Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok
XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok
XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje Toxinum botulinicum (incobotulinum) typus A (150 kD), bez
komplexotvorných proteinů 50 jednotek *.
XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje Toxinum botulinicum (incobotulinum) typus A (150 kD), bez
komplexotvorných proteinů 100 jednotek *.
XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok
Jedna injekční lahvička obsahuje Toxinum botulinicum (incobotulinum) typus A(150 kD), bez
komplexotvorných proteinů 200 jednotek *.
* Botulini toxinum typus A sine complex proteine, očištěný od kultur Clostridium botulinum (Hall
kmen)

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Prášek pro injekční roztok
Bílý prášek


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

XEOMIN je indikován u dospělých k symptomatické léčbě
• blefarospasmu a hemifaciálního spasmu,
• cervikální dystonie převážně rotační formy (torticollis spastica),
• spasticity horních končetin a
• chronické sialorey v důsledku neurologických poruch.

XEOMIN je indikován u dětí a dospívajících ve věku od 2 do 17 let s hmotností ≥ 12 kg k
symptomatické léčbě
• chronické sialorey v důsledku neurologických poruch / poruch nervového vývoje.

4.2 Dávkování a způsob podání

Kvůli rozdílům v jednotkách v analýze účinnosti nejsou jednotkové dávky pro přípravek
XEOMIN zaměnitelné s jinými přípravky obsahujícími botulotoxin typu A.

Podrobné informace týkající se klinických studií porovnávajících přípravek XEOMIN s konvenčním
botulotoxinovým komplexem typu A (900 kD) jsou uvedeny v bodě 5.1.

XEOMIN smí podávat pouze lékaři s vhodnou kvalifikací a potřebnou zkušeností s aplikací
botulotoxinu typu A.

Optimální dávku, frekvenci a počet míst vpichu určí lékař u každého pacienta individuálně. Je nutné
provést titraci dávky.

Doporučené jednorázové dávky přípravku XEOMIN nemají být překračovány.

Dávkování

Blefarospasmus a hemifaciální spasmus
Doporučená počáteční dávka je 1,25 až 2,5 jednotek do jednoho injekčního místa. Počáteční dávka
nesmí překročit 25 jednotek na oko. Celková dávka nesmí překročit 50 jednotek na jedno oko při
jednom léčebném sezení. Opakovaná léčba nemá být obecně podávána častěji než každých 12 týdnů.
Intervaly mezi léčebnými sezeními mají být určeny na základě aktuální klinické potřeby u daného
pacienta.

Medián doby do prvního nástup účinku byl pozorován během čtyř dnů po aplikaci. Účinek léčby
přípravkem XEOMIN trvá obvykle 3 až 5 měsíců, ovšem může trvat významně delší nebo kratší dobu.

Při opakovaných léčebných sezeních lze dávku zvyšovat až dvojnásobně, pokud je odezva na počáteční
léčbu považována za nedostatečnou. Přesto se zdá, že aplikování více než 5,0 jednotek do jednoho místa
vpichu nepřináší další výhody.

Pacienti s hemifaciálním spasmem mají být léčeni jako při unilaterálním blefarospasmu.

Torticollis spastica
Při léčbě spastické tortikolis musí být dávkování přípravku XEOMIN přizpůsobené konkrétnímu
pacientovi na základě polohy hlavy a krku pacienta, místa možné bolesti, svalové hypertrofie,
tělesné hmotnosti pacienta a odezvy na injekci.

V prvním cyklu léčby nemá být podáno více než 200 jednotek, přičemž dávka se upraví v dalších
cyklech dle odpovědi. Při jednom sezení se nesmí překročit celková dávka 300 jednotek. Do žádného
místa vpichu se nesmí aplikovat více než 50 jednotek.
Medián prvního nástupu účinku byl pozorován během sedmi dnů po aplikaci. Účinek léčby
přípravkem XEOMIN trvá obvykle 3 až 4 měsíce, ovšem může trvat významně delší nebo kratší dobu.
Nedoporučují se kratší intervaly mezi léčebnými sezeními než 10 týdnů. Intervaly mezi léčebnými
sezeními mají být určeny na základě aktuální klinické potřeby u daného pacienta.

Spasticita horních končetin
Velikost dávky a počet vpichů je třeba individuálně upravit na základě velikosti, počtu a lokalizace
postižených svalů, míry spasticity a přítomnosti lokální svalové slabosti.

Doporučené léčebné dávky pro jeden sval:

Klinický symptom
Sval
Jednotky
(rozmezí)
Počet míst
vpichu na sval
Flektované zápěstí
M. flexor carpi radialis
M. flexor carpi ulnaris

25-100
20-100

1-2
1-2
Zaťatá pěst
M. flexor digitorum superficialis
M. flexor digitorum profundus

25-100
25-100

Flektovaný loket
M. brachioradialis
M. biceps brachii
M. brachialis

25-100
50-200
25-100

1-3
1-4
1-2
Pronace předloktí
M. pronator quadratus

10-50

M. pronator teres 25-75 1-2
Palec v dlani
M. flexor pollicis longus
M. adductor pollicis
M. flexor pollicis brevis/
M. opponens pollicis

10-50
5-30
5-30

Vnitřně
rotované/extendované/addukované
rameno
M. deltoideus pars clavicularis
M. latissimus dorsi
M. pectoralis major
M. subscapularis
M. teres major



20-150
25-150
20-200
15-100
20-100



1-3
1-4
1-6
1-4
1-2

Maximální celková dávka k léčbě spasticity horních končetin nemá překročit 500 jednotek na sezení a
do ramenních svalů nemá být aplikováno více než 250 jednotek.
Pacienti hlásili zlepšení 4 dny po aplikaci. Maximální účinek zlepšení svalového tonu byl pozorován
během 4 týdnů. Obvykle léčebný účinek přetrvává 12 týdnů, může však přetrvávat významně delší či
kratší dobu. Opakovaná léčba nemá být prováděna častěji než každých 12 týdnů. Intervaly mezi
léčbami mají být stanoveny na základě reálné klinické potřeby u daného pacienta.

Chronická sialorea (dospělí)
Používat se má rekonstituovaný roztok o koncentraci 5 jednotek/0,1 ml.

XEOMIN se injikuje do příušních a submandibulárních žláz na obou stranách (celkem 4 injekce při
jednom ošetření). Dávka se rozdělí v poměru 3:2 mezi příušní a submandibulární žlázy následovně:

Žlázy Počet jednotek Objem
Příušní žlázy 30 do jednoho místa 0,6 ml na injekci
Submandibulární žlázy 20 do jednoho místa 0,4 ml na injekci

Místo injekce má být blízko středu žlázy.
Doporučená dávka při jednom sezení je 100 jednotek. Maximální dávka nemá být překračována.
Intervaly mezi léčbami mají být stanoveny na základě reálné klinické potřeby u daného pacienta.
Opakovaná léčba nemá být prováděna častěji než každých 16 týdnů.

Chronická sialorea (děti/dospívající)
Používat se má rekonstituovaný roztok o koncentraci 2,5 jednotky/0,1 ml.

XEOMIN se aplikuje do příušních a submandibulárních žláz na obou stranách (celkem 4 injekce při
jednom ošetření). Dávka přizpůsobená tělesné hmotnosti se rozdělí v poměru 3:2 mezi příušní a
submandibulární žlázy dle níže uvedené tabulky.

Pro děti s hmotností nižší než 12 kg nelze vyvodit žádná doporučení pro dávkování.

Tělesná hmotnost
Příušní žláza, na
každou stranu
Submandibulární žláza,
na každou stranu
Celková
dávka, obě
žlázy, obě
strany

Dávka pro
jednu žlázu
Objem
injekce
Dávka pro
jednu žlázu
Objem
injekce
[kg] [jednotky] [ml] [jednotky] [ml] [jednotky]
≥ 12 a < 15 6 0,24 4 0,16 20
≥ 15 a < 19 9 0,36 6 0,24 30
≥ 19 a < 23 12 0,48 8 0,32 40
≥ 23 a < 27 15 0,60 10 0,40 50
≥ 27 a < 30 18 0,72 12 0,48 60
≥ 30 22,5 0,90 15 0,60 75

Místo injekce má být blízko středu žlázy.

Intervaly mezi léčbami mají být stanoveny na základě reálné klinické potřeby u daného pacienta.
Opakovaná léčba nemá být prováděna častěji než jednou za 16 týdnů.

Všechny indikace
Jestliže se neobjeví žádný léčebný účinek během jednoho měsíce po první injekci, je nutné přijmou
následující opatření:
- Klinické ověření účinku neurotoxinu na příslušný sval: např. elektromyografické vyšetření ve
specializovaném zařízení
- Analýza příčin selhání, např. špatný výběr svalů, nedostatečná dávka, špatná injekční technika,
výskyt fixní kontraktury, příliš oslabený svalový antagonista, tvorba toxin-neutralizujících
protilátek
- Přehodnocení vhodnosti léčby botulotoxinem typu A
- Pokud první léčebná kúra nebyla spojena s výskytem nežádoucích účinků, lze zahájit další léčbu
podle následujícího doporučení: 1) úprava dávky se zohledněním příčin selhání předcházející
léčby; 2) lokalizace postižených svalů použitím techniky, jako je např. elektromyografická
kontrola a 3) zachování minimálního intervalu mezi dvěma léčebnými kúrami.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku XEOMIN v jiných pediatrických indikacích, než které jsou ty
uvedené v bodě 4.1, nebyla dosud stanovena. Nelze vyvodit žádná doporučení pro dávkování pro jiné
indikace, než je chronická sialorea u dětí a dospívajících ve věku od 2 do 17 let s hmotností ≥ 12 kg.

Pediatrické klinické údaje přípravku XEOMIN, které jsou v současné době k dispozici, jsou popsány
v bodě 5.1.

Způsob podání

Všechny indikace
Pokyny pro rekonstituci léčivého přípravku před podáním jsou uvedeny v bodě 6.6. Po rekonstituci je
nutné použít XEOMIN pouze pro jedno sezení a pouze pro jednoho pacienta.

XEOMIN je určen k intramuskulárnímu a intraglandulárnímu podání (do slinné žlázy).

Blefarospasmus a hemifaciální spasmus
Po rekonstituci se roztok přípravku XEOMIN injikuje intramuskulárně vhodnou sterilní jehlou
(např. 27-30 gauge / 0,30-0,40 mm průměr/12,5 mm délka). Aplikaci není nutno provádět pod
elektromyografickou kontrolou. Doporučuje se objem injekce přibližně 0,05 až 0,1 ml.

XEOMIN se aplikuje do m. orbicularis oculi, mediálně a laterálně na horním víčku a laterálně na
dolním víčku. Může se aplikovat také do oblasti obočí, do laterální části m. orbicularis oculi nebo do
horní části tváře, pokud zde spasmy ruší vidění.

V případě unilaterálního blefarospasmu má být injekce podána pouze do postiženého oka.

Pacienti s hemifaciálním spasmem mají být léčeni jako při unilaterálním blefarospasmu.

Z klinických studií přípravku XEOMIN neexistují zkušenosti s injekcemi do spodní části obličeje. Do
svalů ve spodní části obličeje nemá být injekce aplikována vzhledem k významnému riziku lokální
slabosti, které bylo hlášeno v literatuře po injekcích botulotoxinu to této oblasti u pacientů s
hemifaciálním spasmem.

Torticollis spastica
Vhodná sterilní jehla (např. 25-30 gauge (0,30-0,50 mm průměr/37 mm délka) se používá pro injekce
do povrchových svalů a např. jehla 22 gauge / 0,70 mm průměr/75 mm délka může být použita pro
injekce do hlubší svaloviny. Doporučuje se objem injekce přibližně 0,1 až 0,5 ml na jedno místo vpichu.

Při léčbě spastické tortikolis se XEOMIN aplikuje do m. sternocleidomastoideus, m. levator scapulae,
m. scalenus, m. splenius capitis a/nebo m. trapezius. Tento seznam není úplný a nezahrnuje všechny
svaly zodpovědné za polohu hlavy, které může být třeba léčit. V případě potíží při lokalizaci
jednotlivých svalů je třeba injekce aplikovat za pomoci technik, jako je např. elektromyografická
kontrola nebo ultrazvuk. Svalová hmota a stupeň hypertrofie či atrofie jsou faktory, které je nutno vzít
v úvahu při volbě vhodné dávky.

Více míst vpichu umožňuje přípravku XEOMIN rovnoměrnější působení v inervovaných oblastech
dystonického svalu, to je zvláště užitečné u větších svalů. Optimální počet míst vpichu závisí na
velikosti svalu, který má být chemicky denervován.

Injekce se nemá podávat bilaterálně do m. sternocleidomastoideus, protože při bilaterární aplikaci
nebo aplikaci dávek celkově překračujících 100 jednotek se zvyšuje riziko nežádoucích účinků
(zejména dysfagie).

Spasticita horních končetin
Rekonstituovaný XEOMIN se aplikuje vhodnou sterilní jehlou (např. 26 gauge / 0,45 mm průměr / mm délka pro povrchové svaly a např. 22 gauge / 0,7 mm průměr / 75 mm délka pro hlubší
muskulaturu).

V případě obtíží při izolaci jednotlivých svalů se doporučuje lokalizovat postižené svaly za pomoci
technik, jako je např. elektromyografická kontrola nebo ultrazvuk. Aplikace injekcí přípravku
XEOMIN do více míst umožní rovnoměrný kontakt s inervovanou oblastí svalu, což je zvláště
užitečné u velkých svalů.

Chronická sialorea (dospělí/děti/dospívající)
Po rekonstituci se roztok přípravku XEOMIN injikuje intraglandulárně pomocí vhodné sterilní jehly
(např. 27-30 gauge/průměr 0,30-0,40 mm/ délka 12,5 mm).
K lokalizaci postižených slinných žláz u dospělých je možno použít anatomické body nebo
ultrazvukovou kontrolu, ultrazvuková metoda je však preferenční, neboť může poskytnout lepší
terapeutický výsledek (viz bod 5.1).
Při léčbě dětí a dospívajících se má používat ultrazvuková kontrola. Dětem a dospívajícím může být
před injekcí nabídnuta lokální anestezie (např. lokální anestetický krém), sedace nebo anestezie v
kombinaci se sedací po pečlivém zhodnocení poměru přínosu a rizika a podle obvyklých postupů
daného pracoviště.

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
• Generalizované poruchy svalové aktivity (např. myasthenia gravis, Lambert-Eatonův
syndrom).
• Infekce či zánět v navrhovaném místě aplikace.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost
Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků, má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Obecné:
Před podáním přípravku XEOMIN se musí lékař nejprve seznámit s anatomií pacienta a změnami
vyvolanými předchozími chirurgickými výkony.

Je třeba dbát na to, aby XEOMIN nebyl podán do cévy.

XEOMIN se má používat s opatrností:
• v přítomnosti poruchy krvácivosti jakéhokoliv typu
• u pacientů léčených antikoagulancii nebo jinými látkami, které by mohly mít antikoagulační
účinek.

Klinické účinky botulotoxinu typu A mohou být zvýšeny nebo sníženy opakovanými injekcemi.
Možnými důvody jsou různé postupy rekonstituce, zvolené intervaly mezi aplikacemi, místa vpichu
injekce, lehké odchylky v aktivitě toxinu dané použitými metodami biologického testování nebo
sekundární ztráta odpovědi.

Účinky lokálního a vzdáleného šíření toxinu
Nežádoucí účinky mohou nastat u chybně umístěných injekcí botulotoxinu typu A s dočasnou
paralýzou okolních skupin svalů. Velké dávky mohou způsobit paralýzu svalů vzdálených od místa
vpichu.

Byly hlášeny nežádoucí účinky, které mohly souviset se šířením botulotoxinu typu A do vzdálených
míst od místa vpichu injekce (viz bod 4.8). Některé z těchto účinků byly život ohrožující a byly
hlášeny i případy úmrtí, které byly v některých případech spojeny s dysfagií, pneumonií a/nebo
značnou tělesnou slabostí.

Pacienti léčení terapeutickými dávkami mohou zaznamenat nadměrnou svalovou slabost.
Pacienti nebo jejich ošetřovatelé mají být upozorněni, aby vyhledali okamžitě lékařskou pomoc, pokud
se vyskytnou poruchy polykání, řeči nebo dýchání.

Dysfagie byla hlášena též po aplikaci do jiných míst než krčních svalů.

Stávající neuromuskulární poruchy
Pacienti s neuromuskulárními poruchami mohou být ve zvýšené míře ohroženi nadměrnou svalovou
slabostí, zejména při intramuskulární léčbě. U takových pacientů je nutné přípravek s obsahem
botulotoxinu typu A používat pouze za dohledu specialisty a pouze pokud prospěch z léčby převáží
riziko.

Obecně mají být pacienti s anamnézou dysfagie a aspirace léčeni s opatrností. Zvláštní opatrnosti je
zapotřebí při léčbě pacientů s cervikální dystonií.

XEOMIN se má používat s opatrností:
• u pacientů trpících amyotrofickou laterální sklerózou
• u pacientů s jinými onemocněními, která způsobují periferní neuromuskulární dysfunkci
• v cílových svalech, které vykazují značnou slabost nebo atrofii.

Hypersenzitivní reakce
Při použití přípravků obsahujících botulotoxin typu A byly hlášeny hypersenzitivní reakce. Pokud se
vyskytnou závažné (např. anafylaktické reakce) a/nebo okamžité hypersenzitivní reakce, je třeba
nasadit vhodnou léčbu.

Tvorba protilátek
Příliš časté dávky mohou zvýšit riziko tvorby protilátek, což může vést k selhání léčby (viz bod 4.2).
Potenciál pro tvorbu protilátek je možno minimalizovat podáváním nejnižší účinné dávky v co
nejdelších intervalech mezi injekcemi tak, jak je klinicky indikováno.

Pediatrická populace
Velmi vzácně byla zaznamenána spontánní hlášení možného vzdáleného šíření toxinu u jiných
přípravků obsahujících botulotoxin typu A u pediatrických pacientů s komorbiditami, zejména s
mozkovou obrnou. Dávky používané u těchto případů byly obecně vyšší než doporučené dávky těchto
přípravků.
Vzácně byla zaznamenána spontánní hlášení úmrtí, někdy spojených s aspirační pneumonií u dětí s
těžkou mozkovou obrnou po léčbě přípravky obsahujícími botulotoxin, včetně off-label použití (např.
do oblasti krku). Riziko je považováno za zvláště vysoké u pediatrických pacientů v celkově špatném
zdravotním stavu nebo u pacientů se signifikantním neurologickým postižením, dysfagií nebo u
pacientů s anamnézou nedávno prodělané aspirační pneumonie či plicního onemocnění.

Upozornění specifická pro jednotlivé indikace

Blefarospasmus a hemifaciální spasmus
Je třeba se vyvarovat aplikace injekce do blízkosti m. levator palpebrae superioris, aby se snížil výskyt
ptózy. V důsledku difuze botulotoxinu typu A do m. obliquus inferior může dojít k diplopii.
Vyvarováním se injekce do mediální části dolního víčka lze snížit riziko tohoto nežádoucího účinku.

Kvůli anticholinergnímu účinku botulotoxinu typu A se má přípravek XEOMIN používat s opatrností
u pacientů s rizikem rozvoje glaukomu s uzavřeným úhlem.

Aby se zabránilo ektropiu, je nutné se vyhnout aplikaci do dolní části víčka a je nezbytná důkladná
léčba každého defektu rohovkového epitelu. Tato léčba může zahrnovat aplikaci ochranných kapek,
mastí, terapeutických měkkých kontaktních čoček nebo zakrytí oka přelepením nebo jiným způsobem.

Snížená četnost mrkání po injekci přípravku XEOMIN do m. orbicularis oculi může vést ke snížení
ochrany rohovky, trvalému poškození epitelu a ulceraci rohovky, obzvláště u pacientů s poruchou
hlavového nervu (n. facialis). U pacientů po operaci očí je třeba zajistit pečlivé vyšetření citlivosti
rohovky.

V měkkých tkáních víčka snadno vznikají ekchymózy. Ty mohou být minimalizovány působením
jemného tlaku na místo vpichu bezprostředně po injekci.

Torticollis spastica
XEOMIN má být injikován s opatrností, pokud se injekce podává do míst poblíž citlivých struktur,
např. karotid, plicních hrotů a jícnu.

Dříve nepohyblivé pacienty a pacienty, kteří před léčbou vedli sedavý způsob života, je třeba
upozornit, aby aktivitu po aplikaci přípravku XEOMIN obnovovali postupně.

Pacienti s cervikální dystonií léčení přípravkem XEOMIN mají být informováni o možném vzniku
dysfagie, která může být mírná, ale i závažná, s rizikem aspirace a dyspnoe. Může být nutná lékařská
intervence (např. gastrická sonda) (viz také bod 4.8). Riziko vzniku dysfagie může být sníženo
omezením dávky aplikované do m. sternocleidomastoideus na méně než 100 jednotek. U pacientů s
nižší svalovou hmotou v oblasti krku nebo u pacientů, kterým je aplikována injekce bilaterálně do
musculus sternocleidomastoideus, je vyšší riziko dysfagie. Dysfagie se přisuzuje šíření
farmakologického účinku přípravku XEOMIN do esofageálních svalů.

Spasticita horních končetin
XEOMIN má být injikován s opatrností, pokud se injekce podává do míst poblíž citlivých struktur,
např. karotid, plicních hrotů a jícnu.

Dříve nepohyblivé pacienty a pacienty, kteří před léčbou vedli sedavý způsob života, je třeba
upozornit, aby aktivitu po aplikaci přípravku XEOMIN obnovovali postupně.

Při léčbě fokální spasticity byl přípravek XEOMIN sledován pouze ve spojení se standardní péčí a
není určen jako náhrada těchto léčebných metod. Není pravděpodobné, že by přípravek XEOMIN
zlepšoval rozsah pohybu v kloubu postiženém fixní svalovou kontrakturou.

Hlášeny byly nově vzniklé nebo rekurentní záchvaty křečí, obvykle u pacientů s predispozicí pro tyto
příhody. Přesný vztah mezi těmito příhodami a injekcemi botulotoxinu nebyl určen.

Chronická sialorea (dospělí/děti/dospívající)
V případě sialorey vyvolané lékem (např. aripiprazolem, klozapinem, pyridostigminem) před použitím
přípravku XEOMIN k léčbě sialorey, má být nejprve zvážena možnost přechodu na jiný lék, snížení
dávky nebo dokonce ukončení léčby přípravkem, který ji způsobil.
Účinnost a bezpečnost přípravku XEOMIN nebyla hodnocena u pacientů se sialoreou vyvolanou
lékem.

V případě rozvoje „suchosti v ústech“ ve spojitosti s podáváním přípravku XEOMIN je třeba zvážit
snížení dávky.

Na začátku léčby se doporučuje návštěva zubního lékaře. Stomatolog má být informován o léčbě
sialorey přípravkem XEOMIN, aby mohl rozhodnout o vhodných opatřeních k profylaxi zubních kazů.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Nebyly provedeny žádné studie interakcí.

Účinek botulotoxinu může být teoreticky potencován aminoglykosidovými antibiotiky nebo jinými
léčivými přípravky, které zasahují do nervosvalového přenosu, např. tubokurarinovými svalovými
relaxancii.

Proto je při souběžném použití přípravku XEOMIN s aminoglykosidy nebo spektinomycinem nutná
zvláštní opatrnost. Periferní svalová relaxancia je nutné používat opatrně, v případě potřeby snížit
počáteční dávku relaxancia nebo používat látku působící střednědobě, například vekuronium nebo
atrakurium, spíše než látky s dlouhotrvajícími účinky.

Při použití k léčbě chronické sialorey může být účinek botulotoxinu zvýšen též ozařováním hlavy a
krku včetně slinných žláz a/nebo souběžným podáváním anticholinergik (např. atropinu,
glykopyrronia, skopolaminu). Léčba přípravkem XEOMIN se během radioterapie nedoporučuje.

Účinek přípravku XEOMIN mohou snižovat 4-aminochinoliny.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Nejsou k dispozici žádné adekvátní údaje o použití botulotoxinu typu A u těhotných žen. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Není známé možné riziko pro člověka.
Přípravek XEOMIN proto má být používán během těhotenství pouze, pokud to je nezbytně nutné a
potenciální přínos léčby převáží rizika.

Kojení
Není známo, je-li botulotoxin typu A vylučován do mateřského mléka. Proto XEOMIN nemá být
používán během kojení.

Fertilita
Nejsou k dispozici klinické údaje o účincích používání botulotoxinu typu A. Studie na samcích a
samicích králíků neprokázaly žádný vliv na fertilitu (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

XEOMIN má mírný až středně silný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.
Pacienti mají být poučeni, aby neřídili či nevykonávali jiné potenciálně rizikové činnosti, pokud se u
nich vyskytne astenie, svalová slabost, závratě, poruchy vidění či pokles očních víček.

4.8 Nežádoucí účinky

Obvykle jsou nežádoucí účinky pozorovány během prvního týdne po léčbě a mají přechodnou povahu.
Nežádoucí účinky mohou souviset s léčivou látkou, podáním injekce nebo obojím.

Nežádoucí účinky nezávislé na indikaci

Nežádoucí účinky související s aplikací
Lokální bolest, zánět, parestézie, hypoestezie, citlivost, otok / edém, erytém, svědění, lokalizovaná
infekce, hematom, krvácení a/nebo modřiny v důsledku injekčního podání.
10
Bolest a/nebo strach související s injekcí mohou způsobit vasovagální reakce, včetně přechodného
symptomatického snížení krevního tlaku, nauzey, tinitu nebo synkopy.

Nežádoucí účinky spojené s botulotoxinem typu A
Očekávaným farmakologickým účinkem botulotoxinu typu A je lokalizovaná svalová slabost.

Šíření toxinu
Vzácně byly hlášeny nežádoucí účinky v důsledku šíření toxinu do vzdálených míst od místa podání
způsobující symptomy odpovídající účinkům botulotoxinu typu A (nadměrná svalová slabost, dysfagie
a aspirační pneumonie někdy se smrtelnými následky) (viz bod 4.4).

Hypersenzitivní reakce
Vzácně byly hlášeny závažné a/nebo okamžité hypersenzitivní reakce včetně anafylaxe, sérové
nemoci, kopřivky, edému měkkých tkání a dušnosti. Některé z těchto reakcí byly hlášeny po použití
běžného botulotoxinu typu A buď samotného, nebo v kombinaci s jinými látkami, o nichž je známo,
že způsobují podobné reakce.

Nežádoucí účinky z klinických zkušeností
U přípravku Xeomin byly zaznamenány následující nežádoucí účinky. Tyto frekvence jsou definovány
takto: velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1 000 až < 1/100); vzácné (≥
1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Blefarospasmus

Systémová třída orgánů Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy nervového systému Bolest hlavy, faciální paréza Méně časté
Poruchy oka Ptóza očního víčka Velmi časté
Suché oči, rozostřené vidění, porucha
vidění
Časté
Diplopie, zvýšené slinění Méně časté
Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech Časté
Dysfagie Méně časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Vyrážka Méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalová slabost Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Bolest v místě injekce Časté
Únava Méně časté

Hemifaciální spasmus
Při hemifaciálním spasmu se očekávají podobné nežádoucí účinky jako při blefarospasmu.

Torticollis spastica

Systémová třída orgánů Nežádoucí účinek Frekvence
11
Infekce a infestace Infekce horních cest dýchacích Časté
Poruchy nervového systému Bolest hlavy, presynkopa, závrať Časté
Porucha řeči Méně časté
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Dysfonie, dyspnoe Méně časté
Gastrointestinální poruchy Dysfagie Velmi časté
Sucho v ústech, nauzea Časté
Poruchy kůže a podkožní tkáně Hyperhidróza Časté
Vyrážka Méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Bolest krku, svalová slabost, myalgie,
svalová křeč, muskuloskeletální ztuhlost
Časté
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Bolest v místě injekce, astenie Časté

Léčba spastické tortikolis může způsobit dysfagii s různými stupni závažnosti s potenciální
aspirací, která si může vyžádat lékařský zásah. Dysfagie může přetrvávat až dva či tři týdny po
aplikaci, ale v jednom případě bylo hlášeno trvání až po dobu pěti měsíců.

Spasticita horních končetin

Systémová třída orgánů Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy nervového systému Bolest hlavy, hypestezie Méně časté
Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech Časté
Dysfagie, nauzea Méně časté
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalová slabost, bolest v končetinách,
myalgie
Méně časté
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Astenie Méně časté
Bolest v místě vpichu injekce Není známo

Chronická sialorea (dospělí)

Systémová třída orgánů Nežádoucí účinek Frekvence
Poruchy nervového systému Parestézie Časté
Poruchy řeči Méně časté
Gastrointestinální poruchy Sucho v ústech, dysfagie Časté
Změna (zhoustnutí) slin, dysgeusie Méně časté

12
Byly hlášeny případy závažného přetrvávajícího sucha v ústech (> 110 dnů), které může způsobit další
komplikace jako je gingivitida, dysfagie a zubní kaz.

Chronická sialorea (děti/dospívající)

Systémová třída orgánů Nežádoucí účinek Frekvence
Gastrointestinální poruchy Dysfagie Méně časté
Změna (zhoustnutí) slin, sucho v ústech,
bolest v ústech, zubní kazy
Není známo

Zkušenosti po uvedení na trh
Po uvedení na trh byly při použití přípravku Xeomin nezávisle na indikaci hlášeny následující
nežádoucí účinky s neznámou četností:

Systémová třída orgánů Nežádoucí účinek
Poruchy imunitního systému Hypersenzitivní reakce jako otok, edém (i vzdálený od
místa vpichu injekce), erytém, pruritus, vyrážka
(lokalizovaná a generalizovaná) a dušnost
Poruchy svalové a kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Svalová atrofie
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Chřipkové symptomy

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Prosím, věnujte pozornost rizikům spojeným s lokálním a vzdáleným šířením toxinu uvedeným v bodě
4.4.

Příznaky předávkování:
Zvýšené dávky botulotoxinu typu A mohou mít za následek silnou nervosvalovou paralýzu vzdálenou
od místa vpichu s různými symptomy. Příznaky mohou zahrnovat celkovou slabost, ptózu, diplopii,
dýchací obtíže, obtíže s řečí, paralýzu respiračních svalů nebo obtíže s polykáním, které mohou
způsobit aspirační pneumonií.

Opatření při předávkování:
V případě předávkování má být pacient pod lékařským dohledem se sledováním symptomů nadměrné
svalové slabosti nebo svalové paralýzy. Může být zapotřebí symptomatická léčba. Jestliže nastane
paralýza dýchacích svalů, může být nezbytné nasadit respirační podporu.
13


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná periferně působící myorelaxancia
ATC kód: M03AX01

Botulotoxin typu A blokuje cholinergní přenos na nervosvalové ploténce prostřednictvím inhibice
uvolňování acetylcholinu. Nervová zakončení neuromuskulárních spojení dále neodpovídají na
nervové impulzy a sekrece neurotransmiteru na motorických ploténkách je blokována (chemická
denervace). Mechanizmus obnovení přenosu vzruchu spočívá v tvorbě nových nervových zakončení a
opětovném vytvoření motorických plotének.

Mechanismus účinku
Mechanizmus účinku botulotoxinu typu A na cholinergní nervová zakončení může být popsán ve následných krocích:

• Vazba: těžký řetězec botulotoxinu typu A se váže s výjimečně vysokou selektivitou a afinitou
na receptory nacházející se pouze na cholinergních zakončeních.
• Internalizace: konstrikce membrány na nervových zakončeních a absorpce toxinu nervového
zakončení (endocytóza).
• Translokace: Konečný amino-terminální segment neurotoxinového těžkého řetězce vytvoří
pór ve vesikulární membráně, disulfidické vazby jsou rozštěpeny a lehký neurotoxinový
řetězec prochází pórem do cytosolu.
• Účinek: Po uvolnění lehký neurotoxinový řetězec se velmi specificky štěpí cílový protein
(SNAP 25), který je nezbytný pro uvolnění acetylcholinu.

K úplnému obnovení funkce nervosvalových plotének / přenosu vzruchu dochází obvykle během 3-měsíců po intramuskulární injekci, kdy nervová zakončení dorostou a znovu vytvoří nervosvalovou
ploténku.

Výsledky klinických studií
Ve 2 srovnávacích studiích fáze III s jednotlivou dávkou byla prokázána terapeutická ekvivalence
přípravku XEOMIN ve srovnání se srovnávacím přípravkem Botox obsahujícím botulotoxinový
komplex typu A (onabotulotoxin A 900 kD), v jedné u pacientů s blefarospasmem (studie MRZ
60201-0003, n=300) a ve druhé u pacientů s cervikální dystonií (studie MRZ 60201-0013, n=463).
Výsledky studií také prokázaly, že přípravek XEOMIN a srovnávací přípravek měly při použití v
dávkovacím poměru 1:1 podobnou účinnost a bezpečnostní profil u pacientů s blefarospasmem a s
cervikální dystonií (viz bod 4.2).

Blefarospasmus
XEOMIN byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické
studii fáze III, která zařadila celkem 109 pacientů s blefarospasmem. Pacienti měli klinickou diagnózu
benigního esenciálního blefarospasmu s úvodním sub-skóre na Jankovicově hodnotící stupnici
závažnosti (JRS) ≥ 2 a stabilní uspokojivou terapeutickou odpovědí na předchozí podání referenčního
přípravku (onabotulotoxinu A).
Pacienti byli randomizováni (2:1) k podání jedné dávky přípravku XEOMIN (n=75) nebo placeba
(n=34) v dávce podobné (+/- 10%) jako při dvou posledních sezení s podáním injekce přípravku
onabotulotoxinu A před zařazením do studie. Nejvyšší dávkou povolenou v této studii bylo jednotek na jedno oko, průměrná dávka přípravku XEOMIN byla 32 jednotek na jedno oko.
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna sub-skóre závažnosti na stupnici JRS od
14
počátku do 6. týdne po injekci v populaci zamýšlené léčit (ITT), kdy chybějící hodnoty byly
nahrazeny poslední dostupnou hodnotou u daného pacienta (poslední provedené pozorování). V ITT
populaci činil rozdíl mezi skupinou léčenou přípravkem XEOMIN a placebo skupinou ve změně
subskóre závažnosti na stupnici JRS od počátku do 6. týdne po injekci -1,0 (95 % CI -1,4; -0,5) bod a
byl statisticky signifikantní (p<0,001).
Pokud byla zapotřebí další injekce, pacienti mohli pokračovat v prodloužení studie. Pacientům bylo
aplikováno až pět injekcí přípravku XEOMIN s minimálním intervalem mezi dvěma injekcemi
nejméně šest týdnů (48 – 69 týdnů celková délka studie a maximální dávka 50 jednotek na každé oko).
V průběhu celé studie se průměrný interval mezi injekcemi u subjektů léčených NT 201 pohyboval
mezi 10,14 (1. interval) a 12,00 (2. až 5. interval) týdny.

Další dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III s otevřeným prodloužením
hodnotila účinnost přípravku XEOMIN u celkem 61 pacientů s klinickou diagnózou benigního
esenciálního blefarospasmu a výchozím subskóre ≥ 2 na Jankovicově škále pro hodnocení závažnosti
(JRS), kteří dosud nebyli léčeni botulotoxinem, tj. u pacientů, kteří po dobu nejméně 12 měsíců před
podáním přípravku XEOMIN nedostávali žádnou botulotoxinovou léčbu blefarospasmu. Během
hlavního období studie (6 – 20 týdnů) byli pacienti náhodně přiděleni k jednorázovému podání
přípravku XEOMIN v dávce 12,5 jednotek na jedno oko (n=22), 25 jednotek na jedno oko (n=19)
nebo placeba (n=20). Pacienti, u kterých byla zapotřebí další injekce, mohli pokračovat v prodloužení
studie a dostat ještě jednu injekci přípravku XEOMIN.
Během hlavního období studie byla střední délka léčebného intervalu 6 týdnů v placebo skupině, týdnů ve skupině léčené dávkou 12,5 jednotek na oko a 20 týdnů ve skupině léčené dávkou jednotek na oko. Průměrný rozdíl ANCOVA LS v porovnání s placebem (95% CI) u změny subskóre
závažnosti na škále JRS mezi výchozí hodnotou a hodnotou v 6. týdnu činil -1,2 (-1,9, -0.6) ve skupině
s dávkou 25 jednotek přípravku XEOMIN na oko a byl vyhodnocen jako statisticky signifikantní,
zatímco odpovídající rozdíl proti placebu ve skupině léčené dávkou 12,5 jednotek přípravku XEOMIN
činil -0,5 (-1,1, 0,2) a nebyl statisticky signifikantní.
Během prodloužení studie pacienti dostávali jednu injekci přípravku XEOMIN (n=39) v průměrné
dávce blížící se 25 jednotkám (rozmezí: 15-30 jednotek) na oko a průměrná délka léčebného intervalu
činila 19,9 týdne.

Torticollis spastica
XEOMIN byl hodnocen v randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické
studii fáze III, která zařadila celkem 233 pacientů s cervikální dystonií. Pacienti měli klinickou
diagnózu převážně rotační cervikální dystonie s úvodním celkovým skóre na Torontské západní
hodnotící stupnici spastické tortikolis (TWSTRS) ≥ 20. Pacienti byli randomizováni (1:1:1) k podání
jedné dávky přípravku XEOMIN 240 jednotek (n=81), přípravku XEOMIN 120 jednotek (n=78) nebo
placeba (n=74). Počet a místa injekcí určoval zkoušející lékař.
Primárním parametrem účinnosti byla průměrná změna LS od počátku do 4. týdne po injekci v
celkovém skóre TWSTRS v populaci zamýšlené léčit (ITT), kdy chybějící hodnoty byly nahrazeny
vstupní hodnotou pacienta (úplný statistický model). Změna celkového skóre TWSTRS od počátku do
4. týdne byla signifikantně větší ve skupinách s NT 201 v porovnání se změnou v placebo skupině
(p<0,001) ve všech statistických modelech). Tyto rozdíly byly též klinicky významné: např. -0,9 bodů
u 240 jednotek vs. placebo a -7,5 bodů u 120 jednotek vs. placebo v úplném statistickém modelu.
Pokud byla zapotřebí další injekce, pacienti mohli pokračovat v prodloužení studie. Pacientům bylo
aplikováno až pět injekcí přípravku XEOMIN v dávce 120 jednotek nebo 240 jednotek s minimálním
intervalem mezi dvěma injekcemi nejméně šest týdnů (48 – 69 týdnů celková délka studie). Na
základě žádosti pacienta o opakování léčby byl medián doby trvání odpovědi po léčbě přípravkem
Xeomin v této studii (dvojitě zaslepené i otevřené prodloužení) 12 týdnů (mezikvartilové rozpětí: 9 až
15 týdnů). Ve většině injekčních cyklů (96,3 %) činila doba do opakování léčby 6 až 22 týdnů a v
jednotlivých případech až 28 týdnů.

Spasticita horních končetin (u dospělých)
V pivotní studii (dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná, multicentrická) provedené u pacientů se
spasticitou horních končetin po cévní mozkové příhodě bylo randomizováno 148 pacientů k aplikaci
15
přípravku XEOMIN (n=73) a placeba (n=75). Kumulativní dávka po 6 opakovaných léčebných
sezeních byla v klinické studii v průměru 1 333 jednotek (maximálně 2 395 jednotek) v průběhu až týdnů.

Jak stanovil primární parametr účinnosti (výskyt odpovědi flexorů zápěstí dle Ashworth Scale skóre v
týdnu 4, odpověď definovaná jako zlepšení alespoň v 1 bodu z 5 stupňového skóre), pacienti léčení
přípravkem XEOMIN (výskyt odpovědi: 68,5 %) měli 3,97 krát vyšší pravděpodobnost odpovědi na
léčbu ve srovnání s pacienty s placebem (výskyt odpovědi: 37,3 %; 95 % Cl: 1,90 až 8,30; p < 0,001,
ITT populace).

Tato studie s fixní dávkou nebyla navržena, aby rozlišovala mezi ženami a muži, nicméně v post-hoc
analýze byl výskyt odpovědi na léčbu vyšší u žen (89,3 %) než u mužů (55,6 %), tento rozdíl byl
statisticky významný pouze u žen. Přesto, u mužů léčených přípravkem XEOMIN ve srovnání s
placebem byl výskyt odpovědi v Ashworth Scale skóre po 4 týdnech trvale vyšší u všech svalových
skupin. Na základě požadavků pacientů na opakovanou léčbu činil medián doby trvání účinku v této
pivotní studii následované prodlouženým otevřeným pokračováním 14 týdnů (rozmezí mezi
kvadranty: 13 až 17 týdnů) a u většiny injekčních cyklů (95,9 %) činila doba do opakovaného podání
léčby 12 až 28 týdnů.

V prodlouženém otevřeném pokračování pivotní studie (v této fázi bylo možné flexibilní dávkování)
byl poměr pacientů odpovídajících na léčbu podobný u mužů i žen. Tohoto pokračování se zúčastnilo
145 pacientů a bylo aplikováno až 5 cyklů injekcí, stejně jako v zaslepené studii (EudraCT číslo
2006003036-30), ve které byla účinnost a bezpečnost přípravku XEOMIN hodnocena ve 2 různých
ředěních u 192 pacientů se spasticitou horních končetin různé etiologie.

Do další dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studie fáze III bylo zařazeno celkem dosud neléčených pacientů se spasticitou horní končetiny, kteří byli nejméně tři měsíce po cévní
mozkové příhodě. Během hlavního období (HO) byla podávána fixní celková dávka přípravku
XEOMIN (400 jednotek) intramuskulárně do primárně definované cílové oblasti s klinickým
problémem vybraným z flektovaného lokte, flektovaného zápěstí nebo zaťaté pěsti a do dalších
postižených svalových skupin (n=210). Konfirmační analýza primární a druhé primární proměnné
účinnosti za 4 týdny po injekci prokázala statisticky signifikantní zlepšení poměru pacientů
odpovídajících na léčbu v Ashworth Scale skóre nebo změny Ashworth Scale skóre proti výchozí
hodnotě a celkového hodnocení změny zkoušejícím.
HO dokončilo 296 léčených pacientů, kteří se následně zúčastnili cyklu otevřeného prodloužení
(OLEX). Během prodloužení pacienti dostali až tři injekce. Každý OLEX cyklus sestával z jednoho
léčebného sezení (celková dávka 400 jednotek přípravku XEOMIN distribuována flexibilně mezi
všemi postiženými svaly) následovaného 12týdenním pozorovacím obdobím. Celková délka studie
činila 48 týdnů.

Léčba ramenních svalů byla hodnocena v otevřené studii fáze III, do níž bylo zařazeno 155 pacientů s
klinickou potřebou léčby kombinované spasticity horních a dolních končetin. Protokol studie umožnil
podávání dávek až 600 jednotek přípravku XEOMIN do horní končetiny. Tato studie prokázala
pozitivní vztah mezi zvyšujícími se dávkami přípravku XEOMIN a zlepšením stavu pacienta na
základě hodnocení Ashworth Scale a dalších proměnných účinnosti bez ohrožení bezpečnosti pacienta
nebo snášenlivosti přípravku XEOMIN.

Spasticita dolních a horních končetin způsobená dětskou mozkovou obrnou (u dětí/dospívajících)
Hodnocení dolních končetin
Do dvojitě zaslepené klinické studie fáze III s paralelními skupinami, která hodnotila odpověď na
dávku, bylo zařazeno 311 dětí a dospívajících (ve věku 2 – 17 let) s uni- či bilaterální spasticitou
dolních končetin způsobenou dětskou mozkovou obrnou. K léčbě spasticity dolních končetin byl
přípravek XEOMIN podáván ve třech léčebných skupinách (4 jednotky/kg tělesné hmotnosti s
maximální dávkou 100 jednotek, 12 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximání dávkou 300 jednotek a
16
16 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou 400 jednotek) u dvou zvolených klinických
projevů na dolních končetinách (pes equinus, flektované koleno, addukovaná kyčel).
Skupina s nízkou dávkou byla v této studii zamýšlena jako kontrolní skupina. Při porovnání vysoké a
nízké dávky u primárního či druhého primárního parametru účinnosti nebyl prokázán statisticky
signifikantní rozdíl. Průměrná změna LS (SE, 95% CI) proti výchozí hodnotě na Ashwort Scale skóre
plantárních flexorů za 4 týdny po injekci činila -0,70 (0,061, 95% CI: -0,82; -0,58) u vysoké dávky a
0,66 (0,084, 95% CI: -0,82; -0,50) u nízké dávky s hodnotou p 0,650.
Zlepšení svalového tonu se neprojevilo na vlivu na funkci nebo na celkovém hodnocení změny
zkoušejícím (Investigator’s Global Impression of Change). Adekvátní dávkování přípravku XEOMIN
při léčbě spasticity dolních končetin u dětí a dospívajících nebylo možno odvodit. Během léčby ve
dvojitě zaslepené studii a prodloužené léčby v otevřené studii nebyly pozorovány žádné neočekávané
nežádoucí příhody přípravku XEOMIN během čtyř injekčních cyklů.

Hodnocení horních končetin
V další dvojitě zaslepené klinické studii fáze III s paralelními skupinami, která hodnotila odpověď na
dávku, bylo 350 dětí a dospívajících (ve věku od 2 do 17 let) se spasticitou horních končetin nebo s
kombinovanou spasticitou horních a dolních končetin způsobenou dětskou mozkovou obrnou léčeno
přípravkem XEOMIN. K léčbě spasticity horních končetin (flexované rameno, flexované zápěstí,
zaťatá pěst, pronace předloktí, palec v dlani) nebo kombinované spasticity horních a dolních končetin
(pes equinus, flexované koleno, addukovaná kyčel) byl přípravek XEOMIN podáván ve třech
dávkových skupinách během hlavního období studie s jedním injekčním cyklem: 2 až 5 jednotek/kg
tělesné hmotnosti s maximální dávkou 50 až 125 jednotek, 6 až 15 jednotek/kg tělesné hmotnosti s
maximální dávkou 150 až 375 jednotek a 8 až 20 jednotek/kg tělesné hmotnosti s maximální dávkou
200 až 500 jednotek. Pacienti pokračovali s nejvyšší dávkou v otevřeném prodloužení studie se třemi
injekčními cykly.
Statisticky signifikantní rozdíly mezi nízkou a vysokou dávku byly pozorovány u změny Ashwort
Scale skóre proti výchozí hodnotě u loketního flexoru nebo zápěstního flexoru za 4 týdny po injekci
(0.22 [95% CI -0,4;-0,04] p=0,017). Zlepšení svalového tonu se neprojevilo na vlivu na funkci a na
celkovém hodnocení změny zkoušejícím. Z této studie tedy nebylo možno odvodit adekvátní
dávkování přípravku XEOMIN při léčbě spasticity horních končetin u dětí a dospívajících.

Během léčby spasticity horních a dolních končetin přípravkem XEOMIN nebyly hlášeny žádné
neočekávané bezpečnostní problémy během čtyř injekčních cyklů (každý v trvání 14± 2 týdne).

Chronická sialorea (dospělí)
Pivotní dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná klinická studie fáze III zařadila celkem pacientů, kteří nejméně tři měsíce trpěli sialoreou v důsledku Parkinsonovy choroby, atypického
parkinsonismu, cévní mozkové příhody nebo úrazu mozku. Během hlavního období (HO) byla
intraglandulárně podávána fixní celková dávka přípravku XEOMIN (100 nebo 75 jednotek) nebo
placeba v definovaném dávkovém poměru 3:2 do parotických a submandibulárních žláz, v daném
pořadí.

uSFR (g/min) GICS (body skóre)
Léčba Časový bod n obs LS mean (SE) n obs LS mean (SE)
Placebo 4. týden 36 -0,04 (0,033) 36 0,67 (0,186)
jednotek
4. týden 73 -0,13 (0,026) 74 1,25 (0,144)
jednotek
8. týden 73 -0,13 (0,026) 74 1,30 (0,148)
17
jednotek
12. týden 73 -0,12 (0,026) 74 1,21 (0,152)
jednotek
16. týden 73 -0,11 (0,027) 74 0,93 (0,152)
uSFR: Rychlost nestimulovaného toku slin; GICS: Škála globálního vnímání změny n obs:
Pozorovaný počet; LS: Průměrný rozdíl proti výchozí hodnotě; SE: Standardní chyba

Ve 4. týdnu bylo zlepšení GICS (jeden z primárních cílových parametrů) o nejméně 1 bod pozorováno
u 73 % pacientů léčených 100 jednotkami přípravku XEOMIN v porovnání se 44 % pacientů v
placebo skupině. Ověřovací analýza všech primárních parametrů účinnosti (uSFR a GICS za 4 týdny
po injekci) prokázala statisticky signifikantní zlepšení ve skupině léčené 100 jednotkami v porovnání s
placebem. Bylo prokázáno zlepšení parametrů účinnosti za 8 a 12 týdnů po injekci a udrželo se až do
okamžiku posledního hodnocení v HO v 16. týdnu. Další primární parametry účinnosti ve 4. týdnu
prokázaly superiorní výsledky při aplikaci vedené ultrazvukovou kontrolou v porovnání s metodou dle
anatomických bodů (uSFR hodnota p 0,019 vs. 0,099 a GICS 0,003 vs. 0,171).
HO dokončilo 173 léčených pacientů, kteří pak vstoupili do prodloužení studie (PS). PS zahrnovalo tři
cykly se zaslepenou dávkou s jedním ošetřením (celková dávka 100 nebo 75 jednotek přípravku
XEOMIN se stejným dávkovým poměrem jako v HO) následované 16týdenním obdobím následného
sledování. PS dokončilo 151 pacientů. Výsledky z PS potvrdily zjištění z HO a prokázaly trvalý
terapeutický přínos 100 jednotek přípravku XEOMIN.

Chronická sialorea (děti/dospívající)
V jedné dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii fáze III bylo léčeno celkem 255 dětí
a dospívajících (ve věku od 2 do 17 let) s tělesnou hmotností (BW) nejméně 12 kg s chronickou
sialoreou související s neurologickými poruchami a/nebo mentálním postižením. Během hlavního
období (MP) bylo 220 pacientů ve věku od 6 do 17 let léčeno přípravkem XEOMIN podle skupiny
tělesné hmotnosti (BW) až do 75 jednotek nebo placebem. Léčba byla podávána s ultrazvukovou
kontrolou intraglandulárně s definovaným poměrem dávek 3:2 do příušní a submandibulární slinné
žlázy.

uSFR (g/min) GICS (body skóre)
Léčba Časový bod n obs LS mean (SE) n obs LS mean (SE)
Placebo 4. týden 72 -0,07 (0,015) 72 0,63 (0,104)
XEOMIN
dle skupiny
BW
4. týden 148 -0,14 (0,012) 148 0,91 (0,075)
8. týden 146 -0,16 (0,012) 146 0,94 (0,068)
12. týden 147 -0,16 (0,013) 147 0,87 (0,073)
16. týden 145 -0,15 (0,013) 146 0,77 (0,070)
uSFR: Rychlost nestimulovaného toku slin; GICS: Škála globálního vnímání změny; BW: tělesná
hmotnost; n obs: Pozorovaný počet; LS: Průměrný rozdíl oproti výchozí hodnotě; SE: Standardní
chyba

Potvrzující analýza vedlejších proměnných účinnosti (uSFR a GICS ve 4. týdnu po injekci) prokázala
statisticky významné a klinicky relevantní zlepšení u skupiny s přípravkem XEOMIN ve srovnání s
placebem. U obou parametrů účinnosti byly statisticky významné rozdíly mezi léčebnými skupinami
pozorovány až do ukončení MP v 16. týdnu.
Všech 35 dětí ve věku od 2 do 5 let bylo léčeno přípravkem XEOMIN podle skupiny tělesné
hmotnosti, přičemž nebyla použita žádná kontrolní skupina s placebem.U všech dětí bylo zjištěno
18
zlepšení hodnocených proměnných účinnosti, které bylo podobné zlepšení pozorovému u skupiny
léčené přípravkem XEOMIN ve věku od 6 do 17 let.
Následujícího prvního cyklu otevřeného prodloužení léčby (z angl. Open-label Extension Period,
OLEX) se zúčastnilo 247 pacientů. OLEX se skládalo ze tří dalších cyklů, z nichž v každém proběhlo
jedno léčebné sezení, po kterém následovalo 16týdenní pozorovací období. Všichni pacienti byli
léčeni přípravkem XEOMIN podle stejného, předem stanoveného dávkovacího schématu a ve stejném
poměru dávek jako v MP. OLEX dokončilo celkem 222 pacientů. Výsledky OLEX potvrdily výsledky
MP, které ukázaly pokračující přínos léčby. Nebyly zjištěny žádné nová nebo neočekávaná
bezpečnostní rizika.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
přípravkem XEOMIN
• u všech podskupin pediatrické populace v léčbě dystonie
• u kojenců a batolat ve věku od 0 do 24 měsíců v léčbě svalové spasticity a chronické sialorey.
Informace o použití u dětí viz bod 4.2.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Obecná charakteristika léčivé látky
Klasické kinetické a distribuční studie nelze s botulotoxinem typu A provádět, protože se léčivá látka
aplikuje v malých množstvích (pikogramy na injekci) a váže se rychle a ireverzibilně na cholinergní
nervová zakončení.

Nativní botulotoxin typu A je komplex o vysoké molekulární hmotnosti, který kromě neurotoxinu (kD) obsahuje další netoxické proteiny jako hemaglutininy a non-hemaglutininy. Na rozdíl od
konvenčních přípravků obsahujících botulotoxinový komplex typu A obsahuje přípravek XEOMIN
čistý (150 kD) neurotoxin bez komplexotvorných proteinů a má tudíž nízký obsah cizorodých
bílkovin. Obsah cizorodých bílkovin je považován za jeden z faktorů sekundárního selhání léčby.

Ukázalo se, že botulotoxin typu A podléhá po intramuskulární injekci retrográdnímu axonálnímu
transportu. Retrográdní transsynaptický průchod aktivního botulotoxinu typu A do centrálního
nervového systému však v terapeuticky relevantních dávkách zjištěn nebyl.

Receptorově vázaný botulotoxin typu A je endocytován do nervového zakončení před dosažením
svého cíle (SNAP 25) a poté je intracelulárně degradován. Volně cirkulující molekuly botulotoxinu
typu A, které nebyly vázány na presynaptické cholinergní nervové terminální receptory, jsou
fagocytovány nebo pinocytovány a jsou degradovány podobně jako jiné volně cirkulující proteiny.

Distribuce léčivé látky v organismu pacienta
Humánní farmakokinetické studie s přípravkem XEOMIN nebyly provedeny z výše uvedených
důvodů.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické údaje získané na základě konvenčních studií farmakologie kardiovaskulární a intestinální
bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.

Zjištění ze studií chronické toxicity hodnotící systémovou toxicitu přípravku XEOMIN po
intramuskulární injekci u zvířat se převážně týkala jeho farmakodynamického působení, tj. atonie,
parézy a atrofie svalu, do něhož byl aplikován.

19
Ve všech dávkových hladinách též došlo ke snížení hmotnosti submandibulární slinné žlázy, do níž
byla injekce aplikována, a u nejvyšší dávky 40 jednotek/kg byla po čtyřech opakovaných injekcích
přípravku XEOMIN v 8týdenních intervalech u potkanů pozorována acinární atrofie slinné žlázy.

Nebyl zaznamenán žádný důkaz o lokální nesnášenlivosti. Studie reprodukční toxicity s přípravkem
XEOMIN neprokázaly nežádoucí účinky na fertilitu samců ani samic u králíků, ani přímé účinky na
vývoj embrya a plodu či na pre- a postnatální vývoj u potkanů a/nebo králíků. Nicméně ve studii
prenatální toxicity podávání přípravku XEOMIN v týdenních či dvoutýdenních intervalech v
dávkových úrovních vykazujících snížení hmotnosti u matky zvýšilo počet potratů u králíků a mírné
snížení tělesné hmotnosti plodu u potkanů. Není nezbytné v těchto studiích předpokládat trvalou
systémovou expozici samic během (neznámé) senzitivní fáze organogeneze jakožto nezbytný
předpoklad k indukci teratogenních účinků.

Ve studii juvenilní toxicity po odstavení mláďat potkanů byla při nejvyšší testované dávce (jednotek/kg/podání) pozorována atrofie testikulárního germinálního epitelu a hypospermie bez vlivu
na fertilitu samců. Při páření samců a samic ve 14. týdnu věku byla výkonnost při páření u samců s
vysokými dávkami snížena, zřejmě kvůli slabosti končetin nebo významně nižší tělesné hmotnosti. V
nepřítomnosti jakéholi vlivu na průměrný počet žlutých tělísek se předimplantační ztráty zvýšily při
dávkách 10 jednotek/kg/podání a vyšších. Nebylo možno jednoznačně určit, jestli byl tento nález
způsoben ze strany samců nebo samic.

Podobně i bezpečnostní hranice s ohledem na klinickou terapii byly obecně nízké z hlediska vysokých
klinických dávek.

S přípravkem XEOMIN nebyly prováděny žádné studie genotoxicity či kancerogenity.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Lidský albumin
Sacharóza

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky s výjimkou těch, které jsou
uvedeny v bodě 6.6.
6.3 Doba použitelnosti

XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok: 3 roky
XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok: 4 roky
XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok: 3 roky

Rekonstituovaný roztok:
Chemická a fyzikální stabilita po otevření před použitím byla prokázána na dobu 24 hodin při teplotě
°C-8 °C.

Z mikrobiologického hlediska má být přípravek použit okamžitě. Není-li použit okamžitě, doba a
podmínky uchovávání přípravku po otevření před použitím jsou v odpovědnosti uživatele a normálně
by doba neměla být delší než 24 hodin při 2 °C až 8 °C, pokud rekonstituce neproběhla za
kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

20
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C.

Podmínky uchovávání tohoto léčivého přípravku po jeho rekonstituci jsou uvedeny v bodě 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Injekční lahvička (sklo třídy I) se zátkou (brombutylová pryž) a uzávěr garantující neporušenost obalu
(hliník).

XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok: Velikost balení: 1, 2, 3 nebo 6 injekčních lahviček,
každá obsahující 50 jednotek.
XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok: Velikost balení: 1, 2, 3, 4 nebo 6 injekčních
lahviček, každá obsahující 100 jednotek.
XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok: Velikost balení: 1, 2, 3, 4 nebo 6 injekčních
lahviček, každá obsahující 200 jednotek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Rekonstituce
XEOMIN se před použitím rekonstituuje roztokem chloridu sodného 9 mg/ml (0,9 %) pro injekci.
Rekonstituce a ředění musejí probíhat v souladu s pravidly správné klinické praxe, zvláště pak s
ohledem na aseptické podmínky.

Při správné praxi se obsah injekční lahvičky rekonstituuje a injekční stříkačka plní nad plastem
potaženou papírovou utěrkou, která zachytí případně rozlitý roztok. Správné množství roztoku
chloridu sodného se vtáhne do injekční stříkačky (viz tabulka ředění). K rekonstituci se doporučuje
krátká zkosená jehla velikosti 20-27 gauge. Po vertikálním nasazení jehly přes pryžovou zátku se
rozpouštědlo aplikuje zvolna do injekční lahvičky, aby se zabránilo tvorbě pěny. Pokud rozpouštědlo
není vtaženo vakuem do lahvičky, injekční lahvička musí být zlikvidována. Injekční stříkačka má být
vyjmuta z injekční lahvičky a přípravek XEOMIN má být smíchán s rozpouštědlem opatrným
kroužením injekční lahvičky a jejím otáčením/překlápěním nahoru a dolů – roztokem se nemá silně
třepat. V případě potřeby ponechte jehlu použitou k rekonstituci v injekční lahvičce a požadované
množství roztoku natáhněte novou sterilní injekční stříkačkou vhodnou k podání injekce.




Rekonstituovaný XEOMIN je čirý, bezbarvý roztok bez viditelných částic.

21

XEOMIN se nesmí používat, pokud je rekonstituovaný roztok zakalený nebo obsahuje vločky či
částice.

Je zapotřebí dbát na použití správného objemu rozpouštědla pro zvolenou formu k prevenci náhodného
předávkování. Pokud se při jedné injekci používají rozdílné velikosti injekčních lahviček přípravku
XEOMIN, je zapotřebí dbát na použití správného množství rozpouštědla při rekonstituci příslušného
počtu jednotek na 0,1 ml. Množství rozpouštědla se liší u síly XEOMIN 50 jednotek, XEOMIN jednotek a XEOMIN 200 jednotek. Každá injekční stříkačka má být adekvátně označena.

Možné koncentrace přípravku XEOMIN 50, 100 a 200 jednotek jsou uvedeny v následující tabulce:

Výsledná dávka
(v jednotkách na
0,1 ml)
Přidané rozpouštědlo
(chlorid sodný 9 mg/ml (0,9 %) roztok pro injekci)
Injekční lahvička
obsahující 50 jednotek
Injekční lahvička
obsahující 100

jednotek
Injekční lahvička
obsahující jednotek
20 jednotek 0,25 ml 0,5 ml 1 ml
10 jednotek 0,5 ml 1 ml 2 ml
jednotek 0,625 ml 1,25 ml 2,5 ml
jednotek 1 ml 2 ml 4 ml
jednotky 1,25 ml 2,5 ml 5 ml
2,5 jednotek 2 ml 4 ml Neuplatňuje se
jednotky 2,5 ml 5 ml Neuplatňuje se
1,25 jednotek 4 ml Neuplatňuje se Neuplatňuje se

Veškerý injekční roztok, který je uchováván více než 24 hodin, i veškerý nepoužitý injekční roztok
musí být zlikvidován.

Pokyny pro bezpečnou likvidaci injekčních lahviček, stříkaček a použitého materiálu
Všechny použité či zbylé injekční lahvičky, zbývající rekonstituovaný roztok v injekční lahvičce
a/nebo stříkačky je nutné autoklávovat. Alternativně lze zbývající XEOMIN deaktivovat přidáním
jednoho z následujících roztoků: 70% ethanol, 50% isopropanol, 0,1% SDS (aniontový detergent),
naředěný roztok hydroxidu sodného (0,1 N NaOH) nebo naředěným roztokem chlornanu sodného
(nejméně 0,1 % NaOCl).
Po deaktivaci použitých injekčních lahviček, stříkaček a materiálu tyto nesmí být vyprázdněny, a musí
být vyhozeny do příslušných nádob a zlikvidovány v souladu s místními požadavky.

Doporučení v případě nehody při manipulaci s botulotoxinem typu A
• Veškerý vysypaný nebo vylitý přípravek je nutné otřít: buď se použije absorpční materiál
napuštěný některým z uvedených roztoků v případě prášku, nebo suchým absorpčním
materiálem v případě vylití rekonstituovaného přípravku.
• Kontaminované povrchy se musí vyčistit absorpčním materiálem napuštěným některým z
uvedených roztoků a poté osušit.
22
• Jestliže je injekční lahvička rozbitá, je třeba opatrně posbírat kusy skla a vytřít přípravek, jak je
výše uvedeno, přičemž je třeba chránit se proti pořezání.
• Při kontaktu přípravku s pokožkou je třeba opláchnout postiženou plochu velkým množstvím
vody.
• Při vniknutí do očí je zapotřebí důkladné propláchnutí velkým množstvím vody nebo roztokem
pro výplach očí.
• Jestliže se přípravek dostane do kontaktu s poraněním, s pořezanou nebo porušenou pokožkou,
kůži je třeba omýt velkým množstvím vody. Je třeba podniknout příslušná lékařská opatření
podle podané dávky.

Tyto pokyny pro zacházení a likvidaci přípravku musí být přísně dodržovány.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Merz Pharmaceuticals GmbH
Eckenheimer Landstraße 100
60318 Frankfurt/Main P.O.
Box 11 13 53
60048 Frankfurt/Main
Německo
Tel.: +49-69/15 03-1
Fax: +49-69/15 03-200


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok: 63/137/14-C
XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok: 63/138/14-C
XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok: 63/257/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace:
XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok: 23. 7. 2014
XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok: 23. 7. 2014
XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok: 8. 6. 2016

Datum posledního prodloužení registrace:
XEOMIN 50 jednotek prášek pro injekční roztok: 1. 6. 2016
XEOMIN 100 jednotek prášek pro injekční roztok: 1. 6. 2016
XEOMIN 200 jednotek prášek pro injekční roztok: 29. 4. 2020


10. DATUM REVIZE TEXTU

10. 2.