PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU




Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili jakákoli podezření na nežádoucí účinky.
Podrobnosti o hlášení nežádoucích účinků viz bod 4.8.


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Voraxaze 1 000 jednotek prášek pro injekční roztok.


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Po rekonstituci 1 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného obsahuje jedna injekční lahvička
nominálně glucarpidasum* 1 000 jednotek.

*Vyrábí se v buňkách Escherichia coli technologií rekombinantní DNA.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Bílý až téměř bílý prášek pro injekční roztok.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Voraxaze je indikován ke snížení toxické plazmatické koncentrace methotrexátu u
dospělých a dětí toxicity methotrexátu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Glukarpidáza je určena k použití pod lékařským dohledem.

Aby bylo možné zohlednit všechny dávky MTX a doby trvání infuze, které by mohly být pacientovi
podány, doporučuje se využít místní léčebné protokoly nebo pokyny, pokud jsou k dispozici, k určení,
kdy má být glukarpidáza podána.

Doporučení k podání glukarpidázy se zvažuje při plazmatických hladinách MTX vyšších než
směrodatné odchylky od průměrné očekávané křivky vylučování MTX. Glukarpidáza by také měla
optimálně být podaná do 60 hodin od zahájení infuze HDMTX, protože po uplynutí této doby nemusí
být možné zabránit život ohrožující toxicitě. Klinické údaje však ukazují, že glukarpidáza je účinná i po
uplynutí tohoto časového okna.

Doporučení pro podání glukarpidázy jsou uvedena níže:

Dávka MTX: ≤ 1 g/m2 1–8 g/m2 8–12 g/mTrvání infuze: Po dobu 36–42 hodin Po dobu 24 hodin Po dobu ≤ 6 hodin
Hodiny po zahájení infuze MTX Práh plazmatické koncentrace MTX 24 hodin - -* ≥
36 hodin - ≥ 30 ≥ 42 hodin - ≥ 10 ≥ 48 hodin ≥ 5 ≥ 5 ≥ *začněte podpůrnou péči, když bude ≥ 120 μmol”.

Lze zvážit i další, níže uvedený, návod pro podávání glukarpidázy pacientům, kteří dostávají krátké
infuzní režimy MTX:

Dávka MTX: 3–3,5 g/m2 5 g/mHodiny po zahájení infuze MTX Práh plazmatické koncentrace MTX 24 hodin ≥ 20 -
36 hodin - ≥ 48 hodin ≥ 5 ≥

Dávkování

Doporučená dávka je jednorázová dávka 50 jednotek na kilogram injekcí během 5 minut.
Jakmile je stanovena diagnóza opožděné eliminace methotrexátu má být glukarpidáza podána bez prodlení; u pacientů s opožděnou eliminací MTX je optimální časové
okno pro podání do 48 – 60 hodin od zahájení infuze vysoké dávky MTX. Kyselina folinová, známá
také jako leukovorin, je kompetitivním substrátem glukarpidázy, který může soutěžit o vazebná místa
MTX hodin před nebo po podání glukarpidázy, aby se minimalizovala případná interakce.
Intracelulární MTX bude i nadále inhibovat redukci folátu na jeho aktivní formu po podání
glukarpidázy, proto bude kyselina folinová i nadále potřebná nejdříve 2 hodiny po podání
glukarpidázy, aby se doplnil intracelulární zdroj biologicky aktivního folátu
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie farmakokinetiky glukarpidázy za nepřítomnosti MTX u 4 subjektů s těžkou poruchou funkce
ledvin byly pozorovány u zdravých subjektů.

Na základě toho se u pacientů s poruchou funkce ledvin nedoporučuje žádná úprava dávky
glukarpidázy.

Pediatrická populace
U pediatrické populace není nutná žádná úprava dávky. Viz bod 4.4.

Způsob podání

Před použitím rekonstituujte jednu injekční lahvičku přípravku Voraxaze 1 000 jednotek 1 ml
sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného. Rekonstituci proveďte bezprostředně před použitím neřeďtePo rekonstituci 1 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného bude 1 ml obsahovat 1 000 jednotek
glukarpidázy.
K odebrání roztoku z injekčních lahviček se má použít injekční stříkačka vhodná k odebírání malých
objemů. Nemusí být vždy možné odebrat z injekční lahvičky celý 1 ml, ale odebrání alespoň 0,90 ml z
lahvičky poskytne dostatečné množství glukarpidázy pro účely dávkování.
Před podáním a po podání propláchněte intravenózní linku.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Pediatrická populace

Formální hodnocení vlivu věku na farmakokinetiku glukarpidázy nebylo provedeno.

U dětí mladších 28 dnů nejsou k dispozici žádné údaje.

Je důležité změřit výchozí plazmatické koncentrace MTX a renální funkce a pokračovat v jejich
sledování během léčby vysokými dávkami MTX, jak je popsáno níže.

Pro měření koncentrací MTX po podání glukarpidázy se doporučuje metoda vysokoúčinné
chromatografie glukarpidázy, protože kyselina 4-deoxy-4-amino-N10-methylpteroová MTX vznikající po podání glukarpidázy, interferuje s měřením koncentrace MTX. Tato interference
vede k nadhodnocení koncentrace MTX. Účinek interference DAMPA se s postupem času snižuje, jak
se DAMPA eliminuje.

Koncentrace DAMPA u pacientů léčených glukarpidázou klesaly s průměrným biologickým
poločasem 8,6 hodiny. U většiny pacientů klesly koncentrace DAMPA pod 1 μmol/l do 48 hodin po
podání glukarpidázy. V klinických studiích byly u malé části pacientů koncentrace DAMPA vyšší než 1 μmol/l po 3 dnech.

Při absenci specifičtějšího HPLC testu se doporučuje, aby dávka kyseliny folinové použitá v období
48 hodin po podání glukarpidázy byla založena na koncentraci MTX ze vzorku odebraného před
podáním glukarpidázy. Během 48 hodin po podání glukarpidázy nemusí být koncentrace MTX
stanovené imunoanalýzou spolehlivé při použití ke sledování opětovného vzestupu koncentrace a je
třeba zvážit potvrzující údaje z HPLC.

Po 48 hodinách od podání glukarpidázy budou výsledky imunoanalýzy u většiny pacientů spolehlivé,
a proto je lze použít k úpravě dávky kyseliny folinové nebo k monitorování zda nedošlo k opětovnému
zvýšení koncentrace. V klinických studiích mělo ~9 % pacientů s výchozí koncentrací MTX
≥ 50 μmol/l hladiny DAMPA vyšší než 1 μmol/l déle než 4 dny.

V souladu s místními pokyny má pokračovat rutinní monitorování plazmatických koncentrací MTX.

Glukarpidáza nedokáže zvrátit již existující poškození ledvin nebo selhání ledvin, ke kterému dochází
v důsledku podávání MTX, ale odstraňuje MTX, aby se snížilo riziko vzniku další renální toxicity.
Proto má být na začátku podávání MTX zahájena další podpůrná péče, včetně hydratace a alkalizace
moči, a má se v ní pokračovat v souladu s místními pokyny pro léčbu.

Po podání glukarpidázy jsou možné hypersenzitivní reakce alergického typu, viz bod 4.8.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Glukarpidáza může snížit koncentraci kyseliny folinové, což může snížit účinek záchranné léčby
kyselinou folinovou, pokud není dávkována podle doporučení Glukarpidáza může také snižovat koncentrace jiných folátových analogů nebo inhibitorů metabolismu
analogů folátu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství

Údaje o podávání glukarpidázy těhotným ženám nejsou k dispozici. Glukarpidáza se podává v
kombinaci s MTX, který je v těhotenství kontraindikován. Vzhledem k tomu, že užívání MTX,
genotoxické a teratogenní látky, je nezbytnou podmínkou pro použití glukarpidázy, nepředpokládá se,
že by tento léčivý přípravek představoval další riziko pro pacienty, kteří již MTX užívají. Studie
reprodukční toxicity glukarpidázy u zvířat nebyly provedeny. Není známo, zda glukarpidáza
způsobuje škodlivé účinky během těhotenství a/nebo na plod/novorozence nebo zda může ovlivnit
reprodukční schopnost. Glukarpidáza se má těhotným ženám podávat pouze v případě, že je to
jednoznačně nutné.

Kojení

Není známo, zda se glukarpidáza/metabolity vylučují do lidského mateřského mléka. Riziko pro
kojené novorozence/kojence nelze vyloučit. Na základě posouzení prospěšnosti kojení pro dítě a
prospěšnosti léčby pro matku je nutno rozhodnout, zda přerušit kojení nebo ukončit/přerušit podávání
glukarpidázy.

Fertilita

Údaje o vlivu glukarpidázy na lidskou plodnost nejsou k dispozici nebo jsou omezené. Studie fertility
na zvířatech nebyly provedeny. Není známo, zda glukarpidáza ovlivňuje plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a používat stroje

Glukarpidáza nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu

Nejčastějšími souvisejícími nežádoucími účinky byly pocit pálení parestezie
Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Tabulka 1 uvádí nežádoucí účinky pozorované na základě kombinace souhrnných údajů z klinických
studií účinky jsou uvedeny podle tříd systémových orgánů a kategorií četnosti definovaných podle následující
konvence: velmi časté účinky uvedeny v pořadí podle klesající závažnosti

Tabulka 1 Nežádoucí účinky hlášené u glukarpidázy
Třída systémových
orgánů
Četnost Nežádoucí účinky
Poruchy imunitního
systému
Vzácné hypersenzitivita
Velmi vzácné anafylaktická reakce
Poruchy nervového
systému
Méně časté pocit pálení, bolest hlavy, parestezie
Vzácné hypestezie, somnolence, třes
Srdeční poruchy Velmi vzácné tachykardie
Cévní poruchy Méně časté nával horka se zrudnutím Vzácné hypotenze
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy Vzácné pleurální výpotek, pocit staženého hrdla
Gastrointestinální poruchy Vzácné bolest v horní části břicha, průjem, nauzea, zvracení
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Vzácné pruritus, vyrážka
Velmi vzácné léková erupce, kožní reakce
Poruchy ledvin a
močových cest Velmi vzácné krystalurie* 
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Méně časté pocit horka
Vzácné pyrexie, rebound fenomén
Velmi vzácné reakce v místě infuze
*Preferovaným termínem je krystalurie; nežádoucí účinek se týká krystalurie DAMPA

Popis vybraných nežádoucích účinků
Jako u každého intravenózního proteinového přípravku jsou možné reakce související s infuzí nebo
hypersenzitivní reakce.
Doporučuje se, aby byli pacienti sledováni kvůli příznakům anafylaxe a akutní alergické reakce. Při
podávání glukarpidázy musí být k dispozici lékařská pomoc.
Stejně jako u všech terapeutických proteinů existuje možnost imunogenity. U 205 pacientů, kteří
dostali jednu glukarpidáze. Po podání mělo detekovatelné protilátky proti glukarpidáze čtyřicet tři z těchto
205 pacientů protilátek byly stanoveny pomocí přemosťujícího enzymatického imunosorbentního testu ELISAkteří byli pozitivní na protilátky vázající se na glukarpidázu.

Pediatrická populace

Výskyt nežádoucích účinků souvisejících s glukarpidázou se u dětských a dospělých pacientů nelišil.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení uvedeného v
Dodatku V.

4.9 Předávkování

Bezpečnostní profil devíti pacientů, kteří v klinických studiích obdrželi nejvyšší dávky přípravku
Voraxaze 150,0 – 201,8 U/kgV případě předávkování se doporučuje přerušit podávání glukarpidázy, pacienty je třeba sledovat a
poskytnout jim vhodnou podpůrnou péči.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Léčiva ke snížení toxicity protinádorové léčby, ATC kód: V03AF09.

Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Glukarpidáza je rekombinantní bakteriální enzym, který hydrolyzuje karboxylový koncový zbytek
glutamátu z kyseliny listové a strukturně příbuzných molekul, jako je například MTX. Glukarpidáza
přeměňuje MTX na jeho neaktivní metabolity DAMPA a glutamát. Vzhledem k tomu, že DAMPA i
glutamát jsou metabolizovány játry, poskytuje glukarpidáza alternativní cestu eliminace MTX u
pacientů s poruchou funkce ledvin během léčby vysokými dávkami MTX.
Vzhledem ke své velké molekulové velikosti glukarpidáza neprochází buněčnou membránou, a proto
nepůsobí proti intracelulárním antineoplastickým účinkům vysokých dávek MTX.
Klinická účinnost
Účinnost glukarpidázy byla hodnocena ve čtyřech otevřených multicentrických studiích, které byly
provedeny v rámci tzv „compassionate use“, s jedním ramenem a u pacientů se zpožděnou eliminací
MTX v důsledku renální dysfunkce. Jako primární cílový parametr v klinických studiích bylo klinicky
významné snížení MTX. Pacient byl považován za pacienta, který dosáhl CIR, pokud všechny centrálně vyhodnocované
plazmatické koncentrace HPLC MTX po první dávce glukarpidázy byly ≤ 1 μmol/l.
Ve studii 001 bylo v bezpečnostní populaci 44 pacientů a pacientek 10 – 78 lets centrálně vyhodnocovanými údaji HPLC dosáhlo CIR 85,7 % Ve studii 002 bylo v bezpečnostní populaci 214 pacientů a pacientek – 82 lets centrálně vyhodnocovanými údaji HPLC dosáhlo CIR 54,8 % Ve studii 003 bylo v bezpečnostní populaci 69 pacientů a pacientek – 71 letcentrálně vyhodnocovanými údaji HPLC dosáhlo CIR 66,7 % Ve studii 006 bylo v bezpečnostní populaci 149 pacientů a pacientek 10 – 78 let27 pacientů s centrálně vyhodnocovanými údaji HPLC dosáhlo CIR 51,9 % Celkem 169 pacientů bylo zařazeno do sdružené populace s centrálně vyhodnocovanou HPLC MTX a
dostalo medián počáteční dávky 50 jednotek/kg přetrvávala až 8 dní. Do 15 minut po podání glukarpidázy došlo k mediánu snížení koncentrace MTX
o > 98 %.
Rebound fenomén dvojnásobek nadiru po glukarpidázevyhodnocovanou HPLC MTX. Celkem polovina pacientů s reboundem fenoménem měla maximální
absolutní zvýšení koncentrace MTX mezi 1 a 2 μmol/l a pouze u 1 pacienta bylo zvýšení > 10 μmol/l
10,53 U/kgdostali druhou dávku glukarpidázy, došlo k mediánu snížení koncentrace MTX o 84 % a 2 dosáhli
CIR.
Ze 410 pacientů v souhrnné populaci hodnotitelné z renálního hlediska jednou hodnocena funkce ledvin po glukarpidázeběžná kritéria toxicity sérového kreatininu stupeň 0 nebo 1. V populaci hodnotitelné z renálního hlediska došlo k 3,5násobnému zvýšení
průměrné koncentrace sCr z hodnoty před podáním MTX na výchozí stav před podáním glukarpidázy
0,24 mg/dl za tři dny258 pacientů, u nichž bylo možné vypočítat počet dnů do zotavení, byl medián doby do zotavení
12,5 dne Pediatrická populace
Souhrnná databáze klinické bezpečnosti glukarpidázy zahrnuje údaje o 232 pacientech ve věku do
17 let. V rámci populace s centrálně vyhodnocovanou HPLC MTX dosáhlo CIR 0 % věku ≥ 28 dní až < 2 roky podskupinách došlo do 15 minut po podání glukarpidázy k mediánu snížení koncentrace MTX o ≥
95 %.
Tento léčivý přípravek byl registrován za „výjimečných okolností“. Znamená to, že vzhledem ke
vzácné povaze onemocnění, pro které je indikován a z etických důvodů nebylo možné získat úplné
informace o přínosech a rizicích tohoto léčivého přípravku. Evropská agentura pro léčivé přípravky
každoročně vyhodnotí jakékoli nově dostupné informace a tento souhrn údajů o přípravku bude podle
potřeby aktualizován.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika glukarpidázy v nepřítomnosti MTX byla studována u 8 zdravých osob po podání
glukarpidázy 50 jednotek/kg formou intravenózní injekce během 5 minut. Aktivita glukarpidázy v séru
byla měřena enzymatickým testem a koncentrace celkové glukarpidázy v séru byla měřena enzymově
vázaným imunosorbčním testem 3,3 μg/ml a průměrná plocha pod křivkou odvozené z celkových koncentrací glukarpidázy v séru byly podobné těm, které byly získány z hladin
aktivity glukarpidázy v séru, s výjimkou eliminačního poločasu, jak je popsáno níže.

Klinicky relevantní kumulace glukarpidázy po opakované injekci v rámci cyklu MTX nebyla
pozorována.

Distribuce

Průměrný distribuční objem
Biotransformace

Přípravek je enzym, a tedy protein. Metabolismus takových přípravků zahrnuje rozklad na malé
peptidy a jednotlivé aminokyseliny, a proto jsou metabolické cesty obecně známé. Klasické
biotransformační studie proto nejsou nutné a nebyly provedeny.
Schopnost hlavního metabolitu vznikajícího působením glukarpidázy na MTX nebo inhibovat izoenzymy metabolizující CYP450 byla zkoumána in vitro, což odhalilo možnou
indukci enzymů CYP1A2 a CYP2C9. Mírná indukce by se dala očekávat pouze u menšiny pacientů,
kteří mají nejvyšší expozici DAMPA.

Eliminace

Sérová aktivita glukarpidázy klesala s průměrným poločasem eliminace koncentrace glukarpidázy v séru klesala s průměrným t1/2 9 hodin. Průměrná systémová clearance

Zvláštní populace

Pacienti s poruchou funkce ledvin
Studie farmakokinetiky glukarpidázy bez MTX u 4 subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minpozorovány u zdravých subjektů.
Na základě toho se u pacientů s poruchou funkce ledvin nedoporučuje žádná úprava dávky
glukarpidázy.


Pediatrická populace
Formální hodnocení vlivu věku na farmakokinetiku glukarpidázy nebylo provedeno.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Obecně byly účinky v neklinických studiích pozorovány při expozicích, které byly považovány za
dostatečně přesahující maximální expozici u člověka, což naznačuje malý význam pro klinické
použití.

Karcinogenní, genotoxický a reprodukční toxický potenciál glukarpidázy nebyl studován.
Ve 14denní studii na psech bylo zaznamenáno snížení počtu krevních destiček a intravenózní dávky
ekvivalentní dávkám u člověka na úrovni 278 a 1389 jednotek/kg byly spojeny s rostoucí závažnou
toxicitou související s dávkou, která vedla k úmrtí nebo předčasné eutanázii.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Laktóza
Trometamol
Dihydrát zinkum-acetátu

6.2 Inkompatibility

Studie kompatibility nejsou k dispozici, a proto nesmí být tento léčivý přípravek mísen s jinými
léčivými přípravky
6.3 Doba použitelnosti

Neotevřené injekční lahvičky: 4 roky

Chemická a fyzikální stabilita při použití po rekonstituci byla prokázána po dobu 24 hodin při teplotě
C – 8 °C. Z mikrobiologického hlediska by měl být přípravek Voraxaze použit ihned po
rekonstituci. Pokud není použit okamžitě, doba a podmínky uchovávání před použitím jsou v
odpovědnosti uživatele a obvykle nemají být delší než 24 hodin při teplotě 2 až 8 °C, pokud
rekonstituce neproběhla za kontrolovaných a validovaných aseptických podmínek.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v chladničce Chraňte před mrazem.
Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.3.

6.5 Druh obalu a obsah balení

3ml injekční lahvičky ze skla třídy 1 odtrhovacím víčkem.

Velikost balení 1 injekční lahvička.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Jedna injekční lahvička se má rekonstituovat 1 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného.
Rekonstituci proveďte bezprostředně před použitím intravenózně bolusovou intravenózní injekcí v průběhu 5 minut.

Po rekonstituci 1 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného bude 1 ml obsahovat 1 000 jednotek
glukarpidázy. K odebrání roztoku z injekčních lahviček má být použita injekční stříkačka vhodná
k odebírání malých objemů. Nemusí být vždy možné odebrat z injekční lahvičky celý 1 ml, ale
odebrání alespoň 0,90 ml z lahvičky poskytne dostatečné množství glukarpidázy pro účely dávkování.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI


SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paříž
Francie


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/21/
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace


10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu







PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ
LÁTKY/BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A
VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ
OPATŘENÍ PRO REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA
VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY/BIOLOGICKÝCH
LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce/výrobců biologické léčivé látky/biologických léčivých látek
Kaneka Eurogentec S.A
Liege Science Park
Rue du Bois Saint Jean 4102 Seraing
Belgie


Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate,
Portadown,
Craigavon,
BT63 5UA, Spojené království

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

 Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.

Držitel rozhodnutí o registraci předloží první PSUR pro tento léčivý přípravek do 6 měsíců od jeho
registrace.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

 Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a
ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
 na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky;
 při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku




E. ZVLÁŠTNÍ POVINNOST USKUTEČNIT POREGISTRAČNÍ OPATŘENÍ PRO
REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ


Tato registrace byla schválena „za výjimečných okolností“, a proto podle čl. 14 odst. 8 nařízení 726/2004 držitel rozhodnutí o registraci uskuteční v daném termínu následující opatření:

Popis Termín
splnění
Za účelem dalšího charakterizování účinnosti a bezpečnosti glukarpidázy
indikované ke snížení toxické plazmatické koncentrace methotrexátu u
dospělých a dětí methotrexátu nebo s rizikem toxicity methotrexátu držitel rozhodnutí o registraci
provede studii z registru pacientů s glukarpidázou, která bude provedena na
pacientech se zhoršenou clearance methotrexátu podle schváleného protokolu a
předloží její výsledky.
Každoroční
aktualizace se
předkládají při
ročním
přehodnocení.





















PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE























A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVEDENÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

Krabička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Voraxaze 1 000 jednotek prášek pro injekční

glucarpidasum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna injekční lahvička obsahuje glucarpidasum 1 000 jednotek, která je vyráběna v buňkách
Escherichia coli technologií rekombinantní DNA.


3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje také: laktózu, trometamol a dihydrát zinkum-acetátu


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Prášek pro injekci
injekční lahvička


5. ZPŮSOB A CESTY/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání
Bezprostředně před použitím rekonstituujte 1 ml injekčního roztoku chloridu sodného 9 mg/ml neřeďte

6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Uchovávejte v chladničce.
Chraňte před mrazem.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ



11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

SERB SAS, 40 Avenue George V, 75008 Paříž, Francie


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/21/1586/001


13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ

Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Nevyžaduje se – odůvodnění přijato.

17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA MALÉM VNITŘNÍM OBALU

Injekční lahvička


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Voraxaze 1 000 jednotek prášek pro injekční
glucarpidasum
Intravenózní podání


2. ZPŮSOB PODÁNÍ



3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET

po rekonstituci: 1 000 jednotek v 1 ml


6. JINÉ
























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE

Příbalová informace: Informace pro pacienta

Voraxaze 1000 jednotek prášek pro injekční roztok
glucarpidasum

Tento přípravek podléhá dalšímu sledování. To umožní rychlé získání nových informací o
bezpečnosti. Můžete přispět tím, že nahlásíte jakékoli nežádoucí účinky, které se u Vás vyskytnou. Jak
hlásit nežádoucí účinky je popsáno v závěru bodu 4.

Přečtěte si pozorně celou tuto příbalovou informaci dříve, než Vám bude tento přípravek podán,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně
postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Voraxaze a k čemu se používá
2. Čemu musíte Vy nebo Vaše dítě věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek Voraxaze
3. Jak bude přípravek Voraxaze podáván
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak Voraxaze uchovávat
6. Obsah balení a další informace



1. Co je přípravek Voraxaze a k čemu se používá

Léčivou látkou tohoto přípravku je glukarpidáza, enzym, který rozkládá protinádorový lék
methotrexát.
Přípravek Voraxaze se používá u dospělých a dětí starších 28 dnů, pokud je jim při léčbě rakoviny
podáván methotrexát, ale jejich tělo není schopno se methotrexátu dostatečně rychle zbavit a hrozí u nich
závažné nežádoucí účinky. Tento lék rozkládá methotrexát v krevním řečišti, čímž snižuje jeho hladinu
a pomáhá tak kontrolovat nežádoucí účinky a zastavit jejich zhoršování. Působí velmi rychle a během
15 minut dokáže snížit množství methotrexátu v krvi o více než 90 %. Lék nevstupuje do buněk, takže
nebrání tomu, aby methotrexát, který již vstoupil do nádorových buněk, působil na léčbu rakoviny.


2. Čemu musíte Vy nebo Vaše dítě věnovat pozornost, než Vám bude podán přípravek
Voraxaze
Neužívejte přípravek Voraxaze
- jestliže jste alergický
Upozornění a opatření
Předtím, než Vám bude podán přípravek Voraxaze, se poraďte se svým lékařem.
Tento lék Vám bude podán co nejdříve poté, co lékař rozhodne, že jej potřebujete, aby se předešlo
závažným nežádoucím účinkům methotrexátu.

Tento lék sám o sobě nemůže zabránit nebo zastavit všechny nežádoucí účinky vysokých dávek
methotrexátu a podle potřeby Vám bude poskytnuta i další léčba a podpůrná péče.

Je důležité, aby Váš lékař věděl, kolik methotrexátu je ve Vaší krvi a jak dobře pracují Vaše ledviny.
Toto se zkontroluje pomocí testů, které Vám budou provedeny před léčbou a po ní.

Děti a dospívající
Tento přípravek lze podávat dětem od 28 dnů věku. Bezpečnost a účinnost tohoto přípravku u dětí
mladších 28 dnů nebyla stanovena.

Další léčivé přípravky a přípravek Voraxaze

Tento léčivý přípravek může ovlivnit množství kyseliny folinové ve Vašem těle, což je další
přípravek, který Vám může lékař podat ke snížení toxicity methotrexátu. Lékař Vám preventivně
upraví načasování dávek kyseliny folinové a dávek přípravku Voraxaze tak, aby mezi oběma léky byl
alespoň dvouhodinový odstup. Lékař obnoví podávání kyseliny folinové nejdříve 2 hodiny po podání
glukarpidázy.

Během klinických studií nebyly zaznamenány žádné další interakce přípravkem a jinými léčivými přípravky.

Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, nebo plánujete otěhotnět, poraďte se se svým lékařem.

Vzhledem k tomu, že tento léčivý přípravek se používá pouze u osob, kterým již byl podán
methotrexát, o němž je známo, že má škodlivé účinky na vyvíjející se plod, nebyly provedeny žádné
studie, které by určily, zda tento léčivý přípravek může sám o sobě způsobit škodlivé účinky na
vyvíjející se plod během těhotenství nebo zda se vylučuje do mateřského mléka.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Tento léčivý přípravek nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat
stroje.


3. Jak bude tento lék podáván
Tento lék se podává formou injekce do žíly po dobu 5 minut. Lékař určí správnou dávku na základě
Vaší hmotnosti. Doporučená dávka je 50 jednotek na kilogram tělesné hmotnosti.

Vzhledem k tomu, že je lék podáván pod lékařským dohledem, je nepravděpodobné, že by Vám ho
bylo podáno příliš mnoho. Pokud si myslíte, že jste dostallékaře nebo zdravotní sestru.

Po léčbě tímto přípravkem budete sledován

4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících stavů, okamžitě to sdělte svému lékaři nebo
některému z pracovníků zdravotnického zařízení:
 Otok hrdla, svírání na hrudi, potíže s dýcháním
 Otok rukou, chodidel, obličeje, rtů nebo úst
 Vyrážka, při které může nebo nemusí být zarudnutí a otok obličeje
 Třes nebo zimnice bez horečky
Pokud se u Vás objeví kterýkoli z výše uvedených příznaků, může se jednat o závažnou alergickou
reakci, která vyžaduje naléhavou lékařskou pomoc. Tyto nežádoucí účinky velmi vzácné, a pokud se vyskytnou, obvykle se objeví v den léčby.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z následujících nežádoucích účinků, které jsou rovněž vzácné, ale
byly hlášeny během léčby tímto přípravkem, informujte o tom co nejdříve svého lékaře nebo
některého ze zdravotnických pracovníků:
 Horečka
 Bolest hlavy
 Pocit brnění nebo píchání na kůži  Pocit pálení na kůži
Pokud se u Vás vyskytnou jakékoli jiné nežádoucí účinky, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci, informujte o tom svého lékaře nebo některého ze zdravotnických pracovníků.

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři. Stejně postupujte
v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí
účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků
uvedeného v Dodatku V. Hlášením nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o
bezpečnosti tohoto léčivého přípravku.


5. Jak Voraxaze uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento léčivý přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce a injekční
lahvičce za EXP. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento lék Vám bude podáván pod lékařským dohledem. Uchovává se při teplotě 2 až 8 °C a nesmí se
skladovat v mrazničce.
Použitelnost do data: Tento léčivý přípravek nepoužívejte po uplynutí doby použitelnosti uvedené na
injekční lahvičce a vnější krabičce. Lékárník to zkontroluje před výdejem.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Voraxaze obsahuje
Léčivou látkou je glucarpidasum.
Voraxaze obsahuje laktózu, trometamol a dihydrát zinkum-acetátu.

Jak Voraxaze vypadá a co obsahuje toto balení
Jedno balení obsahuje jednu injekční lahvičku, obsahující bílý nebo téměř bílý lyofilizovaný prášek,
který je třeba rekonstituovat 1 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Název a adresa držitele rozhodnutí o registraci
SERB SAS
40 Avenue George V
75008 Paříž
Francie

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Almac Pharma Services Limited
Seagoe Industrial Estate,
Portadown,
Craigavon,
BT63 5UA, Spojené království
Tato příbalová informace byla naposledy revidována

Další zdroje informací

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.




Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Jedna injekční lahvička přípravku Voraxaze má být rekonstituována 1 ml sterilního 0,9% roztoku
chloridu sodného. Rekonstituci proveďte bezprostředně před použitím být podán intravenózně bolusovou intravenózní injekcí v průběhu 5 minut.

Po rekonstituci 1 ml sterilního 0,9% roztoku chloridu sodného bude 1 ml obsahovat 1 000 jednotek
glukarpidázy. K odebrání roztoku z injekčních lahviček má být použita injekční stříkačka vhodná
k odebírání malých objemů. Nemusí být vždy možné odebrat z injekční lahvičky celý 1 ml, ale
odebrání alespoň 0,90 ml z lahvičky poskytne dostatečné množství glukarpidázy pro účely dávkování.

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
























PŘÍLOHA IV
ZÁVĚRY O UDĚLENÍ ROZHODNUTÍ O REGISTRACI PŘÍPRAVKU ZA VÝJIMEČNÝCH
OKOLNOSTÍ PŘEDLOŽENÉ EVROPSKOU AGENTUROU PRO LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY



Závěry předložené Evropskou agenturou pro léčivé přípravky:
 Registrace přípravku za výjimečných okolností
Výbor CHMP posoudil žádost a je toho názoru, že poměr přínosů a rizik je příznivý, a proto
doporučuje, aby přípravku byla udělena registrace za výjimečných okolností, jak je podrobněji
popsáno v Evropské veřejné zprávě o hodnocení.