Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Velbienne 2 mg/1 mg potahované tablety

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje: 2,0 mg dienogestu a 1,0 mg estradiol-valerátu (odpovídá
0,764 mg estradiolu)
Pomocné látky se známým účinkem: jedna tableta obsahuje 58,22 mg monohydrátu laktózy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.
3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta
Světle růžové kulaté tablety s průměrem přibližně 6 mm.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Hormonální substituční léčba (HRT) symptomů z nedostatku estrogenů u postmenopauzálních žen,
které jsou více než jeden rok po menopauze.
Existují pouze omezené zkušenosti s léčbou žen starších než 65 let.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Jak začít užívat přípravek Velbienne
Ženy, které neužívají žádnou hormonální substituční terapii (HRT) nebo ženy, které přecházejí z jiného
kontinuálního kombinovaného HRT přípravku, mohou začít léčbu kdykoliv.
Ženy přecházející ze sekvenčního kontinuálního HRT režimu mají začít s léčbou den po ukončení
předchozího režimu.
Ženy přecházející z cyklického HRT režimu mají začít s léčbou den po ukončení intervalu bez léčby.

Dávkování
Jedna tableta denně. Jeden blistr obsahuje tablety pro 28denní cyklus léčby.

Způsob podání
Perorální podání.

Tableta se má spolknout celá a zapít trochou tekutiny. Léčba je kontinuální, což znamená, že nové
balení se začne užívat ihned po předchozím bez pauzy. Tablety se mají užívat každý den, pokud možno
ve stejnou dobu. V případě, že si pacientka zapomene vzít tabletu, má ji užít co nejdříve poté, co si to
uvědomí. Pokud již uplynulo více než 24 hodin od doby, kdy byla užita poslední tableta, nemá se užívat
žádná tableta navíc. V případě, že si pacientka zapomene vzít několik tablet, může se vyskytnout
krvácení.
K zahájení a pokračování léčby postmenopauzálních symptomů je nutné použít nejnižší účinnou dávku
po co nejkratší možnou dobu (viz také bod 4.4).


Další informace pro zvláštní populace pacientek

Pediatrická populace
Přípravek Velbienne je kontraindikován u dětí a dospívajících.

Starší pacientky
Neexistují údaje ukazující na nutnost úpravy dávky u starších pacientek. Ženy ve věku 65 let a starší viz
bod 4.4.

Pacientky s poruchou funkce jater
Přípravek Velbienne nebyl specificky studován u pacientek s poruchou funkce jater. Přípravek
Velbienne je kontraindikován u žen s těžkými jaterními onemocněními (viz bod 4.3).

Pacientky s poruchou funkce ledvin
Přípravek Velbienne nebyl specificky studován u pacientek s poruchou funkce ledvin. Dostupné údaje
neukazují na nutnost úpravy dávky u této populace pacientek.

4.3 Kontraindikace

• Známý, v minulosti prodělaný nebo suspektní karcinom prsu;
• Známé nebo suspektní estrogen-dependentní maligní tumory (např. karcinom endometria);
• Nediagnostikované krvácení z genitálií;
• Neléčená hyperplazie endometria;
• V minulosti prodělaný nebo současný žilní tromboembolismus (hluboká žilní trombóza, plicní
embolie);
• Známé trombofilní poruchy (např. deficit proteinu C, proteinu S, nebo antitrombinu, viz bod
4.4);
• Aktivní nebo nedávné arteriální tromboembolické onemocnění (např. angina pectoris, infarkt
myokardu);
• Akutní jaterní onemocnění nebo toto onemocnění v anamnéze, dokud nedojde k normalizaci
testů jaterních funkcí;
• Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• Porfyrie

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

K léčbě postmenopauzálních symptomů má být užívání HRT zahájeno u symptomů, které nepříznivě
ovlivňují kvalitu života. Ve všech případech má být pečlivě posouzeno riziko a prospěch léčby
minimálně jedenkrát za rok a HRT má pokračovat pouze v případě, pokud prospěch převažuje nad
rizikem.

Důkazy týkající se rizik spojených s HRT v léčbě předčasné menopauzy jsou omezené. Vzhledem k nízké
úrovni absolutního rizika u mladších žen však poměr přínosů a rizik u těchto žen může být příznivější
než u starších žen.

Lékařské vyšetření/další sledování
Před zahájením nebo obnovením HRT je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou zdravotní anamnézu.
Lékařské vyšetření (včetně vyšetření pánevního dna a prsů) se má řídit informacemi vycházejícími
z anamnézy, kontraindikacemi a upozorněními pro použití HRT. Během léčby se doporučují pravidelné
kontroly, frekvence a povaha vyšetření mají být individuálně přizpůsobeny dané ženě. Ženy mají být
poučeny, jaké změny v prsou mají hlásit lékaři nebo zdravotní sestře (viz odstavec „Karcinom prsu“
níže). Vyšetření včetně vhodných zobrazovacích metod, např. mamografie, mají být prováděna podle

současně platných screeningových postupů přizpůsobených klinickým potřebám jednotlivých
pacientek.

Stavy vyžadující zvláštní dohled
Pokud je přítomen jakýkoliv ze stavů uvedených níže, nebo se objevil v minulosti, případně se zhoršil
během těhotenství nebo předchozí hormonální léčby, je třeba pacientku pečlivě sledovat. Je nutné vzít
v úvahu, že tyto stavy se mohou vyskytnout opakovaně nebo se mohou zhoršit během léčby
přípravkem Velbienne, jde zejména o tyto zdravotní problémy:
• Leiomyomy (děložní fibroidy) nebo endometrióza
• Rizikové faktory tromboembolických poruch (viz níže)
• Rizikové faktory vzniku estrogen-dependentních tumorů, např. první stupeň dědičnosti pro
rakovinu prsu
• Hypertenze
• Jaterní poruchy (např. adenom jater)
• Diabetes mellitus s vaskulárním poškozením nebo bez něj
• Cholelithiáza
• Migréna nebo (závažná) bolest hlavy
• Systémový lupus erythematodes
• Hyperplazie endometria v anamnéze (viz níže)
• Epilepsie
• Astma
• Otoskleróza

Důvody pro okamžité ukončení léčby
Léčba musí být ukončena, pokud se objeví kontraindikace a v následujících situacích:
• Žloutenka nebo zhoršení jaterních funkcí
• Významný vzestup krevního tlaku
• Nový výskyt bolestí hlavy migrenózního typu
• Těhotenství

Hyperplazie a karcinom endometria
• U žen s intaktní dělohou je při podávání samotných estrogenů po delší dobu zvýšeno riziko
hyperplazie a karcinomu endometria. Udávané zvýšení rizika karcinomu endometria
u uživatelek samotných estrogenů je v porovnání s ženami, které tuto terapii neužívají, 2 až
12násobné v závislosti na délce léčby a dávce estrogenu (viz bod 4.8). Po ukončení léčby
přetrvává riziko po dobu minimálně 10 let.
• Přidání gestagenu po dobu nejméně 12 dní v 28denním cyklu, nebo kontinuální podávání
kombinované léčby estrogeny a progestageny brání u žen, které neprodělaly hysterektomii,
nadměrnému riziku, ke kterému dochází při léčbě samotnými estrogeny.
• Krvácení z průniku a špinění se může objevit během prvních měsíců léčby. Pokud se krvácení
z průniku nebo špinění objeví až za určitou dobu trvání léčby, nebo pokud pokračuje i
po přerušení léčby, má být vyšetřena příčina, což může zahrnovat i biopsii endometria
k vyloučení endometriální malignity.

Karcinom prsu
Celkové údaje prokazují zvýšené riziko karcinomu prsu u žen užívajících kombinaci estrogen-
progestagen nebo HRT obsahující pouze samotný estrogen, a to v závislosti na délce užívání HRT.

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba
Randomizovaná, placebem kontrolovaná studie Women‘s Health Initiative (WHI) a metaanalýza
prospektivních epidemiologických studií shodně uvádějí zvýšené riziko karcinomu prsu u žen
užívajících kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT. Zvýšení rizika vzniku karcinomu prsu se
projeví po přibližně 3 (1-4) letech léčby (viz bod 4.8).


Léčba samotnými estrogeny
Studie WHI nezjistila žádné zvýšení rizika karcinomu prsu u žen po hysterektomii, které užívaly jako
HRT pouze estrogeny. Observační studie většinou ukázaly malé zvýšení rizika diagnózy karcinomu prsu;
toto riziko bylo podstatně nižší než u uživatelek kombinace estrogenu a progestagenu (viz bod 4.8).

Výsledky rozsáhlé metaanalýzy prokázaly, že po ukončení léčby zvýšené riziko v průběhu času klesá a
doba potřebná k navrácení na výchozí úroveň závisí na délce předchozího užívání HRT. Pokud byla HRT
užívána déle než 5 let, riziko může přetrvávat 10 let i déle.

HRT, zvláště estrogen-progestagenová kombinovaná léčba zvyšuje denzitu prsní tkáně při
mamografickém zobrazení, což může v některých případech nepříznivě ovlivnit radiologickou detekci
karcinomu prsu.

Karcinom ovarií
Karcinom ovarií je mnohem vzácnější než karcinom prsu.

Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko karcinomu ovarií u žen,
které užívají HRT obsahující samotný estrogen či kombinaci estrogenu a progestagenu. Toto riziko se
projeví během 5 let užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje.

Některé jiné studie, včetně hodnocení WHI, naznačují, že užívání kombinovaných HRT může být
spojeno s podobným nebo o něco nižším rizikem (viz bod 4.8).

Venózní tromboembolismus
• HRT je spojena s 1,3-3násobným zvýšením rizika rozvoje venózního tromboembolismu (VTE),
to je hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je pravděpodobnější
v průběhu prvního roku užívání HRT než později (viz bod 4.8).
• Pacientky s trombofilními stavy mají zvýšené riziko VTE a HRT může připívat k tomuto riziku.
HRT je proto u těchto pacientek kontraindikována (viz bod 4.3).
• Mezi obecně uznávané rizikové faktory pro VTE patří užívání estrogenů, vyšší věk, větší
chirurgický výkon, déletrvající imobilizace, obezita (BMI > 30 kg/m2), těhotenství/doba po
porodu, systémový lupus erythematodes (SLE) a nádorová onemocnění. Není jednotný názor
na možný vliv varikózních žil na vznik VTE.
Stejně jako u všech pacientů po operaci, je potřeba zajistit profylaktická opatření k zabránění
vzniku VTE. Očekává-li se déletrvající imobilizace po operaci, je třeba předem zvážit přechodné
vysazení HRT 4 až 6 týdnů před zákrokem. Léčba má být znovu zahájena až poté, co je pacientka
opět zcela mobilní.
• U žen, které nemají VTE v osobní anamnéze, ale mají přímé příbuzné s trombózou v nízkém
věku v anamnéze, může být po pečlivém zvážení proveden screening (pouze část trombofilních
poruch je identifikována screeningem).
Je-li identifikována trombofilní porucha u členů rodiny, nebo pokud je tato porucha závažná
(např. deficit antitrombinu, deficit proteinu S nebo C, nebo jejich kombinace), pak je HRT
kontraindikována.
• Ženy, které již užívají chronickou antikoagulační léčbu, vyžadují pečlivé posouzení poměru
prospěchu/rizika užívání HRT.
• Pokud dojde k rozvoji VTE po úvodní léčbě, lék musí být vysazen. Pacientky musí být poučeny,
že mají okamžitě kontaktovat lékaře, pokud zjistí možné příznaky tromboembolie (např.
bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi, dušnost).

Ischemická choroba srdeční (CAD - coronary artery disease)

Randomizované kontrolované studie neposkytly důkaz ochrany proti infarktu u žen s existující
ischemickou chorobou srdeční nebo bez ní, které užívaly kombinaci estrogenu a progestagenu, nebo
pouze samotné estrogeny.

Kombinovaná estrogen-progestagenová léčba
Relativní riziko CAD během kombinované estrogen-progestagenové HRT je mírně zvýšeno. Jelikož
základní absolutní riziko CAD vysoce závisí na věku, množství případů CAD v důsledku kombinované
estrogen-progestagenové léčby je u zdravých žen ve věku blížícímu se menopauze velmi nízké,
nicméně s věkem pak vzrůstá.

Léčba samotnými estrogeny
Výsledky kontrolovaných randomizovaných studií neprokázaly zvýšené riziko CAD u žen po
hysterektomii užívajících pouze estrogeny.

Ischemická mozková příhoda
Kombinovaná terapie estrogenem a progestagenem a terapie obsahující pouze estrogen jsou
spojovány až s 1,5krát vyšším rizikem ischemické mozkové příhody. Relativní riziko se s věkem ani
dobou od nástupu menopauzy nemění. Protože je výchozí riziko mozkové příhody silně závislé na věku,
zvyšuje se obecně riziko mozkové příhody u uživatelek HRT s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy
Estrogeny mohou způsobit retenci tekutin, proto mají být pacientky se srdeční nebo renální dysfunkcí
pečlivě sledovány. Pacientky s terminální insuficiencí ledvin musí být obzvláště sledovány, protože se
očekává zvýšení hladiny cirkulujících léčivých látek estradiol-valerátu a dienogestu.

• Ženy s již dříve prokázanou hypertriacylglycerolemií mají být během estrogenové substituční
nebo hormonální substituční léčby pečlivě sledovány, protože byly zaznamenány vzácné
případy výrazného zvýšení plasmatických hladin triacylglycerolů během léčby estrogeny, které
vedly ke vzniku pankreatitidy.
• Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
• Estrogeny zvyšují hladinu vazebného globulinu pro thyroxin (thyroid binding globulin –TBG),
což vede ke zvýšení celkové hladiny hormonů štítné žlázy v oběhu měřené jódem vázaným na
proteiny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými chromatograficky nebo radioimunoesejí)
nebo hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr T3 se snižuje, což odráží
zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volných hormonů T4 a T3 jsou nezměněny. Ostatní
vazebné proteiny v séru mohou být zvýšené, např. kortikosteroidy vázající globulin (CBG),
pohlavní hormony vázající globulin (SHBG), což vede ke zvýšení hladin kortikosteroidů nebo
pohlavních hormonů v oběhu. Koncentrace volných hormonů nebo biologicky aktivních
hormonů jsou nezměněny. Ostatní plasmatické proteiny mohou být zvýšené
(angiotensinogen/renin, alfa-1-antitrypsin, ceruloplasmin).
• HRT nezlepšuje kognitivní funkce. Existují určité důkazy o zvýšeném riziku pravděpodobné
demence u žen, které začínají užívat kontinuální kombinované přípravky nebo přípravky
obsahující jen estrogen po 65. roce života.

Hepatitida C
V průběhu klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Kromě toho bylo
také u pacientek léčených glekaprevirem/pibrentasvirem pozorováno zvýšení ALT, a to zejména u žen
užívajících přípravky s obsahem ethinylestradiolu, jako jsou CHC. Ženy užívající léčivé přípravky
obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení hladin ALT
obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu žen

užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem. Viz bod 4.5.

Přípravek obsahuje laktózu
Tablety obsahují laktózu. Pacientky se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorbcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Poznámka: Aby byly zjištěny možné interakce, mají být prostudovány informace souběžně užívaných
léků.

Účinky jiných léčivých přípravků na přípravek Velbienne
Látky zvyšující clearance pohlavních hormonů (snížení účinnosti v důsledku enzymové indukce), např.:
Metabolismus estrogenu a dienogestu může být zvýšen při současném použití látek, o kterých je
známo, že indukují enzymy metabolizující léčiva, konkrétně enzymy cytochromu P450 jako např.
některá antikonvulziva (např. barbituráty, fenytoin, primidon, karbamazepin) a antiinfektiva (např.
rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) a zřejmě také felbamát, griseofulvin, oxkarbazepin,
topiramát a přípravky obsahující třezalku tečkovanou (Hypericum perforatum).

Klinicky může zvýšený metabolismus estrogenů a dienogestu vést ke sníženému účinku a ke změnám
v profilu děložního krvácení.

Enzymová indukce může být pozorována již po několika dnech léčby. Maximální enzymová indukce je
obvykle pozorována během několika týdnů. Po přerušení léčby může enzymová indukce přetrvávat po
dobu přibližně 4 týdnů.

Látky s variabilními účinky na clearance pohlavních hormonů:
Při současném užívání pohlavních hormonů mnoho kombinací inhibitorů HIV proteázy a
nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy, včetně kombinací s HCV inhibitory, může zvyšovat
nebo snižovat plazmatické koncentrace estrogenu nebo dienogestu nebo obou. V některých případech
může být účinek těchto změn klinicky významný.

Proto je třeba prostudovat informace o přípravku k souběžné léčbě HIV/HCV, aby byly identifikovány
potenciální lékové interakce a příslušná doporučení.

Látky snižující clearance pohlavních hormonů (enzymové inhibitory):
Silné a středně silné inhibitory CYP3A4 jako azolová antimykotika (např. flukonazol, itrakonazol,
ketokonazol, vorikonazol), verapamil, makrolidy (např. klaritromycin, erytromycin), diltiazem a
grapefruitová šťáva (džus) mohou vést ke zvýšení plazmatické koncentrace estrogenu, dienogestu
nebo obou.

Další interakce
Během klinických studií s kombinovanou léčbou virové hepatitidy C (HCV) léčivými látkami
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s nebo bez dasabuviru bylo prokazatelně častější zvýšení hladin ALT
na více než pětinásobek horní hranice normálních hodnot (ULN) u žen, které užívají léčivé přípravky
obsahující ethinylestradiol, jako jsou kombinovaná hormonální kontraceptiva (CHC). Ženy užívající
léčivé přípravky obsahující jiné estrogeny než ethinylestradiol, jako je například estradiol, měly zvýšení
hladin ALT obdobné jako ženy, které neužívaly žádné estrogeny. Avšak vzhledem k omezenému počtu
žen užívajících jiné typy estrogenů je nutná opatrnost při současném podávání s kombinovanou léčbou
léčivými látkami ombitasvir/paritaprevir/ritonavir s dasabuvirem nebo bez něj a také léčbou
glekaprevirem/pibrentasvirem (viz bod 4.4).


Jiné formy interakce
Laboratorní vyšetření
Užívání pohlavních steroidů může ovlivnit výsledky některých laboratorních testů, včetně
biochemických parametrů jaterních, thyreoidálních, adrenálních a renálních funkcí, plazmatických
hladin (vazebných) proteinů, např. globulinu vážícího kortikosteroid a lipidové/lipoproteinové frakce,
parametrů metabolismu sacharidů a parametrů koagulace a fibrinolýzy. Změny však obvykle zůstávají
v rozmezí normálních laboratorních hodnot. Další informace viz bod 4.4 „Další stavy“.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Přípravek Velbienne není během těhotenství indikován. Pokud dojde k otěhotnění během užívání
přípravku Velbienne, léčba se má okamžitě ukončit.

Pro dienogest nejsou k dispozici žádné údaje z exponovaných těhotenství. Studie na zvířatech
neukázaly žádnou reprodukční toxicitu, která by mohla být vztažena ke gestagennímu účinku
dienogestu (viz bod 5.3). Potenciální riziko pro člověka není známo. Výsledky většiny dosavadních
epidemiologických studií relevantních z hlediska neúmyslné expozice plodu estrogen-progestagenové
kombinaci neukazují na teratogenní ani fetotoxický účinek.

Kojení
Přípravek Velbienne není indikován v období kojení.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie vlivu na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. U uživatelek dienogestu
mg/estradiol valerátu 1 mg nebyly pozorovány účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulka uvedená níže (třída orgánových systémů dle MedDRA v. 8.0) uvádí frekvence nežádoucích
účinků dienogestu 2 mg/estradiol valerátu 1 mg. Frekvence jsou založeny na frekvencích výskytu
nežádoucích účinků, které byly zaznamenány ve 4 klinických studiích fáze III (n=538 žen) a byly
vyhodnoceny minimálně jako možná související s léčbou dienogestem 2 mg/estradiol valerátem 1 mg.

Třída orgánových systémů
MedDRA v. 8.Časté
(≥1/100 až <1/10)
Méně časté
(≥1/1000 až <1/100)
Poruchy metabolismu
a výživy
Zvýšení tělesné hmotnosti
Psychiatrické poruchy Deprese
Mentální anorexie
Agresivita
Somnolence
Insomnie
Nervozita
Anorgasmie
Snížení libida
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Migréna
Závrať
Parestezie
Hyperkineze
Cévní poruchy Žilní trombóza (bolest nohou)

Tromboflebitida
Hypertenze
Epistaxe
Gastrointestinální poruchy Nauzea Bolest břicha
Průjem
Zvracení
Zácpa
Flatulence
Sucho v ústech
Poruchy jater a žlučových cest Bolest žlučníku
Poruchy kůže a podkožní tkáně Psoriáza
Akné
Pruritus
Zvýšené pocení
Suchá kůže
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Myalgie
Křeče dolních končetin
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Děložní/vaginální krvácení
včetně špinění (nepravidelné
krvácení většinou vymizí během
pokračující léčby)
Bolest prsů
Návaly horka
Poruchy endometria
Vaginální kandidóza
Dysmenorea
Pruritus v oblasti genitálu
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace
Generalizovaný edém/ edém
obličeje/ edém
Únava

Riziko karcinomu prsu
Ženy užívající kombinovanou estrogen-progestagenovou HRT po dobu delší než 5 let mají až 2krát vyšší
riziko diagnózy karcinomu prsu.

Zvýšení rizika u žen léčených samotným estrogenem je nižší než riziko pozorované u pacientek
užívajících kombinace estrogen-progestagen.

Míra rizika je závislá na délce léčby (viz bod 4.4).

Dále jsou uvedeny odhady absolutního rizika založené na výsledcích největšího randomizovaného,
placebem kontrolovaného hodnocení (studie WHI) a největší metaanalýzy prospektivních
epidemiologických studií.

Největší metaanalýza prospektivních epidemiologických studií
Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po pětiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)

Věk při zahájení HRT
(roky)
Incidence na žen, které HRT nikdy
neužívaly,
v pětiletém období
(50-54 let)*
Poměr rizik Další případy na žen, které užívaly
HRT po pětiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 13,3 1,2 2,Kombinace estrogen-progestagen

50 13,3 1,6 8,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Poznámka: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

Odhad dodatečného rizika vzniku karcinomu prsu po desetiletém užívání u žen s BMI 27 (kg/m2)

Věk při zahájení HRT
(roky)
Incidence na žen, které HRT nikdy
neužívaly,
v desetiletém období
(50-59 let)*
Poměr rizik Další případy na žen, které užívaly
HRT po desetiletém
období
HRT obsahující samotný estrogen
50 26,6 1,3 7,Kombinace estrogen-progestagen
50 26,6 1,8 20,* Odvozeno ze základní incidence v Anglii v roce 2015 u žen s BMI 27 (kg/m2).
Poznámka: Vzhledem k tomu, že profil incidence karcinomu prsu se v jednotlivých státech EU liší,
počet dodatečných případů karcinomu prsu se bude také úměrně lišit.

US WHI studie – dodatečné riziko karcinomu prsu po 5 letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na žen v rameni
s placebem
v pětiletém období
Poměr rizik (RR) a
95% CI
Další případy na žen, které užívaly
HRT v pětiletém
období (95% CI)
CEE obsahující samotný estrogen
50-79 21 0,8 (0,7-1,0) -4 (-6-0) *
CEE+MPA estrogen-progestagen¹
50-79 17 1,2 (1,0-1,5) +4 (0-9)
CEE: konjugované koňské estrogeny. MPA: medroxiprogesteron-acetát
* WHI studie u žen bez dělohy, které nevykazovaly zvýšené riziko karcinomu prsu
¹ Pokud byla analýza omezena na ženy, které neužívaly HRT před vstupem do studie, nebylo
shledáno vyšší riziko během prvních 5 let léčby: po 5 letech bylo riziko vyšší než u neuživatelek.

Riziko karcinomu endometria
Postmenopauzální ženy s dělohou

Riziko karcinomu endometria u žen s dělohou neužívajících HRT je 5 případů na každých 1000 žen.

Užívání estrogenové HRT U žen s dělohou se vzhledem ke zvýšení rizika karcinomu endometria
nedoporučuje (viz bod 4.4).


Podle údajů z epidemiologických studií je riziko výskytu karcinomu endometria závislé na trvání léčby
estrogeny a na jejich dávce, zvýšení je o 5 až 55 případů navíc na každých 1000 žen ve věku 50 až let.

Přidání progesteronu k estrogenové léčbě po dobu alespoň 12 dnů v každém cyklu může toto riziko
snížit. Ve studii MWS nezvýšilo 5leté používání kombinované (sekvenční nebo kontinuální) HRT riziko
karcinomu endometria (RR 1,0 (0,8-1,2)).

Karcinom ovarií
Užívání HRT obsahující samotný estrogen nebo kombinaci estrogenu a progestagenu je spojováno
s mírně zvýšeným rizikem diagnózy karcinomu ovarií (viz bod 4.4).

Podle metaanalýzy 52 epidemiologických studií existuje u žen, které v současnosti užívají HRT, zvýšené
riziko karcinomu ovarií oproti ženám, které HRT nikdy neužívaly (RR 1,43, 95% CI 1,31–1,56). U žen ve
věku 50–54 let, které užívaly HRT po dobu 5 let, připadá přibližně 1 případ navíc na 2 000 uživatelek.
U žen ve věku 50–54 let, které HRT neužívají, bude během 5letého období diagnostikován karcinom
ovarií přibližně u 2 žen z 2 000.

Riziko venózního troboembolismu
HRT je spojena s 1,3-3násobným zvýšením relativního rizika rozvoje venózního tromboembolismu
(VTE), např. hluboká venózní trombóza nebo plicní embolie. Výskyt takové příhody je
pravděpodobnější v průběhu prvního roku užívání HRT než později (viz bod 4.4). Níže uvádíme výsledky
WHI studií.

Studie WHI – Dodatečné riziko VTE po 5 letech užívání

Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na 1000 žen
v rameni s placebem
po dobu 5 let
Poměr rizik (RR) a
95% CI
Počet případů navíc
na 1000 uživatelek
HRT
Pouze perorální estrogeny *
50-59 7 1,2 (0,6-2,4) 1 (-3 - 10)
Perorální kombinace estrogenu a progestagenu
50-59 4 2,3 (1,2 – 4,3) 5 (1 – 13)
* Studie u žen bez dělohy

Riziko ischemické choroby srdeční
Riziko ischemické choroby srdeční je u uživatelek kombinované estrogen-progestagenové HRT ve věku
nad 60 let mírně zvýšeno (viz bod 4.4).

Riziko ischemické mozkové příhody
Ženy užívající jak samostatný estrogen, tak terapii estrogenem+progestagenem, mají až 1,5krát vyšší
relativní riziko ischemické mozkové příhody. Riziko hemoragické mozkové příhody se během používání
HRT nezvyšuje.

Relativní riziko nezávisí na věku nebo délce používání, ale protože je základní riziko silně závislé na
věku, zvyšuje se obecně riziko mozkové příhody u uživatelek HRT s věkem (viz bod 4.4).

WHI studie – Dodatečné riziko ischemické mozkové příhody* po 5 letech užívání


Věkové rozmezí
(roky)
Incidence na žen v rameni
s placebem po dobu
let
Poměr rizik (RR) a
95% CI
Počet případů navíc
na 1000 uživatelek
HRT (95% CI)
50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5)
* nebylo rozlišováno mezi ischemickou a hemoragickou mozkovou příhodou

V souvislosti s estrogen-progestagenovou léčbou byly hlášeny tyto nežádoucí účinky:
• Onemocnění žlučníku
• Poruchy kůže a podkožní tkáně: chloasma, erythema multiforme, erythema nodosum,
vaskulární purpura.
• Možná demence u žen nad 65 let (viz bod 4.4)

Podávání exogenních estrogenů u žen s hereditárním angioedémem může zhoršit jeho příznaky (viz
bod 4.4).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Studie akutní toxicity ukázaly, že i v případě neúmyslného příjmu několikanásobku terapeutické dávky
se neočekává žádné riziko akutní toxicity. Předávkování může způsobit nauzeu a zvracení a u některých
žen se může vyskytnout krvácení z vysazení. Není k dispozici specifické antidotum.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: gestageny a estrogeny, fixní kombinace, ATC kód: G03FA

Estradiol-valerát:
Léčivá látka, syntetický 17ß-estradiol, který je chemicky i biologicky identický s endogenním lidským
estradiolem. Nahrazuje úbytek tvorby estrogenů u menopauzálních žen a zmírňuje menopauzální
symptomy.

Dienogest:
Léčivá látka je derivátem nortestosteronu s 10-30 krát nižší in-vitro afinitou k progesteronovému
receptoru než jiné syntetické progestageny. In-vivo údaje u zvířat prokázaly silnou progestagenní
aktivitu. Dienogest nemá in-vivo žádnou významnou androgenní, mineralokortikoidní nebo
glukokortikoidní aktivitu.


Jelikož estrogeny podporují růst endometria, zvyšují tak riziko hyperplazie a karcinomu endometria.
Přidání gestagenu značně snižuje estrogenem indukované riziko hyperplazie endometria u žen bez
hysterektomie.

Informace z klinických hodnocení
− Zmírnění menopauzálních symptomů bylo dosaženo během několika prvních týdnů léčby.
− Amenorhea se vyskytla u 89 % žen během 10-12 měsíců léčby.
− Nepravidelné krvácení a/nebo špinění se vyskytlo u 27,1 % žen během prvních 3 měsíců léčby
a u 11 % během 10-12 měsíců léčby.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

• Estradiol-valerát
Absorpce
Perorálně podaný estradiol-valerát je úplně absorbován. Štěpení na estradiol a kyselinu valerovou
probíhá v průběhu absorpce střevní sliznicí, nebo v průběhu prvního průchodu jater.

Maximální sérové koncentrace estradiolu 21 pg/ml je dosaženo za 6 hodin po jednorázovém podání
estradiol-valerátu 1 mg/dienogestu 2 mg.

Distribuce
Estradiol se váže nespecificky na sérový albumin a specificky na SHBG. Pouze asi 1-2 % z cirkulujícího
estradiolu je přítomno jako volný steroid, 40-45 % je vázáno na SHBG. Zdánlivý distribuční objem
estradiolu po jednorázovém intravenózním podání je přibližně 1 l/kg.

Biotransformace
Štěpením na estradiol a kyselinu valerovou vzniká přirozený estradiol a jeho metabolity estron a estriol.
Kyselina valerová prochází velmi rychle metabolizací. Po perorálním podání je asi 3-6 % dávky přímo
biologicky dostupné jako estradiol.

Eliminace
Plazmatický poločas cirkulujícího estradiolu je asi 90 minut. Po perorálním podání se však situace liší.
Vzhledem k velkému množství cirkulujících estrogensulfátů a glukuronidů a enterohepatální recirkulaci
představuje terminální poločas estradiolu po perorálním podání složený parametr, který je závislý na
všech těchto procesech a pohybuje se v rozmezí asi 13-20 h. Jeho metabolity jsou vylučovány převážně
močí, jen asi 10 % je vylučováno stolicí.

Rovnovážný stav
Po každodenním užívání tablet se zvýšily sérové koncentrace 2,2násobně a rovnovážného stavu bylo
dosaženo po 4-7 dnech léčby. Maximální a průměrné koncentrace estradiolu v séru v ustáleném stavu
jsou 21 pg/ml, 43 pg/ml resp. 33 pg/ml. Farmakokinetika estradiolu je ovlivněna hladinami SHBG.

• Dienogest
Absorpce
Perorálně podaný dienogest je rychle a téměř kompletně absorbován. Maximální plazmatické
koncentrace 49 ng/ml je dosaženo za 1,5 hod po podání jednotlivé dávky estradiol-valerát
mg/dienogest 2 mg. Biologická dostupnost je asi 91%. Farmakokinetika dienogestu je dávkově
proporcionální v rozsahu dávky 1-8 mg.

Distribuce
Dienogest je vázán na sérový albumin a neváže se na transportní protein pro pohlavní hormony (SHBG)
ani na transportní protein pro kortikosteroidy (CBG). Okolo 10 % celkové sérové koncentrace je

přítomno jako volný steroid, 90 % je nespecificky vázáno na albumin. Distribuční objem (Vd/F)
dienogestu u postmenopauzálních žen je 51 l.

Biotransformace
Dienogest je téměř kompletně metabolizován známými způsoby metabolismu steroidů (hydroxylace,
konjugace), zejména CYP3A4. Farmakologicky neaktivní metabolity se rychle vylučují, což vede ke
stavu, kdy je dienogest hlavní frakci v plazmě, což představuje přibližně 50 % cirkulujících sloučenin
odvozených od dienogestu. Celková clearance po intravenózním podání 3H-dienogestu byla vypočtena
na 5,1 l/h.

Eliminace
Po podání estradiol-valerátu 1 mg/dienogestu 2 mg má dienogest u postmenopauzálních žen poločas
10,5 hodin. Po perorálním podání 0,1 mg/kg je dienogest vylučován ve formě metabolitů močí a stolicí
v poměru 3:1. Poločas vylučování metabolitů močí je 14 hodin. Po perorálním podání je zhruba 86 %
podané dávky eliminováno během 6 dnů, velká část je vyloučena během prvních 24 hodin, a to zejména
močí.

Rovnovážný stav
Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG. Po užití denní dávky se zvyšuje sérová
hladina přibližně 1,3krát a dosahuje rovnovážného stavu po užití asi 3-4 denních dávek.
Farmakokinetika dienogestu po opakovaném podání estradiol-valerátu 1 mg/dienogestu 2 mg může
být odhadnuta z farmakokinetiky jedné dávky. Maximální a průměrná koncentrace DNG v séru
v ustáleném stavu je přibližně 10 ng/ml, 63 ng/ml resp. 25 ng/ml.
Farmakokinetika dienogestu není ovlivněna hladinami SHBG.

Pro pacienty s poruchou funkce ledvin nebo jater nejsou pro dienogest 2 mg/estradiol-valerát 1 mg
k dispozici žádné farmakokinetické údaje.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Estradiol valerát: Profil toxicity estradiolu je dobře znám. Nejsou k dispozici žádná další preklinická data
důležitá pro preskripci, která by rozšiřovala informace uvedené v jiných částech tohoto SmPC.
Dienogest: Preklinická data založená na konvenčních studiích bezpečnosti, toxicity po jednotlivé dávce
toxicity po opakovaném podání, studiích genotoxicity, hodnocení karcinogenního potenciálu,
reprodukční a vývojové toxicity neodhalila žádná zvláštní rizika pro člověka.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety:
Monohydrát laktózy
Kukuřičný škrob
Předbobtnalý kukuřičný škrob
Povidon K30 (E1201)
Magnesium-stearát (E572)

Potahová vrstva:
Polyvinylalkohol (E1203)
Oxid titaničitý (E171)
Makrogol 3350 (E1521)
Mastek (E553b)
Červený oxid železitý (E172)

Černý oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání. Uchovávejte v původním
obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

PVC/PVDC/Al blistr
Velikost balení obsahující 28, 3 x 28 nebo 6 x 28 potahovaných tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Exeltis Czech s.r.o., Želetavská 1449/9, 140 00 Praha 4 – Michle, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

56/396/19-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

7. 4. 2020/29. 4.

10. DATUM REVIZE TEXTU

17. 4.