Valtricom

Linearita

Amlodipin, valsartan a hydrochlorothiazid mají lineární farmakokinetiku.

Amlodipin/Valsartan/Hydrochlorothiazid

Po perorálním podání kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid běžným zdravým dospělým je
maximálních plazmatických hladin amlodipinu dosaženo během 6–8 hodin, valsartanu během 3 hodin
a hydrochlorothiazidu během 2 hodin. Míra a rozsah vstřebávání amlodipinu, valsartanu
a hydrochlorothiazidu z kombinace amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid jsou stejné jako při
samostatném podávání.

Amlodipin




Absorpce

Po perorální aplikaci terapeutických dávek samotného amlodipinu bylo dosaženo vrcholové koncentrace
amlodipinu v plazmě za 6–12 hodin. Vypočítaná absolutní biologická dostupnost byla mezi 64 % a 80 %.
Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem potravy.

Distribuce

Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie s amlodipinem ukázaly, že u pacientů je přibližně
97,5 % cirkulujícího léku vázáno na plazmatické proteiny.

Biotransformace

Amlodipin je z velké míry (přibližně z 90 %) metabolizován v játrech na neaktivní metabolity.

Eliminace

Amlodipin je z plazmy vylučován dvoufázově s terminálním eliminačním poločasem přibližně 30 až
50 hodin. Rovnovážného stavu v plazmě je dosaženo po kontinuálním podávání po dobu 7–8 dnů. Močí je
vylučováno 10 % nezměněného amlodipinu a 60 % metabolitů amlodipinu.

Valsartan

Absorpce

Po perorálním podání samotného valsartanu je maximální koncentrace v plazmě dosaženo za 2–4 hodiny.
Průměrná absolutní biologická dostupnost je 23 %. Potrava snižuje expozici valsartanu (stanoveno pomocí
AUC) přibližně o 40 % a maximální koncentraci v plazmě (Cmax) přibližně o 50 %, ačkoliv přibližně za
hodin po podání dávky jsou plazmatické koncentrace valsartanu u najedené skupiny a u skupiny nalačno
podobné. Toto snížení AUC však není doprovázeno klinicky významným snížením terapeutického účinku,
a proto může být valsartan užíván s jídlem nebo bez jídla.

Distribuce

Distribuční objem valsartanu je v rovnovážném stavu po intravenózním podání přibližně 17 litrů, což
naznačuje, že valsartan není extenzivně distribuován do tkání. Valsartan je silně vázán na proteiny séra (97 %), převážně na albumin.

Biotransformace

Valsartan není významně metabolizován, protože pouze asi 20 % z podané dávky bylo detekováno ve formě
metabolitů. V plazmě byl v nízké koncentraci (méně než 10 % AUC valsartanu) nalezen jeho hydroxy
metabolit. Tento metabolit je farmakologicky inaktivní.

Eliminace

Valsartan vykazuje multiexponenciální eliminaci (t½α < 1 hod. a t½ß cca 9 hod.). Valsartan je vylučován
především stolicí (přibližně 83 % dávky) a močí (přibližně 13 % dávky), převážně v nezměněné formě.
Po intravenózním podání je plazmatická clearance valsartanu přibližně 2 l/hod a jeho renální clearance je
0,62 l/hod (přibližně 30 % celkové clearance). Poločas valsartanu je 6 hodin.

Hydrochlorothiazid
Absorpce

Absorpce hydrochlorothiazidu po perorálním podání je rychlá (tmax okolo 2 hod.). Zvýšení průměrné AUC



je lineární a v terapeutickém rozmezí závislé na dávce.

Vliv jídla na absorpci hydrochlorothiazidu, pokud existuje, má minimální klinický význam. Absolutní
biologická dostupnost hydrochlorothiazidu je 70 % po perorálním podání.

Distribuce

Zdánlivý distribuční objem je 4–8 l/kg. Cirkulující hydrochlorothiazid je vázaný na sérové proteiny (40–%), především sérový albumin. Hydrochlorothiazid se též kumuluje v erytrocytech v koncentraci přibližně
3× vyšší, než je koncentrace v plazmě.

Biotransformace

Hydrochlorothiazid je eliminován převážně v nezměněné podobě.

Eliminace

Hydrochlorothiazid je eliminován z plazmy s poločasem průměrně 6–15 hodin v konečné eliminační fázi.
Při opakovaném podávání nedochází k žádné změně v kinetice hydrochlorothiazidu, a pokud je podáván
jednou denně, je akumulace minimální. Více než 95 % absorbované dávky je vyloučeno jako nezměněná
látka močí. Renální clearance se skládá z pasivní filtrace a aktivní sekrece do renálního tubulu.

Speciální populace

Pediatrická populace (věk do 18 let)

U této skupiny pacientů nejsou farmakokinetické údaje dostupné.

Starší osoby (věk 65 let a více)

Doba dosažení maximální koncentrace amlodipinu v plazmě je podobná u mladých i starších jedinců.
U starších jedinců je tendence k poklesu clearance amlodipinu, což je příčinou zvýšení plochy pod křivkou
(AUC) a eliminačního poločasu. Střední systémová expozice AUC valsartanu je u starších jedinců o 70 %
vyšší ve srovnání s mladými, proto je při zvyšování dávkování potřebná opatrnost.

Systémová expozice valsartanu je mírně zvýšena u starších jedinců ve srovnání s mladými, ale nebylo
prokázáno, že by to mělo klinický význam.

Omezená data naznačují, že systémová clearance hydrochlorothiazidu je snížena jak u zdravých, tak
u hypertenzních starších jedinců ve srovnání s mladými dobrovolníky.

Protože všechny tři složky jsou tolerovány stejně u mladších i starších jedinců, doporučují se normální
dávkovací režimy (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin

Farmakokinetika amlodipinu není významně ovlivněna poruchou funkce ledvin. Jak je možné očekávat pro
látky, jejichž renální clearance činí pouze 30 % celkové plazmatické clearance, nebyla pozorována
souvztažnost mezi funkcí ledvin a systémovou expozicí k valsartanu.

Pacienti s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin mohou tedy užívat obvyklé úvodní dávky (viz
body 4.2 a 4.4).

Při poruše funkce ledvin je zvýšená průměrná maximální plazmatická hladina a hodnoty AUC
hydrochlorothiazidu a exkrece močí je snížena. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce
ledvin bylo pozorováno 3násobné zvýšení hodnoty AUC hydrochlorothiazidu.



Amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin,
anurií nebo u pacientů podstupující dialýzu (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater

O podávání amlodipinu pacientům s poruchou funkce jater existují pouze velmi omezené údaje. U pacientů
s poruchou funkce jater je snížena clearance amlodipinu, což má za následek zvýšení AUC přibližně o 60 %. U pacientů s lehkou až středně těžkou chronickou poruchou funkce jater byla v průměru expozice
k valsartanu (měřeno hodnotami AUC) dvojnásobná, než byla u zdravých dobrovolníků (upraveno na věk,
pohlaví a tělesnou hmotnost). S ohledem na obsah valsartanu je kombinace
amlodipin/valsartan/hydrochlorothiazid kontraindikována u pacientů s poruchou funkce jater (viz body 4.a 4.3).