Valproat-ratiopharm chrono

Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je kontraindikován k léčbě
epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativa léčby epilepsie.
Valproát je kontraindikován u žen, které by mohly otěhotnět, pokud nejsou splněny podmínky Programu
prevence početí (viz body 4.3 a 4.4).



Teratogenita a účinky na vývoj

Těhotenství a riziko vzniklé užíváním valproátu
Užívání valproátu v monoterapii a valproátu v kombinované léčbě je často spojeno s abnormálními výsledky
těhotenství. Dostupné údaje naznačují, že antiepileptická polyterapie včetně valproátu je spojena s vyšším
rizikem výskytu kongenitálních malformací plodu než monoterapie valproátem.
Bylo prokázáno, že valproát prochází placentární bariérou jak u živočišných druhů, tak u lidí (viz bod 5.2).

Kongenitální malformace
Údaje získané z metaanalýzy (včetně registrů a kohortových studií) ukázaly, že 10,73 % dětí žen s epilepsií,
které užívaly valproát v monoterapii během těhotenství, trpí vrozenými vadami (95 % CI: 8,16 - 13,29).
Jedná se o větší riziko závažných malformací než u běžné populace, pro kterou je toto riziko asi 2-3 %.
Riziko je závislé na dávce, ale nelze stanovit prahovou hodnotu, pod níž žádné riziko neexistuje.
Dostupné údaje ukazují zvýšený výskyt méně a více závažných malformací. Mezi nejčastější typy
malformací patří defekty neurální trubice, faciální dysmorfismus, rozštěp rtu a patra, kraniostenóza, srdeční,
renální a urogenitální vady, defekty končetin (včetně bilaterální aplazie radia) a anomálie zahrnující různé
tělesné systémy.
Při in utero expozici valproátu může také dojít k poškození sluchu nebo hluchotě způsobené malformacemi
ucha a/nebo nosu (sekundární účinek) a/nebo k přímé toxicitě pro funkci sluchu. Případy popisují
jednostrannou i oboustrannou hluchotu nebo poškození sluchu. Výsledky nebyly hlášeny ve všech
případech. Když byly hlášeny výsledky, většina případů se nezotavila.
Expozice valproátu in utero může mít za následek malformace oka (včetně kolobomů a mikroftalmů), které
byly hlášeny ve spojení s dalšími kongenitálními malformacemi. Tyto malformace oka mohou ovlivňovat
vidění.

Vývojové poruchy
Údaje ukazují, že expozice valproátu in utero může mít nepříznivé účinky na duševní a fyzický vývoj
exponovaných dětí. Zdá se, že riziko je závislé na dávce. Na základě dostupných údajů ale prahovou dávku,
pod níž nehrozí riziko, není možné stanovit. Přesné gestační období s rizikem těchto účinků není určité a
možnost rizika v průběhu celého těhotenství nelze vyloučit.
Studie u dětí předškolního věku vystavených in utero valproátu ukazují, že až 30-40 % má zpoždění v
raném vývoji, jako např. mluví a chodí později, mají snížené intelektové schopnosti, špatné jazykové
dovednosti (mluvení a porozumění) a problémy s pamětí.
Inteligenční kvocient (IQ), měřený dětem školního věku (6 let), které mají v anamnéze expozici valproátu in
utero, byl v průměru o 7-10 bodů nižší než u dětí vystavených jiným antiepileptikům. I když roli přídatných
faktorů nelze vyloučit, existují důkazy, že riziko ovlivnění intelektu u dětí vystavených valproátu může být
nezávislé na mateřském IQ.
K dispozici jsou pouze omezené údaje o dlouhodobých výsledcích.
Dostupné údaje ukazují, že děti vystavené valproátu in utero mají zvýšené riziko poruchy autistického
spektra (přibližně trojnásobně) a dětského autismu (zhruba pětinásobně) ve srovnání se studovanou běžnou
populací.
Omezené údaje naznačují, že děti vystavené valproátu in utero mají větší pravděpodobnost, že se u nich
objeví porucha pozornosti s hyperaktivitou (ADHD).

Dívky a ženy ve fertilním věku (viz výše a bod 4.4)

Pokud žena plánuje těhotenství

Pokud žena s epilepsií plánuje otěhotnět, musí specialista se zkušenostmi s léčbou epilepsie přehodnotit
léčbu valproátem a zvážit alternativní možnosti léčby. Je třeba vynaložit veškeré úsilí k přechodu na
vhodnou alternativní léčbu před početím a před přerušením používání kontracepce (viz bod 4.4). Není-li
změna léčby možná, má být žena dále poučena o rizicích valproátu pro nenarozené dítě pro podporu
jejího informovaného rozhodování ohledně plánování rodičovství. Pokud žena s plánuje otěhotnět, musí
se poradit se specialistou se zkušenostmi s léčbou a léčba valproátem má být přerušena a v případě
potřeby nahrazena jinou alternativní léčbou v době před početím a před přerušením používání
kontracepce.

Těhotné ženy
Valproát je kontraindikován k léčbě bipolární poruchy během těhotenství. Valproát je kontraindikován k
léčbě epilepsie během těhotenství, pokud existuje jiná vhodná alternativní léčba epilepsie (viz body 4.3 a
4.4).

Pokud žena užívající valproát otěhotní, musí být neprodleně odeslána ke specialistovi, aby byly zváženy
alternativní možnosti léčby. Během těhotenství mohou mateřské tonicko-klonické záchvaty a status
epilepticus s hypoxií představovat velké riziko úmrtí matky a nenarozeného dítěte.

Pokud těhotná žena, navzdory známým rizikům valproátu v těhotenství a po pečlivém zvážení alternativní
léčby, musí za výjimečných okolností užívat valproát k léčbě epilepsie, doporučuje se:

- užívat nejnižší účinnou dávku a rozdělit denní dávku valproátu do několika menších dílčích dávek
užívaných během dne. Použití lékové formy s prodlouženým uvolňováním může být vhodnější než jiné
lékové formy, aby se zabránilo vysokým vrcholovým plazmatickým koncentracím (viz bod 4.2).

Všechny pacientky exponované valproátu během těhotenství a jejich partneři musí být odesláni ke
specialistovi se zkušenostmi v teratologii, aby posoudil situaci a poskytl poradenství ohledně expozice v
těhotenství. Musí se provádět specializované prenatální sledování, aby se zjistil možný výskyt defektů
neurální trubice nebo jiných malformací. Podávání kyseliny listové před otěhotněním může snížit riziko
defektů neurální trubice, které se mohou vyskytnout u všech těhotenství. Dostupné údaje však nenaznačují,
že je podávání kyseliny listové prevencí výskytu vrozených vad nebo malformací způsobených expozicí
valproátu.

Riziko u novorozenců
- Případy hemoragického syndromu byly hlášeny velmi vzácně u novorozenců, jejichž matky užívaly
valproát během těhotenství. Tento hemoragický syndrom souvisí s trombocytopenií, hypofibrinogenemií
a/nebo se snížením dalších koagulačních faktorů. Afibrinogenemie byla také hlášena a může být fatální.
Nicméně tento syndrom je třeba odlišit od poklesu faktorů vitamínu K vyvolaných fenobarbitalem a
enzymatickými induktory. Proto se u novorozenců musí provést vyšetření počtu trombocytů, hladiny
fibrinogenu v plazmě, koagulačních faktorů a koagulační testy.
- Byly hlášeny případy hypoglykémie u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během třetího
trimestru těhotenství.
- Případy hypothyreózy byly hlášeny u novorozenců, jejichž matky užívaly valproát během těhotenství.
- Abstinenční syndrom (jako je zejména agitovanost, podrážděnost, hyperexcitabilita, nervozita,
hyperkineze, tonické poruchy, třes, křeče a poruchy příjmu potravy) se může projevit u novorozenců,
jejichž matky užívaly valproát během posledního trimestru těhotenství.

Kojení
Valproát je vylučován do mateřského mléka v koncentraci v rozmezí od 1 % do 10 % hladiny v séru matky.
Hematologické poruchy byly prokázány u kojených novorozenců/kojenců léčených žen (viz bod 4.8).
S ohledem na přínos kojení pro dítě a na prospěšnost léčby pro matku je třeba rozhodnout, zda přerušit
kojení nebo přerušit/ukončit podávání přípravku Valproat ratiopharm Chrono.

Fertilita
Amenorea, polycystická ovária a zvýšená hladina testosteronu byly hlášeny u žen užívajících valproát (viz
bod 4.8). Podávání valproátu může také narušit fertilitu u mužů (viz bod 4.8). Kazuistiky ukazují, že
dysfunkce fertility je reverzibilní po ukončení léčby.