Valdoxan

Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku

Agomelatin je melatoninergní agonista zjišťující vazbu na receptory ukazují, že agomelatin nemá účinek na vychytávání monoaminů a nemá
afinitu vůči ,  adrenergním, histaminergním, cholinergním, dopaminergním a benzodiazepinovým
receptorům.
Agomelatin resynchronizuje cirkadiánní rytmy u zvířecích modelů s narušením cirkadiánní rytmicity.
Agomelatin zvyšuje uvolňování noradrenalinu a dopaminu specificky ve frontální kůře a nemá žádný
vliv na extracelulární hladiny serotoninu.

Farmakodynamické účinky

Agomelatin prokázal antidepresivům podobný účinek na zvířecích modelech deprese bezmocnosti, test beznaděje, chronický mírný stresrytmu a na modelech souvisejících se stresem a úzkostí.
U člověka má agomelatin pozitivní vliv na posun fází; vyvolává předsunutí fáze spánku, pokles
tělesné teploty a uvolňování melatoninu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost agomelatinu u depresivních epizod byla testována v klinickém programu
zahrnujícím 7 900 pacientů léčených agomelatinem.

Bylo provedeno deset placebem kontrolovaných studií ke zhodnocení krátkodobé účinnosti
agomelatinu u depresivních poruch u dospělých, s fixní dávkou a/nebo zvýšením dávky. Na konci
léčby kontrolovaných studií prokázána signifikantní účinnost agomelatinu v dávce 25-50 mg. Primární
cílový parametr byl změna v HAMD-17 skóre oproti vstupním hodnotám. Ve dvou klinických
studiích agomelatin neprokázal rozdíl proti placebu, v těchto dvou studiích prokázal aktivní
komparátor paroxetin a fluoxetin citlivost vůči testu. Agomelatin nebyl přímo porovnán s paroxetinem
a fluoxetinem, protože tyto komparátory byly přidány, aby zajistily zkoušku sensitivity ve studii. V
dalších dvou studiích nebylo možno dospět k žádnému závěru, jelikož aktivní komparátory, paroxetin
a fluoxetin, neprokázaly rozdíl oproti placebu. Nicméně, v těchto studiích nebylo povoleno zvýšit
počáteční dávku agomelatinu, paroxetinu nebo fluoxetinu, i když odpověď nebyla adekvátní.
Účinnost byla také prokázána u pacientů s těžšími depresivními epizodami všech pozitivních, placebem kontrolovaných studiích.
Procenta terapeutických odpovědí byla statisticky signifikantně vyšší u agomelatinu v porovnání
s placebem.
Superiorita u heterogenní populace depresivních dospělých pacientů versus SSRI/SNRI fluoxetin, venlafaxin nebo duloxetinjako primární nebo sekundární cílový parametr.
Zachování antidepresivní účinnosti bylo prokázáno ve studii prevence relapsu. Pacienti odpovídající
na akutní otevřenou léčbu agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně během 8/10 týdnů byli
randomizováni k léčbě agomelatinem v dávce 25-50 mg jednou denně nebo placebem po dobu dalších
měsíců. Agomelatin v dávce 25-50 mg jednou denně prokázal statisticky signifikantní superioritu ve
srovnání s placebem hodnoceným na základě doby do relapsu. Výskyt relapsu během šestiměsíčního dvojitě zaslepeného
období následného sledování byl 22 % ve skupině léčené agomelatinem a 47 % u placeba.

Agomelatin nemění bdělost během dne a paměť u zdravých dobrovolníků. U pacientů s depresí léčba
agomelatinem v dávce 25 mg zvýšila podíl spánku s pomalými vlnami bez ovlivnění zastoupení a
latence REM spánku rychlosti nástupu spánku a v minimální míře zvýšení srdeční frekvence. Na základě hodnocení
pacientů agomelatin od prvního týdne léčby významně zkrátil spánkovou latenci, zlepšil kvalitu
spánku, a to bez výskytu ospalosti během dne.

Ve specifické srovnávací studii sexuálních dysfunkcí, kde bylo porovnáváno skóre navození vzrušení
nebo orgasmu pomocí stupnice SEXFX agomelatinem zjištěn numerický trend dysfunkcí oproti pacientům léčeným venlafaxinem. Souhrnná analýza studií pomocí stupnice ASEX
zdravých dobrovolníků agomelatin zachovával sexuální funkce ve srovnání s paroxetinem.

Agomelatin měl v klinických studiích neutrální účinek na srdeční frekvenci a krevní tlak.

Ve studii navržené ke zhodnocení symptomů z vysazení pomocí seznamu Discontinuation Emergent
Signs and Symptoms po náhlém ukončení léčby.
Na základě hodnocení studií na zdravých dobrovolnících pomocí zvláštní vizuální analogové stupnice
nebo podle dotazníku ARCI potenciál k tomu, aby byl zneužíván.
Placebem kontrolovaná 8týdenní studie s agomelatinem v dávce 25-50 mg/den u starších depresivních
pacientů signifikantní rozdíl 2,67 bodů celkového skóre HAM-D, primárního sledovaného ukazatele. Analýza
poměru respondérů byla ve prospěch agomelatinu. Žádné zlepšení nebylo pozorováno u velmi starých
pacientů pacientů byla srovnatelná s tolerancí u mladších dospělých.


Specifická, kontrolovaná, 3týdenní studie byla provedena u pacientů trpících depresivním
onemocněním, u nichž nedošlo k dostatečnému zlepšení při léčbě paroxetinem venlafaxinem léčby SSRI nebo SNRI se objevují příznaky z vysazení, a to po náhlém ukončení nebo postupném
vysazování předchozí léčby. Tyto příznaky z vysazení mohou být zaměněny s nedostatečnou ranou
účinností agomelatinu.
Procento pacientů s nejméně jedním příznakem z vysazení za jeden týden po ukončení léčby
SSRI/SNRI bylo nižší ve skupině s dlouhým postupným vysazováním předchozího SSRI/SNRI během 2 týdnůvysazování předchozího SSRI/SNRI během 1 týdnevysazení
Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s agomelatinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě depresivních epizod