Vagirux

Léčba postmenopauzálních symptomů hormonální substituční terapií má být zahájena pouze, pokud
tyto symptomy nepříznivě ovlivňují kvalitu života. V každém případě má být minimálně jednou ročně
provedeno pečlivé posouzení rizik a přínosů a podávání přípravků HST má pokračovat, jen pokud
přínos převažuje nad riziky.

Lékařské vyšetření/kontrolní vyšetření
Před zahájením nebo obnovením hormonální terapie je třeba zjistit kompletní osobní a rodinnou
anamnézu. Fyzikální vyšetření (včetně vyšetření pánve a prsů) bude vycházet ze zjištěných údajů,
kontraindikací použití tohoto přípravku a upozornění. Doporučují se pravidelné prohlídky během
Stránka 3 z
léčby, jejichž četnost a charakter je pro jednotlivé pacientky individuální. Ženy je nutno seznámit s
tím, jaké změny prsů musí oznámit svému lékaři nebo zdravotní sestře (viz „Rakovina prsu“ níže).
Vyšetření, včetně příslušných zobrazovacích vyšetření jako například mamografie, májí být prováděna
v souladu se současnou běžnou screeningovou praxí, a to na základě individuálních klinických potřeb
pacientky.
Farmakokinetický profil přípravku Vagirux ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké systémové
absorpci estradiolu (viz bod 5.2). Avšak vzhledem k tomu, že se jedná o přípravek HST, je nutno vzít
v úvahu níže uvedená fakta, zvláště při dlouhodobém či opakovaném používání přípravku.

Stavy vyžadující dohled
Je-li pacientka postižena dále uvedenými stavy nebo jestliže se u ní takové stavy vyskytly již dříve
a/nebo se zhoršily během těhotenství nebo při předchozí hormonální léčbě, musí být pod přísným
dohledem. Je nutné vzít v úvahu, že tyto stavy se mohou během léčby estrogeny projevit znovu nebo
se mohou zhoršit. Jedná se především o následující stavy:
- leiomyomy (děložní myomy) nebo endometrióza;
- rizikové faktory pro tromboembolické poruchy (viz níže);
- rizikové faktory vzniku estrogen dependentních tumorů např. dědičnost rakoviny prsu 1. stupně;
- hypertenze;
- jaterní poruchy (např. adenom jater);
- diabetes mellitus s poškozením cév/bez poškození cév;
- cholelitiáza;
- migréna nebo (těžké) bolesti hlavy;
- systémový lupus erythematodes;
- v anamnéze uváděná hyperplazie endometria (viz níže);
- epilepsie;
- astma;
- otoskleróza.

Farmakokinetický profil přípravku Vagirux ukazuje, že během léčby dochází k velmi nízké absorpci
estradiolu (viz bod 5.2). Vzhledem k tomu je možnost, že se výše uvedené stavy znovu objeví nebo
zhorší, méně pravděpodobná než u systémové estrogenové léčby.

Důvody okamžitého ukončení léčby
Léčbu je třeba ukončit, jsou-li zjištěny kontraindikace a v případě dále uvedených stavů:
- žloutenka nebo zhoršení funkce jater;
- výrazné zvýšení krevního tlaku;
- nový výskyt bolestí hlavy typu migrény;
- těhotenství.

Hyperplazie a rakovina endometria
Stránka 4 z
Ženy s intaktní dělohou, které byly již dříve léčeny neoponovanými estrogeny, musí být pečlivě
vyšetřeny, aby se před začátkem léčby přípravkem Vagirux vyloučila hyperstimulace/malignita
endometria.
U žen s intaktní dělohou se riziko hyperplazie endometria a rakoviny endometria po systémové léčbě
samotnými estrogeny zvyšuje, pokud léčba trvala delší dobu. U přípravků pro vaginální aplikaci
obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává v normálním postmenopauzálním
rozmezí, jako u přípravku Vagirux, se nedoporučuje přidávat progestagen.
U některých pacientek může během léčby přípravkem Vagirux 10 mikrogramů vaginální tablety
docházet k malému systémovému vstřebávání, zvláště během prvních dvou týdnů léčby, kdy je
přípravek podáván jednou denně. Průměrná koncentrace estradiolu v plasmě (Cave (0-24)) však zůstávala
po všechny sledované dny u všech subjektů v normálním postmenopauzálním rozmezí (viz bod 5.2).
Bezpečnost ohledně endometria při dlouhodobé léčbě (déle než 1 rok) nebo při opakovaném používání
lokálně vaginálně podávaného estrogenu je nejistá. Proto, pokud je léčba opakovaná, má být
minimálně jednou ročně znovu přehodnocena se zvláštním zřetelem na jakýkoliv symptom
hyperplazie nebo rakoviny endometria.
Zpravidla platí, že substituční terapie estrogeny se nemá předepisovat na dobu překračující jeden rok,
aniž by lékař provedl další zdravotní prohlídku pacientky, včetně vyšetření gynekologického. Pokud se
kdykoliv během léčby objeví krvácení nebo špinění, musí být zjištěn důvod. Vyšetření může
zahrnovat endometriální biopsii k vyloučení rakoviny endometria. Pacientky mají být upozorněny, aby
kontaktovaly lékaře, pokud se během léčby přípravkem Vagirux objeví krvácení nebo špinění.
Stimulace neoponovanými estrogeny může vést k premaligní či maligní transformaci reziduálních
ložisek endometriózy. U žen, které prodělaly hysterektomii z důvodu endometriózy, zvláště v
případech, kdy byla známa rezidua endometriózy, je proto doporučována opatrnost.
Následující rizika byla spojena se systémovou HST a v menším rozsahu platí u přípravků pro vaginální
aplikaci obsahujících estrogen, jejichž systémová expozice estrogenu zůstává v normálním
postmenopauzálním rozmezí. V případě dlouhodobého či opakovaného podávání tohoto přípravku
však musí být zvážena.

Rakovina prsu
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy ukazují na to, že u žen bez karcinomu prsu v
anamnéze, které užívají nízkou dávku vaginálně podávaných estrogenů, nedochází ke zvýšení rizika
karcinomu prsu. Není známo, zda nízká dávka vaginálně podávaných estrogenů podněcuje opětovný
výskyt karcinomu prsu.

Rakovina vaječníků
Rakovina vaječníků je mnohem vzácnější než rakovina prsu.
Epidemiologické důkazy z rozsáhlé metaanalýzy naznačují mírně zvýšené riziko rakoviny vaječníků u
žen, které užívají systémovou HST obsahující samotný estrogen. Toto riziko se projeví během 5 let
užívání a po vysazení léčby se postupně snižuje

Venózní tromboembolismus
Systémová hormonální substituční terapie je spojena s 1,3 až 3násobným rizikem vzniku venózního
tromboembolismu (VTE), tj. trombózy hlubokých žil nebo plicní embolie. Pravděpodobnost výskytu
takových případů je vyšší v prvním roce podávání HST než později (viz bod 4.8).
Pacientky, u nichž jsou známy trombofilní stavy, jsou vystaveny zvýšenému riziku VTE a hormonální
substituční terapie může uvedené riziko zvyšovat. U těchto pacientek je proto HST kontraindikována
(viz bod 4.3).
Stránka 5 z
Obecně uznávanými rizikovými faktory VTE jsou užívání estrogenů, vyšší věk, velký chirurgický
výkon, dlouhodobá imobilizace, obezita (index tělesné hmotnosti >30 kg/m2), těhotenství/poporodní
období, systémový lupus erythematodes (SLE) a rakovina. O možné úloze křečových žil při venózním
tromboembolickém onemocnění nepanuje jednotný názor.
Stejně jako u všech pacientů po operaci je třeba zvážit profylaktická opatření zabraňující vzniku
pooperačního VTE. Jestliže po plánovaném chirurgickém výkonu následuje dlouhodobá imobilizace,
je doporučeno dočasné vysazení hormonální substituční terapie, a to 4 až 6 týdnů před operací. Léčbu
HST není vhodné znovu nasadit, dokud není pacientka zcela pohyblivá.
Ženám, které v anamnéze VTE nemají, avšak trombóza se vyskytla v mladším věku u jejich
příbuzných prvního stupně, je možno nabídnout screening po pečlivém zvážení jeho omezení, protože
jím mohou být identifikovány pouze některé trombofilní defekty.
Je-li identifikován trombofilní defekt, kdy je vyloučena trombóza u členů rodiny, nebo pokud je tento
defekt závažný (např. nedostatek antitrombinu, proteinu S nebo proteinu C či se jedná o kombinaci
defektů), je HST kontraindikována.
Ženy, jimž je již podávána chronická antikoagulační léčba, vyžadují pečlivé zvážení poměru přínosu a
rizika při používání HST.
Pokud se VTE rozvine po zahájení léčby, je třeba léčbu ukončit. Pacientky je nutné informovat, aby se
okamžitě obrátily na svého lékaře v případě, že si povšimnou možného příznaku tromboembolie (např.
bolestivý otok dolní končetiny, náhlá bolest na hrudi, dušnost).

Ischemická choroba srdeční (coronary artery disease, CAD)
Randomizované kontrolované studie neprokázaly zvýšené riziko ischemické choroby srdeční u žen po
hysterektomii užívajících systémovou léčbu samotnými estrogeny.

Ischemická cévní mozková příhoda
Systémová léčba samotnými estrogeny je spojena s až 1,5násobným zvýšením rizika ischemické cévní
mozkové příhody. Relativní riziko se nemění s věkem či s dobou, která uplynula od menopauzy.
Avšak vzhledem k tomu, že výchozí riziko cévní mozkové příhody je silně závislé na věku, bude se
celkové riziko cévní mozkové příhody u žen užívajících HST zvyšovat s věkem (viz bod 4.8).

Další stavy
Užívání estrogenů může způsobit retenci tekutin, a proto pacientky se srdeční nebo ledvinovou
dysfunkcí musí být pečlivě sledovány.
Ženy, u nichž byla již dříve zjištěna hypertriacylglycerolemie, mají být během substituční léčby
estrogeny nebo hormonální substituční terapie pečlivě sledovány, protože byly v případě tohoto stavu
při léčbě estrogeny hlášeny vzácné případy velkého zvýšení triacylglycerolů v plasmě vedoucí k
pankreatitidě.
Exogenní estrogeny mohou vyvolat nebo zhoršit příznaky dědičného a získaného angioedému.
Estrogeny zvyšují hladinu globulinu vázajícího hormony štítné žlázy (TBG), což má za následek
zvýšení celkového objemu tyroidních hormonů v krevním oběhu, který je měřen jódem vázaným na
bílkoviny v séru (PBI), hladinami T4 (stanovenými chromatograficky nebo radioimunoesejí) nebo
hladinami T3 (stanovenými radioimunoesejí). Vazebný poměr tyroidních hormonů T3 je snížený, což
odráží zvýšenou hladinu TBG. Koncentrace volného T4 a volného T3 jsou nezměněné. V séru může
být zvýšený obsah i jiných vazebných bílkovin, tj. globulinu, který váže kortikoidy (CBG) a globulinu,
který váže pohlavní hormony (SHBG), což má za následek zvýšení hladiny kortikosteroidů a
pohlavních steroidních hormonů v krevním oběhu. Koncentrace volných nebo biologicky aktivních
Stránka 6 z
hormonů zůstává nezměněna. Je možné rovněž zvýšení hladiny dalších proteinů v plasmě
(angiotenzinogen/renin substrát, alfa-I-antitrypsin, ceruloplasmin).
Minimální systémová absorpce estradiolu při lokálním vaginálním podání (viz bod 5.2)
pravděpodobně vede k méně výraznému vlivu na vazebné bílkoviny v plasmě, než je tomu u
systémově podávaných hormonů.
HST nezlepšuje kognitivní funkce. Ze studie WHI však existuje určitý důkaz o zvyšujícím se riziku
předpokládané demence u žen, které začaly s léčbou kontinuálními kombinovanými přípravky nebo
léčbou samotným estrogenem po 65. roku života.
Vaginální aplikátor může způsobit drobné lokální poranění, zvláště u žen s těžkou vaginální atrofií.
Důkazy týkající se rizika spojeného s léčbou předčasné menopauzy pomocí hormonální substituční
terapie jsou omezené. Avšak vzhledem k nízké míře absolutního rizika u mladších žen může být
poměr přínosů a rizik u těchto žen příznivější než u starších žen.