Tysabri

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyly
stanoveny. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8 a 5.1.

Způsob podání

Tento léčivý přípravek je určen k intravenóznímu podání.

Návod k naředění tohoto léčivého přípravku před jeho podáním je uveden
Po naředění infuze a 1 hodinu po dokončení infuze nutno sledovat výskyt příznaků hypersenzitivních reakcí.

Po prvních 12 intravenózních dávkách přípravku Tysabri je pacienty třeba v průběhu infuze dále
sledovat. Pokud se u pacientů neobjeví žádné infuzní reakce, lze dle klinického úsudku dobu sledování
po podání dávky zkrátit nebo vynechat.

U pacientů, u nichž je léčba natalizumabem znovu zahájena po ≥ 6 měsících, je nutno v průběhu
podání infuze a 1 hodinu po dokončení infuze sledovat známky a příznaky hypersenzitivních reakcí po
dobu prvních 12 intravenózních infuzí po opětovném zahájení léčby.

Přípravek Tysabri 300 mg koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat injekčně jako bolus.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Pacienti se zvýšeným rizikem oportunních infekcí včetně pacientů s narušenou imunitou pacientů podstupujících imunosupresivní terapie nebo těch, u nichž došlo k narušení imunity
předchozími terapiemi
Kombinace s jinými DMT.

Známá aktivní maligní onemocnění s výjimkou pacientů s bazocelulárním karcinomem kůže.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Sledovatelnost

Aby se zlepšila sledovatelnost biologických léčivých přípravků má se přehledně zaznamenat název
podaného přípravku a číslo šarže.

Progresivní multifokální leukoencefalopatie
Použití tohoto léčivého přípravku bývá spojováno se zvýšeným rizikem PML, oportunní infekcí
vyvolanou JC virem, která může být fatální nebo může vést k těžké invaliditě. Vzhledem ke
zvýšenému riziku vzniku PML musí specializovaný lékař spolu s pacientem individuálně posoudit
výhody a rizika léčby. Pacienti musí být po celou dobu léčby sledováni v pravidelných intervalech
a mají být spolu se svými pečovateli poučeni o časných známkách a příznacích PML. JC virus rovněž
způsobuje neuronopatii granulárních buněk léčivým přípravkem. Příznaky JCV GCN jsou podobné příznakům PML
Se zvýšeným rizikem PML jsou spojeny následující rizikové faktory:

• Přítomnost protilátek proti viru JC.

• Trvání léčby, zvláště trvá-li déle než 2 roky. Po 2 letech léčby mají být všichni pacienti znovu
informováni o riziku PML souvisejícím s léčivým přípravkem.

• Užívání imunosupresivních léčiv před podáváním tohoto léčivého přípravku.

Pacienti s pozitivními protilátkami proti viru JC jsou vystaveni vyššímu riziku vzniku PML ve
srovnání s pacienty s negativním nálezem protilátek proti viru JC. U pacientů, kteří mají všechny tři
rizikové faktory pro vznik PML léčivým přípravkem déle než 2 roky a v minulosti byli léčeni imunosupresivyvýznamně vyšší.

U pacientů léčených natalizumabem, kteří byli pozitivně testováni na protilátky proti JC viru a kteří
v minulosti nebyli léčeni imunosupresivy, souvisí úroveň protilátkové odpovědi s úrovní rizika vzniku PML.

U pacientů testovaných pozitivně na protilátky proti viru JC prodloužený interval dávkování přípravku
Tysabri ve srovnání se schváleným dávkováním. Pokud je interval dávkování prodloužený, je nutná opatrnost,
protože účinnost prodlouženého intervalu dávkování nebyla stanovena a související poměr přínosů a
rizik není v současnosti známý příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

U pacientů, kteří se považují za vysoce rizikové, má tato léčba pokračovat pouze v případě, že její
přínosy převažují nad riziky. Odhad rizika vzniku PML v různých podskupinách pacientů je uveden
v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

Testování protilátek proti viru JC

Testování protilátek proti viru JC poskytuje podpůrné informace pro stratifikaci rizika léčby tímto
léčivým přípravkem. Serologické testování protilátek proti viru JC se doporučuje před zahájením
léčby nebo u pacientů léčených tímto léčivým přípravkem, u kterých je stav protilátek neznámý.
Pacienti s negativním nálezem protilátek proti viru JC mohou být přesto vystaveni riziku vzniku PML
například z důvodu nové infekce JCV, fluktuace hladin protilátek či falešně negativního výsledku
testu. Doporučuje se opakované testování pacientů s negativním nálezem protilátek proti viru JC
každých 6 měsíců. U pacientů s nízkou hodnotou indexu, kteří v minulosti nebyli léčeni
imunosupresivy, se doporučuje opakované vyšetření každých 6 měsíců po dosažení 2 let léčby.

Test na protilátky proti viru JC plazmaferézy / výměny plazmy testováni na protilátky proti viru JC do dvou týdnů po PLEX, protože protilátky byly ze séra
odstraněné, ani do 6 měsíců po podání IVIG
Další informace o testování protilátek proti viru JC jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře
a pokyny k léčbě.

Screening PML pomocí MR

Před zahájením léčby tímto léčivým přípravkem musí být k dispozici jako reference současné MR
U pacientů se zvýšeným rizikem PML je třeba zvážit častější MR vyšetření za použití zkráceného
protokolu
• pacienty, kteří mají všechny 3 rizikové faktory vzniku PML proti viru JC a byli léčeni tímto léčivým přípravkem déle než 2 roky a v minulosti byli léčeni
imunosupresivynebo
• pacienty, kteří nebyli v minulosti léčeni imunosupresivy, ale mají vysoký index protilátek
proti viru JC a jsou léčeni tímto léčivým přípravkem déle než 2 roky.

Ze současných poznatků vyplývá, že riziko vzniku PML u pacientů léčených tímto léčivým
přípravkem po dobu delší než 2 roky při hodnotě indexu menší nebo rovné 0,9 se zvyšuje při hodnotách indexu vyšších než 1,5 pro lékaře a pokyny k léčbě
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost natalizumabu při převedení pacientů
z DMT s imunosupresivním účinkem. Není známo, zda u pacientů převedených z těchto terapií na
léčbu tímto přípravkem existuje zvýšené riziko PML, proto mají být tito pacienti častěji sledováni podobně jako pacienti převedení z imunosupresiv na natalizumab
PML je nutno zvážit jako diferenciální diagnóza u každého pacienta s RS léčeného přípravkem
Tysabri, který vykazuje neurologické příznaky a/nebo má nové léze na mozku zjištěné pomocí MR.
Byly hlášeny případy asymptomatické PML na základě MR a pozitivního nálezu JCV DNA
v mozkomíšním moku.

Další informace pro lékaře týkající se zvládání rizika vzniku PML u pacientů léčených natalizumabem
jsou uvedeny v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

Při podezření na PML nebo JCV GCN se musí další podávání přípravku přerušit, dokud
nebude PML vyloučena.

Lékař má pacienta vyšetřit a určit, zda jde o příznaky svědčící pro neurologickou dysfunkci, a pokud
ano, zda jsou tyto příznaky typické pro RS nebo případně naznačují PML nebo JCV GCN. Existují-li
jakékoliv pochybnosti, je nutno zvážit další vyšetření, včetně zobrazení MR, přednostně s kontrastní
látkou na přítomnost DNA JC viru a opakovaná neurologická vyšetření, jak je popsáno v Informacích pro
lékaře a pokynech k léčbě případě nutnosti zopakováním klinických, zobrazovacích a/nebo laboratorních vyšetření, pokud
klinické podezření přetrvává
Lékař musí především sledovat příznaky svědčící pro PML nebo JCV GCN, kterých si pacient nemusí
všimnout má doporučit, aby o své léčbě informovali svého partnera nebo pečovatele, kteří si mohou všimnout
příznaků, jež si pacient neuvědomuje.

PML byla hlášena po ukončení léčby tímto léčivým přípravkem u pacientů, u nichž nebyly zjištěny
nálezy, které by na onemocnění PML v době ukončení léčby upozorňovaly. Pacienti a lékaři mají po
ukončení léčby přípravkem TYSABRI pokračovat ve stejném protokolu monitorování a nadále
pozorně sledovat výskyt jakýchkoliv nových známek a příznaků, které mohou naznačovat PML, ještě
přibližně po dobu dalších 6 měsíců.

Jestliže se u pacienta vyvine PML, musí být podávání natalizumabu trvale ukončeno.

Po rekonstituci imunitního systému bylo u pacientů s narušenou imunitou s PML pozorováno zlepšení
stavu.

V retrospektivní analýze u pacientů léčených natalizumabem prováděné po jeho schválení nebyl mezi
pacienty, kterým byla provedena PLEX, a pacienty, kterým provedena nebyla, pozorován žádný rozdíl
ve 2letém přežití od stanovení diagnózy PML. Informace o dalších aspektech léčby PML naleznete
v příručce Informace pro lékaře a pokyny k léčbě.

PML a IRIS
IRIS se vyskytuje téměř u všech pacientů s PML léčených tímto léčivým přípravkem po vysazení
tohoto léčivého přípravku nebo jeho eliminaci z oběhu. IRIS je považován za důsledek obnovy funkce
imunitního systému u pacientů s PML, což může vést k závažným neurologickým komplikacím a
může končit úmrtím. V průběhu zotavování z PML je třeba sledovat rozvoj IRIS a aplikovat vhodnou
léčbu souvisejícího zánětu
Infekce včetně jiných oportunních infekcí

Při podávání tohoto léčivého přípravku byly hlášeny jiné oportunní infekce, zvláště u pacientů
s Crohnovou nemocí, u nichž došlo k narušení imunity nebo u nichž existovala významná
komorbidita. Zvýšené riziko jiných oportunních infekcí při podávání tohoto léčivého přípravku
u pacientů bez těchto komorbidit nelze v současnosti vyloučit. Oportunní infekce byly rovněž zjištěny
u pacientů s roztroušenou sklerózou léčených tímto léčivým přípravkem v monoterapii
Léčba zvyšuje riziko rozvoje encefalitidy a meningitidy způsobené viry herpes simplex a varicella
zoster. Po uvedení přípravku na trh byly u pacientů s roztroušenou sklerózou při této léčbě
zaznamenány závažné, život ohrožující a někdy i smrtelné případy těchto infekcí V případě, že se u pacienta vyskytne herpetická encefalitida či meningitida, je třeba podávání tohoto
léčivého přípravku ukončit a zahájit vhodnou léčbu herpetické encefalitidy či meningitidy.

Akutní retinální nekróza způsobená zástupci ze skupiny herpesvirů u pacientů, kterým byl podáván tento léčivý přípravek, a může vést ke ztrátě zraku. Pacienti s očními
příznaky, jako jsou např. snížená ostrost vidění, zarudnutí a bolestivost oka, mají být odesláni na
vyšetření sítnice z důvodu ARN. Jestliže je klinicky diagnostikována ARN, je u těchto pacientů nutné
zvážit ukončení léčby tímto léčivým přípravkem.

Lékaři předepisující tento léčivý přípravek mají vzít na vědomí možnost, že se během léčby mohou
objevit jiné oportunní infekce a měli by je zahrnout do diferenciální diagnózy infekcí, k nimž dochází
u pacientů léčených natalizumabem. Při podezření na oportunní infekci je třeba podávání pozastavit do
doby, dokud na základě dalších vyšetření nebude možné takovou infekci vyloučit.

Jestliže se u pacienta, kterému je tento léčivý přípravek podáván, vyvine oportunní infekce, musí být
podávání tohoto léčivého přípravku trvale ukončeno.

Odborné poradenství

Všichni lékaři, kteří zamýšlejí tento léčivý přípravek předepisovat, se musí obeznámit s Informacemi
pro lékaře a pokyny k léčbě.

Lékaři musí s pacientem prodiskutovat výhody a rizika léčby natalizumabem a předat mu kartu
pacienta. Pacienti musí být poučeni, že v případě, že se u nich vyskytne jakákoli infekce, musí svého
lékaře informovat, že jsou léčeni tímto léčivým přípravkem.

Lékaři by pacienty měli informovat o tom, že zejména v průběhu počátečních měsíců léčby je důležité
podávání nepřerušovat
Hypersenzitivita

S podáváním tohoto léčivého přípravku byly spojovány hypersenzitivní reakce včetně závažných
systémových reakcí po dokončení infuze. Riziko hypersenzitivity bylo nejvyšší u počátečních infuzí a u pacientů
opakovaně vystavených léčbě následující po počáteční krátké expozici a dlouhodobém období být vzato v úvahu při každé podávané infuzi.

Pacienty je třeba sledovat během infuze a až 1 hodinu od ukončení infuze byly k dispozici prostředky pro zvládnutí hypersenzitivních reakcí.

Při prvních příznacích hypersenzitivity se má přerušit podávání tohoto přípravku a má se zahájit
vhodná léčba.

Pacienti, u nichž se objevila hypersenzitivní reakce, musí být trvale vyřazeni z léčby natalizumabem.

Souběžná léčba imunosupresivy

Bezpečnost a účinnost tohoto léčivého přípravku v kombinaci s jinými imunosupresivními
a antineoplastickými terapiemi nebyla plně posouzena. Souběžné používání těchto léčivých přípravků
s tímto léčivým přípravkem je kontraindikováno, protože může zvýšit riziko infekcí, včetně infekcí
oportunních
V klinických studiích RS fáze 3 s intravenózním podáním infuze natalizumabu nebyla souběžná léčba
relapsů krátkodobým podáváním kortikosteroidů spojena se zvýšeným výskytem infekce. Krátkodobé
podávání kortikosteroidů lze, v kombinaci s tímto léčivým přípravkem, použít.

Předchozí léčba imunosupresivními nebo imunomodulačními terapiemi

U pacientů s léčbou imunosupresivními léčivými přípravky v anamnéze existuje zvýšené riziko vzniku
PML.
Nebyly provedeny žádné studie hodnotící účinnost a bezpečnost tohoto léčivého přípravku při
převedení pacientů z DMT s imunosupresivním účinkem. Není známo, zda u pacientů převedených
z těchto terapií na tento léčivý přípravek existuje zvýšené riziko PML, proto mají být tito pacienti
častěji sledováni část Screening PML pomocí MR
U pacientů, kteří dříve užívali imunosupresiva, je třeba postupovat opatrně a poskytnout dostatek času
na obnovení imunitních funkcí. Lékaři musí vyhodnotit každý jednotlivý případ a rozhodnout, zda
před zahájením léčby existuje nějaký důkaz o narušení imunity
Při převádění pacientů z jiné DMT na tento léčivý přípravek je nutné zohlednit poločas
a mechanismus účinku této další terapie, aby se předešlo aditivnímu imunitnímu účinku a zároveň se
minimalizovalo riziko reaktivace onemocnění. Před zahájením léčby se doporučuje vyšetřit úplný
krevní obraz odezněly.

Jestliže pacienti nejeví žádné známky významných abnormalit souvisejících s léčbou, např.
neutropenii a lymfopenii, mohou přejít z interferonu beta nebo glatiramer-acetátu přímo na
natalizumab.

Při přechodu z dimethyl-fumarátu má být wash-out perioda se před zahájením léčby obnovil počet lymfocytů.

Po ukončení léčby fingolimodem se počet lymfocytů postupně vrací k normálním hodnotám do 1 až
měsíců po ukončení léčby. Před zahájením léčby má být wash-out perioda dostatečně dlouhá, aby se obnovil počet lymfocytů.

Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez procedury urychlující eliminaci může vylučování
teriflunomidu z plazmy trvat několik měsíců až 2 roky. Doporučuje se procedura urychlující eliminaci
tak, jak je definovaná v souhrnu údajů o přípravku teriflunomidu, anebo, alternativně, wash-out
perioda tento léčivý přípravek je nutná opatrnost s ohledem na možné souběžné imunitní účinky.

Alemtuzumab má výrazně prodloužené imunosupresivní účinky. Jelikož skutečná doba trvání těchto
účinků není známa, zahájení léčby tímto léčivým přípravkem po alemtuzumabu se nedoporučuje,
pokud u konkrétního pacienta přínosy zcela jasně nepřeváží nad riziky.

Imunogenicita

Zhoršení choroby nebo příhody spojené s infuzí mohou signalizovat vývoj antinatalizumabových
protilátek. V těchto případech je třeba přítomnost protilátek vyšetřit, a zůstávají-li pozitivní při
potvrzujícím testu po minimálně 6 týdnech, je léčbu nutné zastavit, neboť perzistentní protilátky
souvisí s podstatným snížením účinnosti tohoto léčivého přípravku a zvýšeným výskytem
hypersenzitivních reakcí
U pacientů, kteří po počáteční krátké expozici tomuto léčivému přípravku měli dlouhé období bez
léčby, existuje po opětovném podání přípravku větší riziko tvorby protilátek proti natalizumabu
a hypersenzitivních reakcí. Proto je u těchto pacientů třeba zjistit přítomnost protilátek a jsou-li tyto
pozitivní i při potvrzujícím testu po minimálně 6 týdnech, nelze u těchto pacientů pokračovat v léčbě
natalizumabem
Jaterní příhody

V období po uvedení přípravku na trh byly spontánně hlášeny závažné nežádoucí účinky poškození
jater první dávky. V několika případech došlo k opětovnému výskytu těchto reakcí poté, co byla léčba
znovu zahájena. U některých pacientů, kteří mají v předchozí zdravotní anamnéze abnormální
výsledky jaterních testů, došlo při léčbě k opětovnému zhoršení výsledků jaterních testů. Pacienti mají
být podle potřeby monitorováni, zda u nich nedošlo k poruše funkce jater, a poučeni o tom, aby v
případě výskytu známek a příznaků poškození jater, jako je žloutenka či zvracení, kontaktovali svého
lékaře. V případě závažného poškození jater je třeba podávání tohoto léčivého přípravku ukončit.

Trombocytopenie

Při podávání natalizumabu byla hlášena trombocytopenie včetně imunitní trombocytopenické purpury
život ohrožujícím následkům. Pacienty je nutné poučit, že pokud se u nich vyskytnou jakékoliv
známky neobvyklého nebo déletrvajícího krvácení, petechie nebo spontánně vznikajících podlitin,
musí to okamžitě nahlásit svému lékaři. V případě zjištění trombocytopenie je nutné zvážit ukončení
léčby natalizumabem.

Ukončení léčby

Jestliže je rozhodnuto o ukončení léčby natalizumabem, musí lékař vzít na vědomí, že natalizumab
zůstává v krvi a má farmakodynamické účinky 12 týdnů od poslední dávky. Zahájení další léčby během tohoto období povede k souběžné expozici
natalizumabu. U léčivých přípravků, jako jsou například interferon a glatiramer-acetát, nebyla
souběžná expozice této doby trvání v klinických studiích spojována s bezpečnostními riziky.
U pacientů s RS nejsou k dispozici žádné údaje ohledně souběžné expozice imunosupresivním
léčivům. Podávání těchto léčivých přípravků brzy po vysazení natalizumabu může vést k aditivnímu
imunosupresivnímu účinku. Jednotlivé případy je třeba pečlivě zvažovat a může být vhodná wash-out
perioda v klinických studiích spojováno se zvýšenými infekcemi.

Obsah sodíku

Před naředěním obsahuje tento léčivý přípravek 52 mg sodíku v jedné injekční lahvičce léčivého
přípravku, což odpovídá 2,6 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku potravou podle
WHO pro dospělou osobu, který činí 2 g sodíku.