Trulicity

Shrnutí bezpečnostního profilu

V ukončených studiích fáze 2 a počátečních registračních studiích fáze 3, které se týkaly dulaglutigu
0,75 mg a 1,5 mg, užívalo 4 006 pacientů dulaglutid v monoterapii nebo v kombinaci s jinými
přípravky snižujícími hladinu glukózy v krvi. Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky v klinických
studiích byly gastrointestinální nežádoucí účinky, zahrnující nauzeu, zvracení a průjem. Obecně byly
tyto reakce mírné nebo středně závažné a přechodné. Výsledky dlouhodobé kardiovaskulární studie s
4949 pacienty randomizovými do ramene s dulaglutidem a sledovanými po dobu mediánu 5,4 roku,
byly s těmito zjištěními v souladu.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků

Následující nežádoucí účinky byly identifikovány na základě hodnocení klinických studií fáze 2 a 3 po
celou dobu jejich trvání, dlouhodobé kardiovaskulární studie a postmarketingových hlášení.
Nežádoucí účinky jsou uvedeny v tabulce 1 za použití klasifikace MedDRA, rozděleny podle tříd
orgánových systémů a v pořadí s klesajícím výskytem méně časté: ≥ 1/1 000 až < 1/100; vzácné: ≥ 1/10 000 až < 1/1 000; velmi vzácné: < 1/10 000 a není
známo: z dostupných údajů nelze určitpořadí podle klesající závažnosti. Frekvence nežádoucích účinků byla vypočítána na základě jejich
výskytu ve studiích fáze 2 a registračních studiích fáze 3.

Tabulka 1: Frekvence nežádoucích účinků dulaglutidu

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté

Méně časté

Vzácné Není známo
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Anafylaktická
reakce#

Poruchy
metabolismu a
výživy
Hypoglykémie*
⡪kombinaci s
inzulinem,
glimepiridem,
metforminem †
nebo
metforminem
plus
glimepiridem+\SRJO\NpPLH

monoterapii nebo
v kombinaci s
metforminem
plus
pioglitazonemDehydratace# Z postmarketingových hlášení.
* Dokumentovaná symptomatická hypoglykémie s glykémií ≤ 3,9 mmol/l
† Pouze dávka dulaglutidu 1,5 mg. U dulaglutidu v dávce 0,75 mg splnil nežádoucí účinek frekvenci
pro další skupinu s nižší frekvencí.
$ V pediatrické studii pozorována s četností částé; 3,9 % 0,75 mg, 3,8 % s placebem. Všechny příhody byly mírné až středně závažné.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Hypoglykémie
Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v monoterapii nebo v kombinaci s metforminem
samotným nebo metforminem a pioglitazonem byla incidence dokumentované symptomatické
hypoglykémie 5,9 % až 10,9 % s četností 0,14 až 0,62 příhod/pacienta/rok a nebyly hlášeny žádné
epizody závažné hypoglykémie.

Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v kombinaci s derivátem sulfonylurey a metforminem,
byla incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 39,0 % a 40,3 % s četností 1,67 a
1,67 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Incidence případů závažné hypoglykémie byla 0 % a
0,7 % s četností 0,00 a 0,01 příhod/pacienta/rok pro každou dávku. Když byl dulaglutid 1,5 mg
podáván pouze se sulfonylureou byl výskyt zdokumentované symptomatické hypoglykémie 11,3 % a
četnost výskytu byla 0,90 příhod/pacienta/rok a nevyskytla se závažná hypoglykémie.

Když byl dulaglutid 1,5 mg podáván v kombinaci s inzulinem glarginem byl výskyt zdokumentované
symptomatické hypoglykémie 35,3 % a četnost výskytu byla 3,38 příhod/pacienta/rok. Výskyt příhod
závažné hypoglykémie byl 0,7 % a četnost výskytu byla 0,01 příhod/pacienta/rok.

Pokud byl dulaglutid 0,75 mg a 1,5 mg použit v kombinaci s prandiálním inzulinem, byla incidence
dokumentované symptomatické hypoglykémie 85,3 % a 80,0 % s četností 35,66 a
31,06 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí. Incidence případů závažné hypoglykémie byla 2,4 % a
3,4 % s četností 0,05 a 0,06 příhod/pacienta/rok.

Ve studii fáze 3, ve které byl dulaglutid 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg použit v kombinaci s metforminem,
byla v jejím průběhu až do týdne 52 incidence dokumentované symptomatické hypoglykémie 3,1 %,
2,4 % a 3,1 %, s četností 0,07, 0,05 a 0,07 příhod/pacienta/rok, v uvedeném pořadí; u dulaglutidu
1,5 mg a 4,5 mg byla hlášena jedna epizoda závažné hypoglykémie u každé z těchto sil.

Gastrointestinální
poruchy
Nauzea,
průjem,
zvracení†,
bolest břicha†
Snížená chuť k
jídlu, dyspepsie,
zácpa, flatulence,
abdominální
distenze,
gastroezofageální
refluxní choroba,
říhání
$NXWQt
SDQNUHDWLWLGD,
opožděné
vyprazdňování
žaludku
Nemechanická
střevní
obstrukce
Poruchy jater a
žlučových cest
Cholelitiáza,
cholecystitida 
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Angioedém⌀Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava Reakce v místě
aplikace
injekce$

Vyšetřenítachykardie,
atrioventrikulární
blok prvního
stupně
Gastrointestinální nežádoucí účinky
Kumulativní hlášení gastrointestinálních příhod až po dobu 104 týdnů u dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg,
v uvedeném pořadí, zahrnovalo nauzeu během prvních 2 týdnů léčby a rychle odeznívaly během dalších 4 týdnů a poté byl jejich výskyt
relativně konstantní.

Ve studii fáze 3 s dávkami dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg zahrnovalo kumulativní hlášení
gastrointestinálních příhod až do 52. týdne v uvedeném pořadí nauzeu průjem
V klinických farmakologických studiích provedených u pacientů s diabetem mellitem 2. typu po dobu
až 6 týdnů byla většina gastrointestinálních příhod hlášena během prvních 2-3 dnů po úvodní dávce a
při následujících dávkách došlo k poklesu.

Akutní pankreatitida
Incidence akutní pankreatitidy v registračních studiích fáze 2 a 3 byla 0,07 % pro dulaglutid v
porovnání s 0,14 % pro placebo a 0,19 % pro komparátory s nebo bez další základní antidiabetické
léčby. Akutní pankreatitida a pankreatitida byly také hlášeny z pozorování po uvedení přípravku na
trh.

Pankreatické enzymy
Dulaglutid souvisel s průměrnými zvýšeními pankreatických enzymů amylázapříznaků akutní pankreatitidy není zvýšení pankreatických enzymů samotných ukazatelem akutní
pankreatitidy.

Zvýšení srdeční frekvence
U dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byla hlášena malá průměrná zvýšení srdeční
frekvence od 2 do 4 tepů za minutu a 1,3% a 1,4% incidence sinusové tachykardie, se současným
zvýšením ≥ 15 tepů/min oproti výchozímu stavu.

Ve studii fáze 3 s dávkami dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla incidence sinusové tachykardie se
současným zvýšením ≥ 15 tepů/min oproti výchozímu stavu 2, 6 %, 1,9 % a 2, 6 % v uvedeném
pořadí. Bylo pozorováno průměrné zvýšení srdeční frekvence o 1 – 4 úderů za minutu
AV blok prvního stupně/ prodloužení PR intervalu
U dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byla hlášena malá průměrná prodloužení PR
intervalu od výchozí hodnoty o 2 až 3 ms a 1,5% a 2,4% incidence AV bloku prvního stupně.

Ve studii fáze 3 s dávkami dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla v uvedeném pořadí incidence AV
bloku prvního stupně 1,2 %, 3,8 % a 1,7 %. Bylo pozorováno průměrné prodloužení PR intervalu od
výchozí hodnoty o 3 – 5 ms.

Imunogenicita
V registračních studiích souvisela léčba dulaglutidem s 1,6% incidencí protilátek proti dulaglutidu
vyskytujících se během léčby, což ukazuje, že strukturální modifikace GLP-1 a modifikované části
IgG4 molekuly dulaglutidu spolu s vysokou homologií nativního GLP-1 a nativního IgGminimalizují riziko imunitní odpovědi proti dulaglutidu. Pacienti s protilátkami proti dulaglutidu měli
obecně nízké titry a ačkoli počet pacientů, u kterých se vyvinuly protilátky proti dulaglutidu, byl
nízký, neodhalilo vyšetření údajů studie fáze 3 žádný jasný dopad protilátek proti dulaglutidu na
změny HbA1c. U žádného pacienta se systémovou hypersenzitivitou se nevytvořily protilátky proti
dulaglutidu.

Hypersenzitivita
V registračních studiích fáze 2 a 3 byly hlášeny příhody systémové hypersenzitivity edémdulaglutidu hlášeny případy anafylaktických reakcí.

Reakce v místě aplikace injekce
Reakce v místě aplikace injekce byly hlášeny u 1,9 % pacientů léčených dulaglutidem. Nežádoucí
příhody zahrnující reakce v místě aplikace injekce potenciálně zprostředkované imunitou vyrážka, erytém
Ukončení léčby v důsledku nežádoucí příhody
Ve studiích trvajících 26 týdnů byla incidence ukončení léčby v důsledku nežádoucích příhod 2,6 %
104 týdnůdulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg, v uvedeném pořadí, byly nauzea a zvracení
Ve studii fáze 3 s dávkami dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg byla až do 52 týdnů incidence ukončení
léčby v důsledku nežádoucích příhod 6,0 % nežádoucí příhody vedoucí k ukončení léčby u dulaglutidu 1,5 mg, 3 mg a 4,5 mg, byly v uvedeném
pořadí, nauzea
Dávky dulaglutidu 3 mg a 4,5 mg
Bezpečnostní profil u pacientů léčených dulaglutidem 3 mg a 4,5 mg jednou týdně je konzistentní
s výše uvedeným profilem pro dávky dulaglutidu 0,75 mg a 1,5 mg jednou týdně.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil u pediatrických pacientů ve věku 10 let a starších léčených dulaglutidem 0,75 mg
a 1,5 mg jednou týdně je srovnatelný s profilem u dospělých pacientů popsaným výše.

Profil imunogenicity u pediatrických pacientů léčených dulaglutidem je v souladu s profilem
popsaným výše pro dospělé pacienty. V pediatrické studii se u 2,1 % pacientů léčených placebem a
4,0 % pacientů léčených dulaglutidem vyvinuly léčbou indukované protilátky proti dulaglutidu.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného Dodatku V.