Tritace combi

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Vztahující se k ramiprilu
Mechanismus účinku
Ramiprilát, aktivní metabolit proléčiva ramiprilu, inhibuje enzym dipeptidylkarboxypeptidázu I (synonyma:
angiotenzin konvertující enzym, kinináza II). V plazmě a ve tkáních tento enzym katalyzuje přeměnu
angiotenzinu I na aktivní vazokonstrikční látku angiotenzin II a štěpí aktivní vazodilatátor bradykinin.
Snížená tvorba angiotenzinu II a inhibice štěpení bradykininu vedou k vazodilataci.
Protože angiotenzin II stimuluje také uvolňování aldosteronu, vyvolává ramiprilát snížení sekrece
aldosteronu. Průměrná odpověď na monoterapii ACE inhibitorem byla nižší u černošské (afrokaribské)
populace s hypertenzí (obvykle jde o populaci s nízkoreninovou hypertenzí) než u jiné populace.

Farmakodynamické účinky
Antihypertenzní vlastnosti
Podání ramiprilu vyvolává výrazné snížení periferní arteriální rezistence. Obvykle nedochází k velkým
změnám v renálním plazmatickém průtoku a v glomerulární filtraci. Podávání ramiprilu pacientům s
hypertenzí vede ke snížení krevního tlaku vleže a vestoje bez kompenzace zvýšením tepové frekvence.
U většiny pacientů dochází po jednorázovém perorálním podání k nástupu antihypertenzního účinku během
až 2 hodin, maximálního účinku je obvykle dosaženo během 3 až 6 hodin. Antihypertenzní účinek jedné
dávky obvykle trvá 24 hodin.
Maximální antihypertenzní účinek při kontinuálním podávání ramiprilu je obvykle pozorován po 3 až týdnech. Bylo prokázáno, že antihypertenzní účinek přetrvává při dlouhodobém podávání po dobu 2 let.
Náhlé vysazení ramiprilu nevyvolává rychlý a výrazný vzestup krevního tlaku.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem mellitem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního

poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a chronickým onemocněním
ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení
rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Kardiovaskulární prevence:
Byla provedena preventivní placebem kontrolovaná studie (HOPE-study), ve které byl přidáván ramipril ke
standardní léčbě u více než 9 200 pacientů. Do studie byli zahrnuti pacienti se zvýšeným rizikem
kardiovaskulárních onemocnění buď po aterotrombotickém kardiovaskulárním onemocnění (anamnéza
ischemické choroby srdeční, cévní mozkové příhody nebo onemocnění periferních cév), nebo s diabetem
mellitem a s minimálně jedním rizikovým faktorem (prokázaná mikroalbuminurie, hypertenze, zvýšená
hladina celkového cholesterolu, nízká hladina HDL cholesterolu anebo kouření cigaret).
Studie prokázala, že ramipril statisticky významně snižuje incidenci infarktu myokardu, úmrtí z
kardiovaskulárních příčin a incidenci cévní mozkové příhody, samotných a kombinovaných (primárně
kombinované příhody).

Tabulka 1. Studie HOPE: Výsledky
Ramipril (%) Placebo (%) Relativní riziko (95%
interval spolehlivosti)
Hodnota - p
Všichni pacienti n=4645 n=4652
Primárně
kombinované
příhody
14,0 17,8 0,78 (0,70-0,86) < 0,Infarkt myokardu 9,9 12,3 0,80 (0,70-0,90) < 0,Úmrtí
z kardiovaskulárních
příčin
6,
8,1 0,74 (0,64-0,87)

< 0,Cévní mozková
příhoda
3,4 4,9 0,68 (0,56-0,84) < 0,Sekundární cílové
parametry

Úmrtí z jakékoliv
příčiny
10,
12,
0,84 (0,75-0,95)

0,Nutnost
revaskularizace
16,
18,
0,85 (0,77-0,94)

0,Hospitalizace kvůli
nestabilní angině
pectoris
12,
12,
0,98 (0,87-1,10)

NS
Hospitalizace kvůli
srdečnímu selhání
3,
3,
0,88 (0,70-1,10)

0,Komplikace spojené
s diabetem mellitem
6,
7,
0,84 (0,72-0,98)

0,Studie MICRO-HOPE, předdefinovaná podstudie studie HOPE, zkoumala účinek přidání ramiprilu 10 mg
k současnému léčebnému režimu v porovnání s placebem u 3577 pacientů ve věku ≥ 55 let (bez omezení
horní hranice věku) s převahou pacientů s diabetem 2. typu (a alespoň jedním dalším kardiovaskulárním
rizikovým faktorem), s normálním anebo s vysokým krevním tlakem.
Primární analýza ukázala, že u 117 (6,5 %) pacientů, kteří ve studii užívali ramipril, a u 149 (8,4 %) pacientů
užívajících placebo se rozvinula zjevná nefropatie, což odpovídalo RRR 24 %; 95% CI [3-40], p = 0,027.


Pediatrická populace
V randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii zahrnující 244 pediatrických
pacientů s hypertenzí (73 % s primární hypertenzí) ve věku 6-16 let dostávali pacienti buď nízkou, střední či
vysokou dávku ramiprilu pro dosažení plazmatické koncentrace ramiprilátu odpovídající rozmezí dávek u
dospělých 1,25 mg; 5 mg a 20 mg dle tělesné hmotnosti. Na konci 4týdenního období podávání ramiprilu
nebylo dosaženo cíle sledování ve snížení systolického krevního tlaku, ale při nejvyšší dávce se snížil
diastolický krevní tlak. Střední i vysoká dávka ramiprilu vykázaly významné snížení jak systolického, tak i
diastolického krevního tlaku u dětí s potvrzenou hypertenzí.
Tento účinek nebylo možné pozorovat během 4týdenní dávku zvyšující, randomizované, dvojitě zaslepené
studie u 218 pediatrických pacientů ve věku mezi 6-16 lety (75 % s primární hypertenzí), kdy následně byl
přípravek vysazen. Oba krevní tlaky, systolický i diastolický, vykázaly nízký rebound fenomén, ale
statisticky nevýznamný návrat k základní hodnotě, při všech třech velikostech zkoušené dávky ramiprilu
[nízká dávka (0,625 mg – 2,5 mg); střední dávka (2,5 mg – 10 mg); vysoká dávka (5 mg – 20 mg)] v
závislosti na tělesné hmotnosti. Ramipril nevykázal lineární odpověď na dávku u studované pediatrické
populace.

Vztahující se k amlodipinu
Mechanismus účinku
Amlodipin je inhibitorem transportu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinů (blokátorem pomalých
kalciových kanálů neboli antagonistou kalciových iontů) a inhibuje tedy transmembránový transport
kalciových iontů do srdečních buněk a buněk hladkého svalstva cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního působení amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny.
Amlodipin při dávkování jednou denně u pacientů s hypertenzí klinicky významně snižuje krevní tlak vleže i
vestoje po celých 24 hodin. Vzhledem k pomalému nástupu účinku však podání amlodipinu nevede k akutní
hypotenzi.
Při podání amlodipinu nebyly zjištěny žádné nežádoucí metabolické účinky na lipidy ani změny jejich
plazmatických koncentrací; podávání amlodipinu je vhodné i u pacientů s astmatem, diabetem či dnou.

Použití u pacientů se srdečním selháním
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii (PRAISE-2) s amlodipinem u pacientů se srdečním selháním
NYHA III a IV bez klinických příznaků nebo bez objektivního nálezu svědčícího pro probíhající
ischemickou chorobu, kteří užívali stabilní dávky ACE inhibitorů, digitalisu nebo diuretik, neměl amlodipin
žádný vliv na celkovou kardiovaskulární mortalitu. Ve stejné skupině pacientů bylo užívání amlodipinu
spojeno s vyšším výskytem plicního edému

Studie léčby v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná, dvojitě zaslepená, studie morbidity a mortality ALLHAT (Antihypertensive and Lipid-
Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial), sledovala srovnání léčby novějšími léky: amlodipin 2,10 mg/den (blokátor kalciového kanálu), lisinopril 10-40 mg/den (ACE inhibitor) jako léčba první volby
proti léčbě thiazidovým diuretikem chlortalidonem 12,5-25 mg/den v léčbě mírné až středně těžké
hypertenze.
Celkem 33 357 pacientů s hypertenzí ve věku 55 let nebo starších bylo randomizováno a následně sledováno
průměrně 4,9 roku. Pacienti měli minimálně jeden další rizikový faktor ICHS, včetně IM nebo CMP v
anamnéze (> 6 měsíců před vstupem do studie), nebo jiné dokumentované aterosklerotické onemocnění
(celkem 51,5 %), diabetes 2. typu (36,1 %), HDL cholesterol < 35 mg/dl (11,6 %), hypertrofii levé komory
diagnostikovanou na EKG či echokardiografií (20,9 %), současné kouření cigaret (21,9 %).
Primární cílový parametr byl souborem fatálních koronárních příhod či nefatálních infarktů myokardu. V
tomto sledovaném parametru nebyl statisticky významný rozdíl mezi léčbou amlodipinem a chlortalidonem:
RR 0,98 [95% CI (0,90-1,07) p=0,65]. Mezi sekundárními cílovými parametry byla incidence srdečního
selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového parametru) významně vyšší ve skupině
užívající amlodipin v porovnání se skupinou užívající chlortalidon [10,2 % vs. 7,7 %, RR 1,38, 95% CI
(1,25-1,52) p<0,001]. Nicméně nebyl zjištěn žádný statisticky významný rozdíl v celkové mortalitě při léčbě
amlodipinem a chlortalidonem [RR 0,96, 95% CI (0,89-1,02), p=0,20].


Pediatrická populace (ve věku 6 let a starších)
Ve studii zahrnující 268 dětí ve věku 6-17 let s převážně sekundární hypertenzí bylo prokázáno, že dávky
amlodipinu 2,5 mg i 5 mg snižovaly systolický krevní tlak významně více než placebo. Rozdíl mezi oběma
dávkami nebyl statisticky významný.
Dlouhodobý účinek amlodipinu na růst, dospívání a celkový rozvoj nebyl studován. Dlouhodobá účinnost
léčby amlodipinem v dětství na snížení kardiovaskulární morbidity a mortality v dospělosti nebyla rovněž
vyhodnocena.
Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Tritace Combi u všech podskupin pediatrické populace ve schválené indikaci (informace o
použití u pediatrické populace viz bod 4.2).