Trisenox

Souhrn bezpečnostního profilu
Nežádoucí účinky spojené s CTC stupněm 3 a 4 se v klinických studiích vyskytly u 37 % pacientů
s refrakterní/relabující APL. Nejčastěji hlášené reakce byly: hyperglykémie, hypokalemie, neutropenie
a zvýšené hodnoty alaninaminotransferázy refrakterní/relabující APL; byla stanovena na základě hematologického posouzení.

Závažné nežádoucí účinky byly u populace s refrakterní/relabující APL časté neočekávané. Tyto závažné nežádoucí účinky přičítané oxidu arsenitému zahrnovaly diferenciační
syndrom APL fibrilaci/síňový flutter souvisejících s krvácením, infekcemi, bolestmi, průjmy a nauzeou.

Nežádoucí příhody vyžadující naléhavou léčbu měly u pacientů s refrakterní/relabující APL obecně
tendenci v průběhu času ustupovat, snad proto, že došlo ke zmírnění vlastního chorobného procesu.
Pacienti měli tendenci snášet konsolidaci a udržovací léčbu s nižší toxicitou než během indukce. To je
pravděpodobně dáno nárůstem nežádoucích příhod vlivem nezvládnutého chorobného procesu na
počátku léčby a vlivem velkého množství souběžně podávaných léčivých přípravků potřebných pro
zvládnutí symptomů a morbidity.

Ve fázi 3, multicentrické, noninferiorní studie srovnávající kyselinu all-transretinovou chemoterapií a ATRA s oxidem arsenitým u nově diagnostikovaných pacientů s APL s nízkým až
středním rizikem včetně jaterní toxicity, trombocytopenie, neutropenie a prodloužení QTc intervalu u pacientů léčených
oxidem arsenitým.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly hlášeny ve studii APL0406 u nově diagnostikovaných pacientů a
v klinických studiích a/nebo postmarketingovém sledování u pacientů s relabující/ refrakterní APL.
Nežádoucí účinky jsou řazeny v tabulce 2 dle MedDRA s preferencí termínů podle tříd orgánových
systémů a frekvence výskytu během klinických studií. Frekvence nežádoucích účinků v klinických
studiích s přípravkem TRISENOX u pacientů s APL byla definována následovně: ≥ 1/10nelze určit
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Tabulka Všechny stupně Stupně ≥ Infekce a infestace
Herpes zoster ČastéPoruchy krve a lymfatického systému
Febrilní neutropenie Časté䰀一吀䰀䰀乥乥乥乥Poruchy metabolismu a výživy
Hyperglykémie Velmi časté䡹瀀䡹瀀䡹瀀敲䭥䡹瀀敲 Všechny stupně Stupně ≥ Dehydratace Není známo Není známo
Retence tekutin Není známo Není známo
Psychiatrické poruchy
Stav zmatenosti Není známo Není známo
Poruchy nervového systému
Parestezie
Závrať 
Velmi časté 
Velmi časté 
Časté 
乥䈀䔀Poruchy oka
Rozmazané viděníSrdeční poruchy
Tachykardie Velmi časté潴Srdeční selháníCévní poruchy
Vaskulitida
Hypotenze
Časté 
Časté 
Časté 
乥Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Diferenciační syndrom䑹獰瀀偬偬楣Gastrointestinální poruchy
Průjem乡Velmi časté 
Velmi časté 
乥乥Poruchy kůže a podkožní tkáně
Pruritus Velmi časté噹䕲Otok obličejePoruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Myalgie Velmi časté䈀Poruchy ledvin a močových cest
Renální selhání ČastéCelkové poruchy a reakce v místě aplikace
Pyrexie Velmi časté䈀�慶䕤䈀潬婩 Všechny stupně Stupně ≥ Vyšetření
Zvýšení alaninaminotransferázy Velmi časté驥Zvýšení tělesné hmotnosti 
驥Časté 
乥乥乥*Ve studii CALGB C9710 byly zvýšené hladiny GGT stupně ≥ 3 nahlášeny u 2 pacientů z 200, kterým
byly podány konsolidační cykly přípravku TRISENOX rameni.

Popis vybraných nežádoucích účinků

Diferenciační syndrom
Během léčby přípravkem TRISENOX mělo 14 z 52 pacientů ve studiích APL s relabujícími pacienty
jeden či několik symptomů diferenciačního syndromu APL, pro nějž je typická horečka, dušnost,
zvýšení tělesné hmotnosti, plicní infiltráty a pleurální nebo perikardiální výpotky, s leukocytózou nebo
bez ní ≥ 10 x 103/μlnekorelovala s rozvojem leukocytózy ve studii a počty leukocytů během konsolidační léčby nebyly tak
vysoké, jako v průběhu indukce. V těchto studiích nebyla leukocytóza léčena chemoterapeutiky.
Léčivé přípravky, které se používají pro snížení počtu leukocytů, jsou často příčinou exacerbace
toxicit souvisejících s leukocytózou, přičemž žádný standardní postup se neukázal jako účinný. Jeden
pacient léčený v rámci paliativního léčebného programu zemřel na cévní mozkovou příhodu, jejíž
příčinou byla leukocytóza, následující po léčbě chemoterapeutiky ke snížení počtu leukocytů.
Doporučeným postupem je pozorování a intervence jen ve vybraných případech.

V pivotních studiích s relabujícími pacienty byla mortalita, jejíž příčinou bylo krvácení vlivem
diseminované intravaskulární koagulopatie častá
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem byl zjištěn
diferenciační syndrom v 19 % případů, a to včetně 5 těžkých případů.

Zkušenosti získané po uvedení přípravku na trh ukazují, že diferenciační syndrom, podobně jako
syndrom kyseliny retinové, byl hlášen rovněž při léčbě jiných malignit, a ne pouze při léčbě APL
přípravkem TRISENOX.

Prodloužení QT intervalu
Oxid arsenitý může vyvolat prodloužení QT intervalu vést k ventrikulární arytmii typu torsades de pointes, která může být fatální. Riziko vzniku torsades de
pointes souvisí s mírou prodloužení QT intervalu, se souběžným podáváním léčivých přípravků, které
prodlužují QT interval, s anamnézou torsades de pointes, s dříve existujícím prodloužením QT
intervalu, s městnavým srdečním selháním, s podáváním diuretik způsobujících úbytek draslíku nebo s
jinými stavy, které ústí v hypokalemii nebo hypomagnezemii. Jedna pacientka podáváno několik léčivých přípravků, včetně amfotericinu Bpointes během indukční léčby relabující APL oxidem arsenitým. Do konsolidace přešla bez dalšího
důkazu prodloužení QT intervalu.

U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem bylo zjištěno
prodloužení QTc intervalu v 15,6 % případů. U jednoho pacienta byla 3. den ukončena indukční léčba
z důvodu závažného prodloužení QTc intervalu a abnormalit elektrolytů.


Periferní neuropatie
Periferní neuropatie, pro niž je typická parestezie/dysestezie, je častým a dobře známým účinkem
přítomnosti arsenu v okolním prostředí. Pouze dva pacienti s relabující/refrakterní APL předčasně
ukončili léčbu kvůli této nežádoucí příhodě a jednomu z nich byl dále podáván dodatečně TRISENOX
podle následného protokolu. U 44 % pacientů s relabující/refrakterní APL se objevily symptomy, které
lze spojovat s neuropatií; většinou byly lehké až středně těžké a po ukončení léčby přípravkem
TRISENOX byly reverzibilní.

Hepatotoxicita U 63,2 % pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se během
indukční nebo konsolidační léčby přípravkem TRISENOX v kombinaci s ATRA vyskytly
hepatotoxické účinky stupně 3 nebo 4. Toxické účinky však odezněly při dočasném přerušení
podávání přípravku TRISENOX, ATRA nebo obou přípravků
Hematologická a gastrointestinální toxicita
U pacientů nově diagnostikovaných s APL ohrožených nízkým až středním rizikem se projevila
gastrointestinální toxicita, neutropenie stupně 3-4 a trombocytopenie stupně 3 nebo 4, tyto stavy však
byly 2,2krát méně časté u pacientů léčených přípravkem TRISENOX v kombinaci s ATRA ve
srovnání s pacienty léčenými ATRA + chemoterapií.


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinů uvedeného v Dodatku V.