sp.zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Triasyn 2,5/2,5 mg tablety s řízeným uvolňováním
Triasyn 5/5 mg tablety s řízeným uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje felodipinum 2,5 mg a ramiprilum 2,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 52 mg laktosy.
Jedna tableta obsahuje 2,50 mg glyceromakrogol-hydroxystearát (polyoxyethylenovaný
hydrogenovaný ricinový olej).
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje felodipinum 5 mg a ramiprilum 5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 51,5 mg laktosy.
Jedna tableta obsahuje 5,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearát (polyoxyethylenovaný
hydrogenovaný ricinový olej).
.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s řízeným uvolňováním.
Triasyn 2,5/2,5 mg: kulaté bikonvexní tablety s řízeným uvolňováním, meruňkové barvy, na jedné
straně vyraženo H nad OD a na druhé 2.5.
Triasyn 5/5 mg: kulaté bikonvexní tablety s řízeným uvolňováním, červenohnědé barvy, na jedné
straně vyraženo H nad OE a na druhé 5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze v případě, že monoterapie není dostatečně účinná (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Triasyn není lékem volby u primárního hyperaldosteronismu.
Přípravek Triasyn je určen k léčbě dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená počáteční dávka přípravku pro dospělé (včetně starších pacientů) je 1 tableta přípravku
Triasyn 2,5/2,5 mg jednou denně. Po dvou až čtyřech týdnech léčby může být dávka zvýšena na tabletu přípravku Triasyn 5/5 mg jednou denně. Maximální denní dávka přípravku Triasyn jsou tablety přípravku Triasyn 5/5 mg jednou denně.
Doporučení pro další skupiny pacientů:
• pacienti léčení diuretiky: je nutné dočasně přerušit léčbu diuretikem(y), nebo alespoň snížit dávku
až 3 dny před zahájením léčby přípravkem Triasyn 2,5/2,5 mg. Pokud to není možné, je nutné
zahájit léčbu ramiprilem v dávce 1,25 mg denně a postupně zvýšit dávku ramiprilu na 2,5 mg
denně. Teprve potom zahájit léčbu přípravkem Triasyn 2,5/2,5 mg.
• pacienti s deplecí tekutin a natria: je nutné zahájit léčbu ramiprilem 1,25 mg denně a postupně
zvýšit dávku ramiprilu na 2,5 mg denně. Teprve potom zahájit léčbu přípravkem Triasyn
2,5/2,5 mg.
• pacienti s těžkou hypertenzí, nebo pacienti, u kterých představuje hypotenze závažné riziko (např.
pacienti s významnou stenózou koronárních a mozkových cév): je nutné zahájit léčbu ramiprilem
1,25 mg denně a postupně zvýšit dávku ramiprilu na 2,5 mg denně. Teprve potom zahájit léčbu
přípravkem Triasyn 2,5/2,5 mg (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
• pacienti s poruchou funkce ledvin:
- při clearance kreatininu 20 až 50 ml/min je nutné zahájit léčbu ramiprilem 1,25 mg denně a
postupně zvýšit dávku ramiprilu na 2,5 mg denně. Teprve potom zahájit léčbu přípravkem
Triasyn 2,5/2,5 mg. Nesmí být překročena denní dávka ramiprilu 5 mg.
- při clearance kreatininu menší než 20 ml/min a u dialyzovaných pacientů nejsou
s podáváním ramiprilu zkušenosti.
• pacienti s těžkou poruchou funkce jater: u těchto pacientů nejsou s podáváním přípravku Triasyn
zkušenosti. Protože ramipril i felodipin jsou metabolizovány v játrech, doporučuje se zahájit
léčbu nízkou dávkou felodipinu nebo ramiprilu při pečlivém lékařském dohledu pacienta.
Maximální denní dávka u těchto pacientů je 2,5 mg ramiprilu.
Pediatrická populace
Nejsou k dispozici žádné údaje. Přípravek Triasyn není určen pro podávání dětem a dospívajícím do
18 let.
Způsob podání
Potahované tablety se polykají celé a je nutné je dostatečně zapít vodou. Potahované tablety se nesmějí
půlit, drtit ani kousat. Tablety lze užívat na lačno nebo po lehkém jídle s nízkým obsahem tuků a
sacharidů.
4.3 Kontraindikace
Přípravek nesmí být použit:
• u pacientů s hypersenzitivitou na felodipin (či jiné dihydropyridiny), ramipril, jiný ACE
(angiotenzin-konvertující enzym) inhibitor či kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• u pacientů s angioneurotickým edémem (angioedémem) v anamnéze,
• souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. ACE inhibitor nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5),
• v případě hemodynamicky nestabilního stavu pacienta: kardiovaskulární šok, neléčené srdeční
selhání, akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda,
• u pacientů s hemodynamicky významnou obstrukcí srdeční chlopně,
• u pacientů s dynamickou obstrukcí výtokového traktu levé komory,
• u pacientů s AV blokem II. nebo III. stupně,
• u pacientů se závažnou poruchou funkce jater,
• u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 20 ml/min),
pacientů na dialýze a pacientů s hemodynamicky významnou stenózou renálních tepen,
• u pacientů s diabetickou nefropatií, kteří jsou zároveň léčeni blokátory receptorů pro
angiotenzin II (AIIRAs),
• v těhotenství,
• při kojení,
• současné užívání přípravku Triasyn s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1),
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Angioedém
Při vzniku angioedému během léčby ACE inhibitory je nutné okamžité ukončení podávání přípravku.
Angioedém může postihnout jazyk, záklopku hrtanovou nebo hrtan, a proto může vyžadovat rychlou
lékařskou pomoc.
U pacientů léčených ACE inhibitory byl hlášen angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hrtanové
záklopky nebo hrtanu. Akutní léčba život ohrožujícího edému by měla zahrnovat mj. okamžité
subkutánní podání adrenalinu 1:1000 (0,3 až 0,5 ml) nebo pomalou intravenózní injekci adrenalinu
mg/ml (podle pokynů k ředění) a monitorování EKG a TK. Doporučuje se pacienta hospitalizovat
a sledovat po dobu alespoň 12 až 24 hodin. Propuštění je možné pouze za předpokladu, že došlo
k úplnému odeznění příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory byl hlášen vznik intestinálního angioedému. Projevoval se jako
abdominální bolest (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto příznaků). V některých případech
neměli pacienti lícní angioedém v anamnéze a hladina C1-esterázy byla v normě. Angioedém byl
diagnostikován na základě vyšetření břicha počítačovou tomografií, ultrazvukem nebo při operačním
výkonu a symptomy odezněly po ukončení léčby ACE inhibitory. Intestinální angioedém by měl být
zahrnut do diferenciální diagnózy pacientů léčených ACE inhibitory, u kterých se objeví abdominální
bolesti.
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce ACE inhibitoru. Léčbu ACE inhibitorem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
U černošských pacientů léčených ACE inhibitory byla při srovnání s ostatními populacemi hlášena
vyšší incidence výskytu angioedému.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE (ACEI) a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně
u pacientů s diabetickou nefropatií.
Renální funkce
Doporučuje se monitorovat renální funkce, zvláště v prvních týdnech léčby ACE inhibitory. Zvláště
pečlivě je třeba monitorovat pacienty:
• s aktivovaným systémem renin-angiotenzin
• se současným srdečním selháním
• s renovaskulární chorobou (u pacientů s hemodynamicky významnou jednostrannou stenózou
renální artérie může znamenat i jen mírný vzestup sérového kreatininu nefunkčnost jedné ledviny)
• s renální insuficiencí
• s transplantovanou ledvinou
Dávkování u pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
20-60 ml/min) a pacientů užívajících diuretika odpovídá dávkování příslušných monokomponentních
přípravků.
Monitorování elektrolytů: Hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Proteinurie
Může se objevit zvláště u pacientů s existujícím poškozením funkce ledvin nebo u pacientů užívajících
relativně vysoké dávky ACE inhibitorů.
Renovaskulární hypertenze/renální arteriální stenóza
U pacientů s renovaskulární hypertenzí a již preexistující bilaterální renální arteriální stenózou nebo
stenózou artérie do jediné ledviny, kteří byli léčeni ACE inhibitory, existuje zvýšené riziko vzniku
závažné hypotenze a ledvinné nedostatečnosti. I při malé změně kreatininu v séru může dojít ke ztrátě
funkce ledvin, a to i u pacientů s jednostrannou renální arteriální stenózou.
S podáváním přípravku Triasyn pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
Monitorování elektrolytů/hyponatremie
Při léčbě přípravkem Triasyn je nutné pečlivě monitorovat hladinu sodíku v séru.
Porucha funkce jater
Vzácně je užívání ACE inhibitorů spojováno se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
rozvine se do fulminantní jaterní nekrózy a v některých případech dochází k úmrtí. Mechanismus
tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající ACE inhibitory, u kterých se objeví žloutenka nebo
významné zvýšení hladiny jaterních enzymů, musí přestat užívat ACE inhibitory a jejich stav musí být
sledován.
S podáváním přípravku Triasyn pacientům s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné zkušenosti.
Protože se obě léčivé látky metabolizují v játrech, doporučuje se zahájit léčbu nízkou dávkou
felodipinu nebo ramiprilu během hospitalizace pacienta.
Dávkování u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater má odpovídat dávkování
monokomponentních přípravků.
Operace/anestézie
Během velkých operací nebo při podávání anestetik, o nichž je známo, že snižují krevní tlak, může
dojít k hypotenzi. Pokud se vyskytne hypotenze, je třeba ji upravit zvýšením objemu cirkulujících
tekutin.
Aortální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Opatrnosti při podávání ACE inhibitorů je třeba u pacientů s hemodynamicky relevantní překážkou
přítoku nebo odtoku do/z levé srdeční komory (např. stenóza aortální či mitrální chlopně, obstrukční
kardiomyopatie). Zvláštní lékařský dohled je zapotřebí při zahájení léčby.
Symptomatická hypotenze
U některých pacientů, zejména u pacientů s poškozením srdce (s renální insuficiencí nebo bez ní)
léčených vysokými dávkami kličkových diuretik, s hyponatremií nebo omezenou funkcí ledvin se po
úvodní dávce může objevit symptomatická hypotenze. Proto je možné podávat přípravek Triasyn
těmto pacientům pouze po zvláštním uvážení a po opatrné titraci dávek jednotlivých monokomponent
zvlášť. Přípravek Triasyn může být podáván pouze pacientům se stabilním oběhem (viz bod 4.3).
U hypertenzních pacientů bez srdeční a ledvinové nedostatečnosti může dojít k hypotenzi, především
u pacientů se sníženým krevním objemem z důvodu užívání diuretik, omezení příjmu solí, průjmu
nebo zvracení.
Pacienti, u kterých by mohlo existovat riziko nežádoucího velkého poklesu krevního tlaku (např.
pacienti s koronární nebo cerebrovaskulární nedostatečností) by měli být léčeni ramiprilem a
felodipinem ve volné kombinaci. Až bude dosaženo uspokojivé a stabilní kontroly krevního tlaku při
dávkách ramiprilu a felodipinu, které odpovídají dávkám v přípravku Triasyn, může být pacient
převeden na tuto kombinaci. V některých případech může felodipin zapříčinit hypotenzi s tachykardií,
která může zhoršit anginu pectoris.
Neutropenie/agranulocytóza
Užívání přípravku Triasyn může vyvolat agranulocytózu a neutropenii. Tyto nežádoucí účinky se
vyskytují rovněž při užívání jiných ACE inhibitorů, vzácně u pacientů bez dalších komplikací, častěji
ale u pacientů s určitým stupněm poškození ledvin, především pokud se vyskytuje ve spojení
s kolagenním cévním onemocněním (např. systémový lupus erythematodes, sklerodermie) a s léčbou
imunosupresivy. U pacientů s kolagenními cévními onemocněními, zvláště při spojení s poškozením
funkce ledvin, je třeba monitorovat počet bílých krvinek. Neutropenie a agranulocytóza jsou po
vysazení léčby ACE inhibitory reverzibilní. Pokud se objeví příznaky jako je horečka, otok mízních
uzlin a/nebo zánět v krku v průběhu léčby přípravkem Triasyn, je třeba konzultovat léčbu s ošetřujícím
lékařem a provést ihned kontrolu krevního obrazu.
Kašel
V průběhu léčby ACE inhibitory se může objevit suchý kašel, který odezní po vysazení léčby.
Souběžná léčba ACE inhibitory a antidiabetiky
Souběžná léčba ACE inhibitory a antidiabetiky (insulin a perorální antidiabetika) může vést k zvýšení
hypoglykemického efektu a k riziku hypoglykemie. Tento efekt se objevuje především na začátku
léčby a u pacientů s poškozenou funkcí ledvin.
Felodipin je metabolizován CYP3A4, proto je nutno vyhnout se kombinaci s přípravky, které jsou
silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Ze stejného důvodu je třeba vyvarovat se požívání
grapefruitové šťávy (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace ACE inhibitorů a lithia není doporučena (viz bod 4.5).
LDL-aferéza
Současná léčba ACE inhibitory a použití mimotělního oběhu, při kterém dochází ke kontaktu krve
s negativně nabitými povrchy, může vést ke vzniku závažných anafylaktických reakcí, a je tedy nutné
ji vyloučit. K těmto postupům patří dialýza nebo hemofiltrace na některých vysokopropustných
membránách (např. polyakrylonitrilové) a aferéza lipoproteinů o nízké hustotě s dextransulfátem.
Desenzibilizační léčba
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů může dojít ke zvýšení pravděpodobnosti výskytu a k mnohem
závažnějšímu průběhu anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed (např. včelí a vosí
bodnutí).
Etnické rozdíly
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů je i ramipril podstatně méně účinný na snížení krevního tlaku u
černošské populace než u ostatních populací, pravděpodobně proto, že u černošské hypertenzní
populace je vyšší prevalence nízké hladiny reninu.
Děti, pacienti s clearance kreatininu nižší než 20 ml/min a pacienti na dialýze
S podáváním přípravku Triasyn těmto skupinám pacientů nejsou žádné zkušenosti. Přípravek Triasyn
by těmto skupinám pacientů neměl být podáván.
Zbytnění dásní
U pacientů užívajících felodipin byly hlášeny případy mírného zbytnění dásní se zřetelnou
gingivitidou/periodontitidou. Zbytnění lze předejít či odstranit důslednou zubní hygienou.
Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako například ramiprilem, nebo antagonisty
receptorů pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRA nepovažuje
vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní
antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže
se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/AIIRA okamžitě ukončena, a pokud je
to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Laktosa
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.
Hydrogenricinomakrogol
Tento přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát (polyoxyethylenovaný hydrogenovaný
ricinový olej), který může způsobit podráždění žaludku a průjem.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od poslední dávky sakubitril/valsartanu.
Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od poslední dávky přípravku Triasyn.
Kombinace, které se nedoporučují:
Draselné soli, kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v
krvi: je třeba očekávat zvýšenou koncentraci draslíku v séru, která může být závažná. Pečlivé
monitorování hladiny draslíku v séru je vyžadováno při současném podávání kalium šetřících diuretik
(např. spironolaktonu, amiloridu nebo triamterenu), draselných solí nebo dalších léčivých přípravků,
které mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi.
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitory objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ACE inhibitorů společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace ACE inhibitorů s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud
je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Felodipin je substrátem isoenzymu CYP 3A4 cytochromu P450. Přípravky, které indukují nebo
inhibují CYP3A4, budou mít i velký vliv na koncentraci felodipinu v plazmě.
Mezi přípravky, které podporují metabolismus felodipinu indukcí CYP 3A4, patří karbamazepin,
fenytoin, fenobarbital, rifampicin, barbituráty a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). Během
souběžného podávání felodipinu s karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem poklesla AUC o
93 % a Cmax o 82 %. Podobný efekt lze očekávat při užívání třezalky tečkované. Je třeba vyvarovat se
kombinace s induktory CYP 3A4.
K silným inhibitorům CYP 3A4 patří fungicidní azoly, makrolidová antibiotika, telithromycin a
inhibitory HIV proteázy. Při současném užívání felodipinu a itrakonazolu vzrostla Cmax 8krát a AUC
6krát. Během konkomitantní léčby felodipinem s erythromycinem vzrostla Cmax a AUC přibližně
2,5krát. Kombinaci se silnými inhibitory CYP 3A4 by mělo být zamezeno.
Grapefruitová šťáva inhibuje CYP 3A4. Při současném podávání felodipinu a grapefruitové šťávy
vzrostla Cmax a AUC přibližně 2krát. Je třeba se této kombinaci vyvarovat.
- Lithium
Vylučování lithia může být při současném podávání sníženo vlivem ACE inhibitorů, což vede ke
zvýšení toxicity lithia. Plazmatické koncentrace lithia proto musí být monitorovány. Kombinace ACE
inhibitorů a lithia není doporučena.
Kombinace, kde je třeba zvýšené opatrnosti při současném podávání:
- Antihypertenziva a jiné látky snižující TK (např. nitráty, antipsychotika, narkotika, anestetika)
V kombinaci s přípravkem Triasyn je nutné očekávat potenciaci hypotenzního účinku.
- Allopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a jiné látky, které
ovlivňují krevní obraz
Zvýšená pravděpodobnost hematologických nežádoucích účinků.
- Nesteroidní antirevmatika-antiflogistika (NSAID)
Lze očekávat snížení účinku ramiprilu. Současné podávání NSAID a ACE inhibitorů může zvyšovat
riziko poškození funkce ledvin a zvyšovat kalemii.
- Vasopresorická sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinnost přípravku Triasyn. Doporučuje se pečlivě
monitorovat TK.
- Insuliny, metformin, sulfonylurea
Současná léčba ACE inhibitory a antidiabetiky může zesílit hypoglykemizující efekt s rizikem
hypoglykemie. Tento účinek se může objevit především na začátku léčby.
- Theofylin
Současné podávání felodipinu a perorálního theofylinu snižuje absorpci theofylinu přibližně o 20 %.
Toto má pravděpodobně malý klinický význam.
- Takrolimus
Felodipin může zvyšovat koncentraci takrolimu. Pokud se podávají současně, sérová koncentrace
takrolimu by měla být sledována. Může být nutné upravit dávkování takrolimu.
- Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
- Soli
Zvýšení příjmu solí z potravy může zeslabit antihypertenzní účinek přípravku Triasyn.
- Alkohol
Zvýšená vazodilatace. Může být zesílen antihypertenzní účinek přípravku Triasyn.
- DPP-IV inhibitory (např. vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin a linagliptin)
Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientů, kteří souběžně užívají léčivé přípravky obsahující
DPP-IV inhibitory. Opatrnost je zapotřebí na začátku léčby (viz bod 4.4).
- Inhibitory mTOR
U pacientů současně užívajících inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus),
existuje zvýšeno riziko angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
- Inhibitory neprilysinu (NEP)
Zvýšené riziko angioedému bylo hlášeno při současném podávání ACE inhibitorů a NEP inhibitoru,
jako např. racekadotrilu (viz bod 4.4).
- Sakubitril/valsartan
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání přípravku Triasyn v průběhu celého těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Blokátory kalciových kanálů (felodipin) mohou inhibovat kontrakce dělohy během porodu. Skutečný
důkaz prodloužení termínu porodu po plné délce těhotenství chybí. Riziko hypoxie plodu může nastat,
pokud je matka hypotenzní a prokrvení uteru je slabší kvůli redistribuci krve v důsledku periferní
vasodilatace. Při pokusech na zvířatech mají blokátory kalciových kanálů embryotoxické a/nebo
teratogenní účinky, projevující se především distálními malformacemi skeletu u jednotlivých
živočišných druhů.
Náležité dobře kontrolované studie podávání ramiprilu nebyly u lidí provedeny. ACE inhibitory
procházejí placentou a mohou při podávání těhotným způsobovat fetální a neonatální morbiditu a
mortalitu.
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se
pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná,
musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena. Pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní
léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům/ antagonistům receptorů pro angiotensin II (AIIRA) v době
druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížení funkcí ledvin, oligohydramnion,
zpomalení osifikace lebečních kostí) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii)
(viz bod 5.3). Pokud je ACE inhibitor užíván od druhého trimestru těhotenství, je doporučeno provést
ultrazvukové vyšetření funkcí ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory,
musí být pečlivě sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie a hyperkalemie (viz body
4.3 a 4.4).
Kojení
Felodipin je vylučován do mateřského mléka.
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se přípravek
Triasyn nesmí užívat a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním
profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí (viz bod 4.3)
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. závrať nebo pocit omámenosti v důsledku snížení TK) mohou
ovlivnit schopnost koncentrace a rychlé reakce a představují riziko pro pacienty, kteří mají řídit
motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující seznam nežádoucích účinků a jejich četností je založen na zkušenostech s podáváním
v monoterapiích v obvyklých dávkách, stanovených v klinických studiích a po uvedení na trh.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů, podle klesající četnosti výskytu a podle
závažnosti.
Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až
< 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné
(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Následující nežádoucí účinky se mohou vyskytnout ve spojitosti s felodipinem:
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce, angioedém,
horečka
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykemie
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať,
parestézie
Srdeční poruchy Periferní
edém
Tachykardie,
palpitace
Synkopa
Cévní poruchy Zrudnutí Hypotenze
Gastrointesti-
nální poruchy
Nauzea, bolest
břicha
Zvracení Gingivální
hyperplazie,
gingivitida
Porucha jater a
žlučových cest
Zvýšení jaterních
enzymů
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
pruritus
Kopřivka Fotosenzitivní
reakce,
leukocytoklastická
vaskulitida
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence/
sexuální
dysfunkce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Následující nežádoucí účinky se mohou vyskytnout ve spojitosti s ramiprilem:
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Eosinofilie Pokles počtu
bílých krvinek
(včetně
neutropenie nebo
agranulocytózy),
pokles počtu
červených
krvinek,
pokles hladiny
hemoglobinu,
pokles počtu
krevních destiček
Selhání funkce
kostní dřeně,
pancytopenie,
hemolytická
anemie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce, zvýšení
antinukleárních
protilátek
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu
a výživy
Zvýšení
hladiny
draslíku v krvi
Anorexie,
pokles chuti
k jídlu
Snížení hladiny
sodíku v krvi
Psychiatrické
poruchy
Depresivní
nálada, úzkost,
nervozita,
neklid, poruchy
spánku včetně
somnolence
Stav zmatenosti Poruchy
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo,
parestezie,
ageuzie,
dysgeuzie
Tremor, poruchy
rovnováhy
Mozková
ischemie, včetně
ischemické
mozkové
příhody a
tranzitorní
ischemické
ataky, zhoršené
psychomoto-
rické
dovednosti,
pocit pálení,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku
včetně
rozmazaného
vidění
Konjunktivitida
Poruchy ucha
a labyrintu
Zhoršení sluchu,
tinitus
Srdeční
poruchy
Ischemie
myokardu
včetně anginy
pectoris nebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní edém
Cévní poruchy Hypotenze,
pokles
ortostatického
krevního tlaku,
synkopa
Zrudnutí Vaskulární
stenóza,
hypoperfuze,
vaskulitida
Raynaudův
fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
suchý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dyspnoe
Bronchospasmu
s včetně
zhoršení
astmatu, nazální
kongesce
Gastrointesti-
nální poruchy
Gastrointesti-
nální zánět,
poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
Pankreatitida
(velmi ojediněle
byly
v souvislosti s
ACE inhibitory
Glositida Aftózní
stomatitida
dyspepsie,
průjem,
nauzea,
zvracení
hlášeny fatální
případy),
zvýšení
pankreatických
enzymů,
angioedém
tenkého střeva,
bolest horní
poloviny břicha
včetně
gastritidy,
zácpa, sucho v
ústech
Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšení
jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného
bilirubinu
Cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Akutní selhání
jater,
cholestatická
nebo cytolytická
hepatitida (ve
velmi
výjimečných
případech
s fatálním
výsledkem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
zejména
makulopapu-
lózní
Angioedém
(velmi ojediněle
může mít
obstrukce
dýchacích cest
ve spojitosti
s angioedémem
fatální průběh),
pruritus,
hyperhidróza
Exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosen-
zitivní
reakce
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém,
pemfigus,
zhoršení
psoriázy,
psoriasiformní
dermatitida,
pemfigoidní
nebo lichenoidní
erytém nebo
exantém,
alopecie
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
Svalové
spazmy,
myalgie
Artralgie
Poruchy
ledvin a
močových cest
Poškození
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování
moči, zhoršení
již existující
proteinurie,
zvýšení hladiny
močoviny
v krvi, zvýšení
hladiny
kreatininu v krvi
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná
erektilní
impotence,
pokles libida
Gynekomastie
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Bolest na
hrudi, únava
Pyrexie Astenie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Předávkování může vyvolat závažnou periferní vazodilataci doprovázenou výraznou hypotenzí,
bradykardií, šokem, poruchou elektrolytové rovnováhy a selháním ledvin.
Léčba předávkování
Zahájit primární detoxikaci organismu, např. výplachem žaludku, podáním adsorpčního uhlí a/nebo
síranu sodného (pokud možno v průběhu 30 minut po předávkování). V případě hypotenze podat adrenergní sympatomimetikum, uvážit podání angiotenzinu II a nahradit chybějící objem tekutin a
elektrolytů. Bradykardii či rozsáhlé vagové reakce lze léčit podáním atropinu.
Nejsou známé údaje o účinnosti forsírované diurézy, změně pH v moči, hemofiltrace nebo dialýzy na
urychlení eliminace ramiprilu nebo ramiprilátu. Pokud by však přesto bylo zvažováno použití dialýzy
nebo hemofiltrace, viz také bod 4.4.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů.
ATC kód: C09BB
Fixní kombinace blokátoru kalciového kanálu a ACE inhibitoru
Felodipin (blokátor kalciového kanálu) i ramipril (ACE inhibitor) snižují TK vazodilatací, ale jejich
mechanismus účinku je komplementární felodipin dilatuje arterioly a ramipril dilatuje artérie a vény.
Vazodilatace a snížení TK mohou vyvolat reflexní aktivaci sympatiku. Ramipril snižuje svým
účinkem tuto aktivaci a současně inhibuje systém renin-angiotenzin. Komplementární mechanismus
účinku má za následek adici antihypertenzních účinků a zlepšený profil nežádoucích účinků fixní
kombinace (přípravek Triasyn). Povaha antihypertenzního působení obou látek především snižuje
incidenci edémů vyvolaných kalciovými blokátory v monoterapii.
Nástup antihypertenzního účinku po jednorázovém podání lze očekávat za 1 až 2 hodiny.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo v průběhu 2 až 4 týdnů po zahájení léčby a tento
účinek přetrvává při dlouhodobém podávání.
Snížení TK je rovnoměrné a efektivní po celý dávkový interval, tj. 24 hodin.
Felodipin
Felodipin je vysoce vaskulárně selektivní blokátor kalciového kanálu. Snižuje TK snížením periferní
cévní rezistence přímým účinkem na hladké svaly cév. Felodipin vykazuje vysoký stupeň selektivity k
hladkým svalům arteriol, a proto v terapeutických dávkách přímo neovlivňuje srdeční kontraktilitu a
vedení. Felodipin neovlivňuje hladké svaly vén ani adrenergní vasomotorické kontrolní mechanismy,
a proto není jeho podávání spojeno s ortostatickou hypotenzí.
Felodipin snižuje renální vaskulární rezistenci. Normální glomerulární filtrační rychlost (GFR) se
nemění. U pacientů s insuficiencí ledvin se GFR může zvyšovat. Felodipin má vlastní mírný
natriuretický/diuretický účinek, a proto nedochází při jeho podávání k retenci tekutin.
Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, je dlouhodobě účinný ACE inhibitor. Angiotenzin konvertující
enzym (ACE) katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vasokonstrikčně účinný angiotenzin II. ACE
katalyzuje také přeměnu vazodilatačně účinného bradykininu. Vazodilatace způsobená ramiprilátem
má za následek snížení předtížení („pre-load“) i dotížení („after-load“).
Tím, že angiotenzin II stimuluje uvolňování aldosteronu, způsobuje ramiprilát nepřímo snížení sekrece
aldosteronu.
Ramipril vyvolává značné snížení periferní arteriální rezistence, aniž by byl snížen průtok krve
ledvinami a GFR. Ramipril vyvolává u pacientů s hypertenzí pokles TK v poloze vstoje i vleže bez
kompenzatorního vzestupu tepové frekvence.
Nástup antihypertenzního účinku po jednorázovém podání ramiprilu je 1 až 2 hodiny, maximálního
účinku po jednorázovém podání je dosaženo za 3 až 6 hodin a účinek přetrvává 24 hodin.
Maximálního antihypertenzního účinku po opakovaném podání je dosaženo za 3 až 4 týdny po
zahájení léčby. Náhlé přerušení léčby ramiprilem nevyvolává „rebound“ fenomén.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se
známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů
s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s onemocněním diabetes
mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím.
Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární
úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Felodipin
Po perorálním podání potahovaných tablet s řízeným uvolňováním je felodipin úplně absorbován a
neuplatňuje se vliv současně podané potravy. V důsledku významného „first-pass“ efektu je
biologická dostupnost u člověka asi 15 % a je nezávislá na podané dávce v celém terapeutickém
dávkovém rozmezí.
Řízené uvolňování felodipinu z potahovaných tablet má za následek prodloužení absorpční fáze a
rovnoměrné plazmatické koncentrace felodipinu po 24 hodin. Maximálních plazmatických koncentrací
(cmax) je dosaženo za 3 až 4 hodiny po podání. Plazmatické koncentrace felodipinu jsou přímo úměrné
podané dávce v terapeutickém rozmezí 2,5 až 10 mg. Felodipin se váže z 99 % na plazmatické
proteiny, především na albumin.
Při dlouhodobém podávání nedochází ke kumulaci účinné látky. Felodipin je významně
metabolizován v játrech a všechny jeho metabolity jsou farmakologicky neaktivní.
Poločas eliminační fáze felodipinu (t1/2 el) je 25 hodin. Asi 70 % podané dávky je vylučováno močí ve
formě hemodynamicky neaktivních metabolitů zbytek se vylučuje stolicí. Méně než 0,5 % podané
dávky se vylučuje v nezměněné formě močí. Felodipin patří mezi léčiva s vysokou clearance (Clp),
která dosahuje hodnoty 1200 ml/min.
Staří pacienti a pacienti s insuficiencí jater mají vyšší plazmatické koncentrace felodipinu než mladí
pacienti.
Kinetika felodipinu se nemění u pacientů s insuficiencí ledvin, včetně hemodialyzovaných pacientů.
Ramipril
Ramipril (proléčivo) podléhá významnému „first-pass“ efektu v játrech a hydrolýzou se přeměňuje na
aktivní ramiprilát. Současně s touto aktivací probíhá glukuronidace ramiprilu a přeměna na ramipril
diketopiperazin (ester). Ramiprilát je také glukuronidován a přeměňován na ramiprilát diketopiperazin
(kyselina).
Po perorálním podání 10 mg značeného ramiprilu se asi 40 % podané dávky vylučuje stolicí a 60 %
močí. Po intravenózním podání se močí vylučuje 50 až 60 % dávky a po intravenózním podání
ramiprilátu se močí vylučuje asi 70 % dávky, což odpovídá extrarenální eliminaci v rozsahu 30 až
50 % podané dávky. Po perorálním podání 5 mg ramiprilu pacientům s drenáží biliárních cest se v
průběhu prvních 24 hodin vylučuje do žluči a moči přibližně ekvivalentní množství metabolitů. Asi až 90 % metabolitů identifikovaných v moči a žluči tvoří ramiprilát a jeho metabolity.
Absorpce ramiprilu po perorálním podání je rychlá a kompletní z více než 56 %. Maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu po perorálním podání (cmax) je dosaženo do 1 hodiny a u
ramiprilátu za 2 až 4 hodiny. Současné podání potravy neovlivňuje farmakokinetiku ramiprilu.
Relativní biologická dostupnost ramiprilátu po perorálním podání 2,5 a 5 mg ramiprilu je asi 45 % ve
srovnání s podáním stejných dávek ramiprilu intravenózně.
“Efektivní” eliminační biologický poločas (t1/2) po opakovaném podání ramiprilu je 13 až 17 hodin.
Eliminační biologický poločas (t1/2) má hodnotu asi 3 hodiny a poločas eliminační fáze (t1/2 el) asi 4 až
dnů. Tato terminální fáze eliminace je charakterizována velmi nízkými plazmatickými
koncentracemi ramiprilátu a pomalou disociací ramiprilátu z pevné, ale saturovatelné vazby na ACE.
Přes dlouhou terminální fázi eliminace je po podání dávky 2,5 mg ramiprilu denně dosaženo
rovnovážných plazmatických koncentrací ramiprilátu asi po 4 dnech.
Studie in vitro prokázaly celkovou inhibiční konstantu ramiprilátu 7 pmol/l a poločas disociace
ramiprilátu z vazby na ACE 10,7 h, což dokazuje vysokou účinnost ramiprilátu.
Distribuční objem (Vd) ramiprilu po i.v. podání je asi 90 l a relativní distribuční objem ramiprilátu je
asi 500 l.
Vazba ramiprilu, resp. ramiprilátu na plazmatické bílkoviny je asi 73 %, resp. 56 %.
Vylučování ramiprilátu je zpomaleno u pacientů s renální insuficiencí a renální clearance (Clr) je
proporcionální clearance kreatininu. Důsledkem jsou vyšší plazmatické koncentrace ramiprilátu a
pomalejší pokles ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
U pacientů s hepatální insuficiencí se při podání vyšších dávek (10 mg) ramiprilu zpomaluje přeměna
ramiprilu na ramiprilát. Plazmatické koncentrace ramiprilu jsou vyšší a eliminace ramiprilátu je
zpomalena.
U pacientů s městnavou srdeční slabostí, podobně jako u zdravých jedinců nebo pacientů s hypertenzí,
nedochází po podání 5 mg ramiprilu denně po dobu 2 týdnů ke kumulaci ramiprilu nebo ramiprilátu.
Při jednorázové perorální dávce je množství ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce
nedetekovatelné. Efekt při vícenásobné dávce však není znám.
Charakteristiky fixní kombinace
Farmakokinetika felodipinu, ramiprilu a ramiprilátu jsou stejné jako v případě odpovídajících
monokomponentních přípravků (přípravky obsahující pouze felodipin nebo pouze ramipril). Felodipin
neovlivňuje inhibici ACE vyvolanou ramiprilátem. Fixní kombinace je bioekvivalentní „prosté“
kombinaci obou účinných látek.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Felodipin
LD50 po perorálním podání u myší je 250 mg/kg a u laboratorních potkanů 2300 mg/kg.
Ramipril
LD50 po perorálním podání u myší, resp. laboratorních potkanů je vyšší než 10000 mg/kg a u psů
vyšší než 1000 mg/kg.
Felodipin + ramipril
Studie na toxicitu po jednorázovém podání prokázaly, že akutní toxicita kombinace obou látek v
poměru 1:1 je určována především toxicitou felodipinu.
Chronická toxicita
Felodipin
Studie byly provedeny na laboratorních potkanech a psech. U obou pokusných druhů bylo zjištěno na
dávce závislé rozšiřování zona glomerulosa nadledvin, což bylo interpretováno jako odpověď na
diuretický účinek felodipinu. U samic potkanů byla při dávkování 48 mg/kg pozorována dilatace a
zbytnění tlustého střeva. U psů byla pozorována hyperplazie dásní po 6 měsících podávání 1 až
mg/kg dvakrát denně, ale nikoliv při podávání 0,3 mg/kg dvakrát denně po dobu 12 měsíců.
Ramipril
Podávání denních dávek 40 mg/kg laboratorním potkanům vedlo k porušení elektrolytové rovnováhy a
anémii. Po podávání dávek 3,2 mg/kg byly u potkanů pozorovány některé změny v morfologii
ledvin (atrofie distálních tubulů), což je důsledkem farmakodynamického účinku. U psů a opic došlo
po podávání dávek 250 mg/kg ke známkám posunu elektrolytové rovnováhy v plazmě a změnám
krevního obrazu. Tyto změny jsou důsledkem skupinového farmakodynamického účinku. Oba
pokusné druhy tolerovaly denní dávky 2,5 mg/kg a 8 mg/kg beze změn.
Felodipin + ramipril
Studie na chronickou toxicitu po dobu 3 měsíců byly provedeny u laboratorních potkanů a opic rodu
Rhesus s kombinací obou látek v poměru 1:1. Nebyly pozorovány žádné neočekávané nebo aditivní
toxické vlivy kombinace ve srovnání s jednotlivými složkami kombinace.
Reprodukční toxicita
Felodipin
Ve studii zaměřené na plodnost a všeobecné reprodukční chování u laboratorních potkanů léčených
felodipinem bylo ve skupinách se střední a vysokou dávkou felodipinu pozorováno prodloužení doby
porodu spojené s vyšší úmrtností v průběhu porodu i postnatálně. Tento účinek je připisován
inhibičnímu vlivu vysokých dávek felodipinu na kontraktilitu dělohy. Nebyly pozorovány žádné
poruchy plodnosti, pokud byl felodipin podáván potkanům v terapeutickém dávkovém rozmezí.
Reprodukční studie na králících prokázaly na dávce závislé reverzibilní zvětšení prsních žláz u samic a
končetinové anomálie u plodů. Anomálie u plodů byly zaznamenány, pokud byl felodipin podáván v
počátečních fázích vývoje plodu, tj. před 15 dnem březosti.
Ramipril
Studie na laboratorních potkanech, králících a opicích neodhalily teratogenní vlastnosti ramiprilu.
U potkanů nebyla ovlivněna plodnost. Denní dávky 50 mg/kg v průběhu březosti a laktace u potkanů
vedly k ireverzibilní dilataci ledvinných pánviček u mláďat.
Mutagenita
Felodipin
Testování mutagenicity za použití 4 různých testů neodhalilo mutagenní vlastnosti felodipinu.
Ramipril
Testování na mutagenitu a genotoxicitu několika testy neodhalilo mutagenní vlastnosti ani
genotoxický potenciál ramiprilu.
Kancerogenita
Felodipin
Studie byly provedeny na myších a laboratorních potkanech. U potkanů byly pozorovány tumory
intersticiálních buněk varlat. Tento druhově specifický účinek byl způsoben vlivem felodipinu na
endokrinní systém potkanů.
Ramipril
Dlouhodobé studie na myších a laboratorních potkanech neprokázaly kancerogenní účinek ramiprilu.
Hyperplazie oxyfilních buněk ledvinných tubulů u potkanů je považována za odpověď na funkční a
morfologické změny a nikoliv za možnou neoplazii nebo prekancerózu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro: hypromelosa 2910/5, laktosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, žlutý
oxid železitý (E172), natrium-stearyl-fumarát, glyceromakrogol-40-hydroxystearát, hyprolosa, propyl-
gallát, hypromelosa 2910/50, hypromelosa 2506/10000, hlinitokřemičitan sodný.
Potahová vrstva: hypromelosa 2910/6, makrogol 6000, žlutý oxid železitý (E172), červenohnědý oxid
železitý (E 171/172), oxid titaničitý (E171), tvrdý parafin.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC-Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30 a 100 tablet s řízeným uvolňováním
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Triasyn 2,5/2,5 mg: 58/820/99-C
Triasyn 5/5 mg: 58/821/99-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1.12.Datum posledního prodloužení registrace: 20.11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 6.
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Triasyn 2,5/2,5 mg tablety s řízeným uvolňováním
Triasyn 5/5 mg tablety s řízeným uvolňováním
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje felodipinum 2,5 mg a ramiprilum 2,5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 52 mg laktosy.
Jedna tableta obsahuje 2,50 mg glyceromakrogol-hydroxystearát (polyoxyethylenovaný
hydrogenovaný ricinový olej).
Jedna tableta s řízeným uvolňováním obsahuje felodipinum 5 mg a ramiprilum 5 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 51,5 mg laktosy.
Jedna tableta obsahuje 5,00 mg glyceromakrogol-hydroxystearát (polyoxyethylenovaný
hydrogenovaný ricinový olej).
.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta s řízeným uvolňováním.
Triasyn 2,5/2,5 mg: kulaté bikonvexní tablety s řízeným uvolňováním, meruňkové barvy, na jedné
straně vyraženo H nad OD a na druhé 2.5.
Triasyn 5/5 mg: kulaté bikonvexní tablety s řízeným uvolňováním, červenohnědé barvy, na jedné
straně vyraženo H nad OE a na druhé 5.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Léčba hypertenze v případě, že monoterapie není dostatečně účinná (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
Triasyn není lékem volby u primárního hyperaldosteronismu.
Přípravek Triasyn je určen k léčbě dospělých pacientů.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Doporučená počáteční dávka přípravku pro dospělé (včetně starších pacientů) je 1 tableta přípravku
Triasyn 2,5/2,5 mg jednou denně. Po dvou až čtyřech týdnech léčby může být dávka zvýšena na tabletu přípravku Triasyn 5/5 mg jednou denně. Maximální denní dávka přípravku Triasyn jsou tablety přípravku Triasyn 5/5 mg jednou denně.
Doporučení pro další skupiny pacientů:
• pacienti léčení diuretiky: je nutné dočasně přerušit léčbu diuretikem(y), nebo alespoň snížit dávku
až 3 dny před zahájením léčby přípravkem Triasyn 2,5/2,5 mg. Pokud to není možné, je nutné
zahájit léčbu ramiprilem v dávce 1,25 mg denně a postupně zvýšit dávku ramiprilu na 2,5 mg
denně. Teprve potom zahájit léčbu přípravkem Triasyn 2,5/2,5 mg.
• pacienti s deplecí tekutin a natria: je nutné zahájit léčbu ramiprilem 1,25 mg denně a postupně
zvýšit dávku ramiprilu na 2,5 mg denně. Teprve potom zahájit léčbu přípravkem Triasyn
2,5/2,5 mg.
• pacienti s těžkou hypertenzí, nebo pacienti, u kterých představuje hypotenze závažné riziko (např.
pacienti s významnou stenózou koronárních a mozkových cév): je nutné zahájit léčbu ramiprilem
1,25 mg denně a postupně zvýšit dávku ramiprilu na 2,5 mg denně. Teprve potom zahájit léčbu
přípravkem Triasyn 2,5/2,5 mg (viz body 4.3, 4.4, 4.5 a 5.1).
• pacienti s poruchou funkce ledvin:
- při clearance kreatininu 20 až 50 ml/min je nutné zahájit léčbu ramiprilem 1,25 mg denně a
postupně zvýšit dávku ramiprilu na 2,5 mg denně. Teprve potom zahájit léčbu přípravkem
Triasyn 2,5/2,5 mg. Nesmí být překročena denní dávka ramiprilu 5 mg.
- při clearance kreatininu menší než 20 ml/min a u dialyzovaných pacientů nejsou
s podáváním ramiprilu zkušenosti.
• pacienti s těžkou poruchou funkce jater: u těchto pacientů nejsou s podáváním přípravku Triasyn
zkušenosti. Protože ramipril i felodipin jsou metabolizovány v játrech, doporučuje se zahájit
léčbu nízkou dávkou felodipinu nebo ramiprilu při pečlivém lékařském dohledu pacienta.
Maximální denní dávka u těchto pacientů je 2,5 mg ramiprilu.
Pediatrická populace
Nejsou k dispozici žádné údaje. Přípravek Triasyn není určen pro podávání dětem a dospívajícím do
18 let.
Způsob podání
Potahované tablety se polykají celé a je nutné je dostatečně zapít vodou. Potahované tablety se nesmějí
půlit, drtit ani kousat. Tablety lze užívat na lačno nebo po lehkém jídle s nízkým obsahem tuků a
sacharidů.
4.3 Kontraindikace
Přípravek nesmí být použit:
• u pacientů s hypersenzitivitou na felodipin (či jiné dihydropyridiny), ramipril, jiný ACE
(angiotenzin-konvertující enzym) inhibitor či kteroukoliv pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1,
• u pacientů s angioneurotickým edémem (angioedémem) v anamnéze,
• souběžné užívání se sakubitrilem / valsartanem. ACE inhibitor nesmí být nasazen dříve než hodin po poslední dávce sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.4 a 4.5),
• v případě hemodynamicky nestabilního stavu pacienta: kardiovaskulární šok, neléčené srdeční
selhání, akutní infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda,
• u pacientů s hemodynamicky významnou obstrukcí srdeční chlopně,
• u pacientů s dynamickou obstrukcí výtokového traktu levé komory,
• u pacientů s AV blokem II. nebo III. stupně,
• u pacientů se závažnou poruchou funkce jater,
• u pacientů se závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu méně než 20 ml/min),
pacientů na dialýze a pacientů s hemodynamicky významnou stenózou renálních tepen,
• u pacientů s diabetickou nefropatií, kteří jsou zároveň léčeni blokátory receptorů pro
angiotenzin II (AIIRAs),
• v těhotenství,
• při kojení,
• současné užívání přípravku Triasyn s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno
u pacientů s onemocněním diabetes mellitus nebo s poruchou funkce ledvin
(GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (viz body 4.5 a 5.1),
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Angioedém
Při vzniku angioedému během léčby ACE inhibitory je nutné okamžité ukončení podávání přípravku.
Angioedém může postihnout jazyk, záklopku hrtanovou nebo hrtan, a proto může vyžadovat rychlou
lékařskou pomoc.
U pacientů léčených ACE inhibitory byl hlášen angioedém obličeje, končetin, rtů, jazyka, hrtanové
záklopky nebo hrtanu. Akutní léčba život ohrožujícího edému by měla zahrnovat mj. okamžité
subkutánní podání adrenalinu 1:1000 (0,3 až 0,5 ml) nebo pomalou intravenózní injekci adrenalinu
mg/ml (podle pokynů k ředění) a monitorování EKG a TK. Doporučuje se pacienta hospitalizovat
a sledovat po dobu alespoň 12 až 24 hodin. Propuštění je možné pouze za předpokladu, že došlo
k úplnému odeznění příznaků.
U pacientů léčených ACE inhibitory byl hlášen vznik intestinálního angioedému. Projevoval se jako
abdominální bolest (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto příznaků). V některých případech
neměli pacienti lícní angioedém v anamnéze a hladina C1-esterázy byla v normě. Angioedém byl
diagnostikován na základě vyšetření břicha počítačovou tomografií, ultrazvukem nebo při operačním
výkonu a symptomy odezněly po ukončení léčby ACE inhibitory. Intestinální angioedém by měl být
zahrnut do diferenciální diagnózy pacientů léčených ACE inhibitory, u kterých se objeví abdominální
bolesti.
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest
nebo jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již
užívají ACE inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému. Léčbu sakubitrilem / valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce ACE inhibitoru. Léčbu ACE inhibitorem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu / valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
U černošských pacientů léčených ACE inhibitory byla při srovnání s ostatními populacemi hlášena
vyšší incidence výskytu angioedému.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE (ACEI) a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně
u pacientů s diabetickou nefropatií.
Renální funkce
Doporučuje se monitorovat renální funkce, zvláště v prvních týdnech léčby ACE inhibitory. Zvláště
pečlivě je třeba monitorovat pacienty:
• s aktivovaným systémem renin-angiotenzin
• se současným srdečním selháním
• s renovaskulární chorobou (u pacientů s hemodynamicky významnou jednostrannou stenózou
renální artérie může znamenat i jen mírný vzestup sérového kreatininu nefunkčnost jedné ledviny)
• s renální insuficiencí
• s transplantovanou ledvinou
Dávkování u pacientů s mírnou nebo středně závažnou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu
20-60 ml/min) a pacientů užívajících diuretika odpovídá dávkování příslušných monokomponentních
přípravků.
Monitorování elektrolytů: Hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalémii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s
normální funkcí ledvin není účinek obvykle významný. U pacientů s poruchou funkce ledvin a/nebo u
pacientů užívajících doplňky stravy obsahující kalium (včetně náhražek soli), kalium šetřící diuretika,
trimethoprim nebo kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), a zejména antagonisty aldosteronu
nebo blokátory receptorů angiotensinu se ale hyperkalémie může objevit. U pacientů užívajících ACE
inhibitory mají být proto diuretika a blokátory receptorů angiotensinu užívány opatrně a má být
kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin (viz bod 4.5).
Proteinurie
Může se objevit zvláště u pacientů s existujícím poškozením funkce ledvin nebo u pacientů užívajících
relativně vysoké dávky ACE inhibitorů.
Renovaskulární hypertenze/renální arteriální stenóza
U pacientů s renovaskulární hypertenzí a již preexistující bilaterální renální arteriální stenózou nebo
stenózou artérie do jediné ledviny, kteří byli léčeni ACE inhibitory, existuje zvýšené riziko vzniku
závažné hypotenze a ledvinné nedostatečnosti. I při malé změně kreatininu v séru může dojít ke ztrátě
funkce ledvin, a to i u pacientů s jednostrannou renální arteriální stenózou.
S podáváním přípravku Triasyn pacientům krátce po transplantaci ledvin nejsou zkušenosti.
Monitorování elektrolytů/hyponatremie
Při léčbě přípravkem Triasyn je nutné pečlivě monitorovat hladinu sodíku v séru.
Porucha funkce jater
Vzácně je užívání ACE inhibitorů spojováno se syndromem, který začíná cholestatickou žloutenkou a
rozvine se do fulminantní jaterní nekrózy a v některých případech dochází k úmrtí. Mechanismus
tohoto syndromu není znám. Pacienti užívající ACE inhibitory, u kterých se objeví žloutenka nebo
významné zvýšení hladiny jaterních enzymů, musí přestat užívat ACE inhibitory a jejich stav musí být
sledován.
S podáváním přípravku Triasyn pacientům s těžkou poruchou funkce jater nejsou žádné zkušenosti.
Protože se obě léčivé látky metabolizují v játrech, doporučuje se zahájit léčbu nízkou dávkou
felodipinu nebo ramiprilu během hospitalizace pacienta.
Dávkování u pacientů s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater má odpovídat dávkování
monokomponentních přípravků.
Operace/anestézie
Během velkých operací nebo při podávání anestetik, o nichž je známo, že snižují krevní tlak, může
dojít k hypotenzi. Pokud se vyskytne hypotenze, je třeba ji upravit zvýšením objemu cirkulujících
tekutin.
Aortální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Opatrnosti při podávání ACE inhibitorů je třeba u pacientů s hemodynamicky relevantní překážkou
přítoku nebo odtoku do/z levé srdeční komory (např. stenóza aortální či mitrální chlopně, obstrukční
kardiomyopatie). Zvláštní lékařský dohled je zapotřebí při zahájení léčby.
Symptomatická hypotenze
U některých pacientů, zejména u pacientů s poškozením srdce (s renální insuficiencí nebo bez ní)
léčených vysokými dávkami kličkových diuretik, s hyponatremií nebo omezenou funkcí ledvin se po
úvodní dávce může objevit symptomatická hypotenze. Proto je možné podávat přípravek Triasyn
těmto pacientům pouze po zvláštním uvážení a po opatrné titraci dávek jednotlivých monokomponent
zvlášť. Přípravek Triasyn může být podáván pouze pacientům se stabilním oběhem (viz bod 4.3).
U hypertenzních pacientů bez srdeční a ledvinové nedostatečnosti může dojít k hypotenzi, především
u pacientů se sníženým krevním objemem z důvodu užívání diuretik, omezení příjmu solí, průjmu
nebo zvracení.
Pacienti, u kterých by mohlo existovat riziko nežádoucího velkého poklesu krevního tlaku (např.
pacienti s koronární nebo cerebrovaskulární nedostatečností) by měli být léčeni ramiprilem a
felodipinem ve volné kombinaci. Až bude dosaženo uspokojivé a stabilní kontroly krevního tlaku při
dávkách ramiprilu a felodipinu, které odpovídají dávkám v přípravku Triasyn, může být pacient
převeden na tuto kombinaci. V některých případech může felodipin zapříčinit hypotenzi s tachykardií,
která může zhoršit anginu pectoris.
Neutropenie/agranulocytóza
Užívání přípravku Triasyn může vyvolat agranulocytózu a neutropenii. Tyto nežádoucí účinky se
vyskytují rovněž při užívání jiných ACE inhibitorů, vzácně u pacientů bez dalších komplikací, častěji
ale u pacientů s určitým stupněm poškození ledvin, především pokud se vyskytuje ve spojení
s kolagenním cévním onemocněním (např. systémový lupus erythematodes, sklerodermie) a s léčbou
imunosupresivy. U pacientů s kolagenními cévními onemocněními, zvláště při spojení s poškozením
funkce ledvin, je třeba monitorovat počet bílých krvinek. Neutropenie a agranulocytóza jsou po
vysazení léčby ACE inhibitory reverzibilní. Pokud se objeví příznaky jako je horečka, otok mízních
uzlin a/nebo zánět v krku v průběhu léčby přípravkem Triasyn, je třeba konzultovat léčbu s ošetřujícím
lékařem a provést ihned kontrolu krevního obrazu.
Kašel
V průběhu léčby ACE inhibitory se může objevit suchý kašel, který odezní po vysazení léčby.
Souběžná léčba ACE inhibitory a antidiabetiky
Souběžná léčba ACE inhibitory a antidiabetiky (insulin a perorální antidiabetika) může vést k zvýšení
hypoglykemického efektu a k riziku hypoglykemie. Tento efekt se objevuje především na začátku
léčby a u pacientů s poškozenou funkcí ledvin.
Felodipin je metabolizován CYP3A4, proto je nutno vyhnout se kombinaci s přípravky, které jsou
silnými inhibitory nebo induktory CYP3A4. Ze stejného důvodu je třeba vyvarovat se požívání
grapefruitové šťávy (viz bod 4.5).
Lithium
Kombinace ACE inhibitorů a lithia není doporučena (viz bod 4.5).
LDL-aferéza
Současná léčba ACE inhibitory a použití mimotělního oběhu, při kterém dochází ke kontaktu krve
s negativně nabitými povrchy, může vést ke vzniku závažných anafylaktických reakcí, a je tedy nutné
ji vyloučit. K těmto postupům patří dialýza nebo hemofiltrace na některých vysokopropustných
membránách (např. polyakrylonitrilové) a aferéza lipoproteinů o nízké hustotě s dextransulfátem.
Desenzibilizační léčba
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů může dojít ke zvýšení pravděpodobnosti výskytu a k mnohem
závažnějšímu průběhu anafylaktických a anafylaktoidních reakcí na hmyzí jed (např. včelí a vosí
bodnutí).
Etnické rozdíly
Stejně jako u ostatních ACE inhibitorů je i ramipril podstatně méně účinný na snížení krevního tlaku u
černošské populace než u ostatních populací, pravděpodobně proto, že u černošské hypertenzní
populace je vyšší prevalence nízké hladiny reninu.
Děti, pacienti s clearance kreatininu nižší než 20 ml/min a pacienti na dialýze
S podáváním přípravku Triasyn těmto skupinám pacientů nejsou žádné zkušenosti. Přípravek Triasyn
by těmto skupinám pacientů neměl být podáván.
Zbytnění dásní
U pacientů užívajících felodipin byly hlášeny případy mírného zbytnění dásní se zřetelnou
gingivitidou/periodontitidou. Zbytnění lze předejít či odstranit důslednou zubní hygienou.
Těhotenství
V těhotenství nesmí být zahájena léčba ACE inhibitory, jako například ramiprilem, nebo antagonisty
receptorů pro angiotenzin II (AIIRA). Pokud se pokračování léčby ACE inhibitory/AIIRA nepovažuje
vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní
antihypertenzní léčbu s prokázaným bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže
se zjistí, že je pacientka těhotná, musí být léčba ACE inhibitory/AIIRA okamžitě ukončena, a pokud je
to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba (viz body 4.3 a 4.6).
Laktosa
Tento přípravek obsahuje laktosu. Pacienti se vzácnými problémy s intolerancí galaktosy, úplným
nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy by tento přípravek neměli užívat.
Hydrogenricinomakrogol
Tento přípravek obsahuje glyceromakrogol-hydroxystearát (polyoxyethylenovaný hydrogenovaný
ricinový olej), který může způsobit podráždění žaludku a průjem.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Léky zvyšující riziko angioedému
Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu / valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému (viz body 4.3 a 4.4).
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).
Léčba ramiprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin od poslední dávky sakubitril/valsartanu.
Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od poslední dávky přípravku Triasyn.
Kombinace, které se nedoporučují:
Draselné soli, kalium šetřící diuretika a další léčivé přípravky, které mohou zvýšit hladinu draslíku v
krvi: je třeba očekávat zvýšenou koncentraci draslíku v séru, která může být závažná. Pečlivé
monitorování hladiny draslíku v séru je vyžadováno při současném podávání kalium šetřících diuretik
(např. spironolaktonu, amiloridu nebo triamterenu), draselných solí nebo dalších léčivých přípravků,
které mohou zvýšit hladinu draslíku v krvi.
Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitory objevit hyperkalémie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést k
významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání ACE inhibitorů společně s dalšími látkami,
které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol (trimethoprim / sulfamethoxazol), je
zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se chová jako kalium šetřící diuretikum
jako amilorid. Proto není kombinace ACE inhibitorů s výše zmíněnými přípravky doporučena. Pokud
je současné podávání indikováno, je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin
draslíku v séru.
Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).
Felodipin je substrátem isoenzymu CYP 3A4 cytochromu P450. Přípravky, které indukují nebo
inhibují CYP3A4, budou mít i velký vliv na koncentraci felodipinu v plazmě.
Mezi přípravky, které podporují metabolismus felodipinu indukcí CYP 3A4, patří karbamazepin,
fenytoin, fenobarbital, rifampicin, barbituráty a třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum). Během
souběžného podávání felodipinu s karbamazepinem, fenytoinem a fenobarbitalem poklesla AUC o
93 % a Cmax o 82 %. Podobný efekt lze očekávat při užívání třezalky tečkované. Je třeba vyvarovat se
kombinace s induktory CYP 3A4.
K silným inhibitorům CYP 3A4 patří fungicidní azoly, makrolidová antibiotika, telithromycin a
inhibitory HIV proteázy. Při současném užívání felodipinu a itrakonazolu vzrostla Cmax 8krát a AUC
6krát. Během konkomitantní léčby felodipinem s erythromycinem vzrostla Cmax a AUC přibližně
2,5krát. Kombinaci se silnými inhibitory CYP 3A4 by mělo být zamezeno.
Grapefruitová šťáva inhibuje CYP 3A4. Při současném podávání felodipinu a grapefruitové šťávy
vzrostla Cmax a AUC přibližně 2krát. Je třeba se této kombinaci vyvarovat.
- Lithium
Vylučování lithia může být při současném podávání sníženo vlivem ACE inhibitorů, což vede ke
zvýšení toxicity lithia. Plazmatické koncentrace lithia proto musí být monitorovány. Kombinace ACE
inhibitorů a lithia není doporučena.
Kombinace, kde je třeba zvýšené opatrnosti při současném podávání:
- Antihypertenziva a jiné látky snižující TK (např. nitráty, antipsychotika, narkotika, anestetika)
V kombinaci s přípravkem Triasyn je nutné očekávat potenciaci hypotenzního účinku.
- Allopurinol, imunosupresiva, kortikosteroidy, prokainamid, cytostatika a jiné látky, které
ovlivňují krevní obraz
Zvýšená pravděpodobnost hematologických nežádoucích účinků.
- Nesteroidní antirevmatika-antiflogistika (NSAID)
Lze očekávat snížení účinku ramiprilu. Současné podávání NSAID a ACE inhibitorů může zvyšovat
riziko poškození funkce ledvin a zvyšovat kalemii.
- Vasopresorická sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinnost přípravku Triasyn. Doporučuje se pečlivě
monitorovat TK.
- Insuliny, metformin, sulfonylurea
Současná léčba ACE inhibitory a antidiabetiky může zesílit hypoglykemizující efekt s rizikem
hypoglykemie. Tento účinek se může objevit především na začátku léčby.
- Theofylin
Současné podávání felodipinu a perorálního theofylinu snižuje absorpci theofylinu přibližně o 20 %.
Toto má pravděpodobně malý klinický význam.
- Takrolimus
Felodipin může zvyšovat koncentraci takrolimu. Pokud se podávají současně, sérová koncentrace
takrolimu by měla být sledována. Může být nutné upravit dávkování takrolimu.
- Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.
- Soli
Zvýšení příjmu solí z potravy může zeslabit antihypertenzní účinek přípravku Triasyn.
- Alkohol
Zvýšená vazodilatace. Může být zesílen antihypertenzní účinek přípravku Triasyn.
- DPP-IV inhibitory (např. vildagliptin, sitagliptin, saxagliptin a linagliptin)
Zvýšené riziko angioedému je možné u pacientů, kteří souběžně užívají léčivé přípravky obsahující
DPP-IV inhibitory. Opatrnost je zapotřebí na začátku léčby (viz bod 4.4).
- Inhibitory mTOR
U pacientů současně užívajících inhibitory mTOR (např. temsirolimus, everolimus, sirolimus),
existuje zvýšeno riziko angioedému. Při zahajování léčby je nutná opatrnost (viz bod 4.4).
- Inhibitory neprilysinu (NEP)
Zvýšené riziko angioedému bylo hlášeno při současném podávání ACE inhibitorů a NEP inhibitoru,
jako např. racekadotrilu (viz bod 4.4).
- Sakubitril/valsartan
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného
rizika angioedému.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Podávání přípravku Triasyn v průběhu celého těhotenství je kontraindikováno (viz bod 4.3).
Blokátory kalciových kanálů (felodipin) mohou inhibovat kontrakce dělohy během porodu. Skutečný
důkaz prodloužení termínu porodu po plné délce těhotenství chybí. Riziko hypoxie plodu může nastat,
pokud je matka hypotenzní a prokrvení uteru je slabší kvůli redistribuci krve v důsledku periferní
vasodilatace. Při pokusech na zvířatech mají blokátory kalciových kanálů embryotoxické a/nebo
teratogenní účinky, projevující se především distálními malformacemi skeletu u jednotlivých
živočišných druhů.
Náležité dobře kontrolované studie podávání ramiprilu nebyly u lidí provedeny. ACE inhibitory
procházejí placentou a mohou při podávání těhotným způsobovat fetální a neonatální morbiditu a
mortalitu.
Pokud jde o riziko teratogenity, epidemiologický důkaz po expozici ACE inhibitorům během prvního
trimestru těhotenství nebyl přesvědčivý, přesto nelze vyloučit malé zvýšení rizika. Pokud se
pokračování léčby ACE inhibitory nepovažuje vysloveně za nezbytné, musí být u pacientek
plánujících otěhotnění změněna léčba na alternativní antihypertenzní léčbu s prokázaným
bezpečnostním profilem pro používání v době těhotenství. Jestliže se zjistí, že je pacientka těhotná,
musí být léčba ACE inhibitory okamžitě ukončena. Pokud je to vhodné, musí být zahájena alternativní
léčba.
Je známo, že expozice ACE inhibitorům/ antagonistům receptorů pro angiotensin II (AIIRA) v době
druhého a třetího trimestru způsobuje u lidí fetotoxicitu (snížení funkcí ledvin, oligohydramnion,
zpomalení osifikace lebečních kostí) a neonatální toxicitu (selhání ledvin, hypotenzi, hyperkalemii)
(viz bod 5.3). Pokud je ACE inhibitor užíván od druhého trimestru těhotenství, je doporučeno provést
ultrazvukové vyšetření funkcí ledvin a lebky. Novorozenci, jejichž matky užívaly ACE inhibitory,
musí být pečlivě sledováni, jestli se u nich nevyskytuje hypotenze, oligurie a hyperkalemie (viz body
4.3 a 4.4).
Kojení
Felodipin je vylučován do mateřského mléka.
Vzhledem k nedostatku informací o používání ramiprilu během kojení (viz bod 5.2) se přípravek
Triasyn nesmí užívat a je upřednostňována alternativní léčba s lépe prokázaným bezpečnostním
profilem při kojení, a to hlavně v případě novorozenců nebo předčasně narozených dětí (viz bod 4.3)
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Některé nežádoucí účinky (např. závrať nebo pocit omámenosti v důsledku snížení TK) mohou
ovlivnit schopnost koncentrace a rychlé reakce a představují riziko pro pacienty, kteří mají řídit
motorová vozidla nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Následující seznam nežádoucích účinků a jejich četností je založen na zkušenostech s podáváním
v monoterapiích v obvyklých dávkách, stanovených v klinických studiích a po uvedení na trh.
Nežádoucí účinky jsou seřazeny podle orgánových systémů, podle klesající četnosti výskytu a podle
závažnosti.
Četnosti výskytu nežádoucích účinků jsou definovány jako: velmi časté ( 1/10); časté ( 1/100 až
< 1/10); méně časté ( 1/1 000 až < 1/100); vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000); velmi vzácné
(< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).
Následující nežádoucí účinky se mohou vyskytnout ve spojitosti s felodipinem:
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi vzácné
Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivní
reakce, angioedém,
horečka
Poruchy
metabolismu a
výživy
Hyperglykemie
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy
Závrať,
parestézie
Srdeční poruchy Periferní
edém
Tachykardie,
palpitace
Synkopa
Cévní poruchy Zrudnutí Hypotenze
Gastrointesti-
nální poruchy
Nauzea, bolest
břicha
Zvracení Gingivální
hyperplazie,
gingivitida
Porucha jater a
žlučových cest
Zvýšení jaterních
enzymů
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Vyrážka,
pruritus
Kopřivka Fotosenzitivní
reakce,
leukocytoklastická
vaskulitida
Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie,
myalgie
Poruchy ledvin a
močových cest
Polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Impotence/
sexuální
dysfunkce
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Únava
Následující nežádoucí účinky se mohou vyskytnout ve spojitosti s ramiprilem:
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není známo
Poruchy krve
a lymfatického
systému
Eosinofilie Pokles počtu
bílých krvinek
(včetně
neutropenie nebo
agranulocytózy),
pokles počtu
červených
krvinek,
pokles hladiny
hemoglobinu,
pokles počtu
krevních destiček
Selhání funkce
kostní dřeně,
pancytopenie,
hemolytická
anemie
Poruchy
imunitního
systému
Anafylaktické
nebo
anafylaktoidní
reakce, zvýšení
antinukleárních
protilátek
Endokrinní
poruchy
Syndrom
nepřiměřené
sekrece
antidiuretického
hormonu
(SIADH)
Poruchy
metabolismu
a výživy
Zvýšení
hladiny
draslíku v krvi
Anorexie,
pokles chuti
k jídlu
Snížení hladiny
sodíku v krvi
Psychiatrické
poruchy
Depresivní
nálada, úzkost,
nervozita,
neklid, poruchy
spánku včetně
somnolence
Stav zmatenosti Poruchy
pozornosti
Poruchy
nervového
systému
Bolest hlavy,
závrať
Vertigo,
parestezie,
ageuzie,
dysgeuzie
Tremor, poruchy
rovnováhy
Mozková
ischemie, včetně
ischemické
mozkové
příhody a
tranzitorní
ischemické
ataky, zhoršené
psychomoto-
rické
dovednosti,
pocit pálení,
parosmie
Poruchy oka Poruchy zraku
včetně
rozmazaného
vidění
Konjunktivitida
Poruchy ucha
a labyrintu
Zhoršení sluchu,
tinitus
Srdeční
poruchy
Ischemie
myokardu
včetně anginy
pectoris nebo
infarktu
myokardu,
tachykardie,
arytmie,
palpitace,
periferní edém
Cévní poruchy Hypotenze,
pokles
ortostatického
krevního tlaku,
synkopa
Zrudnutí Vaskulární
stenóza,
hypoperfuze,
vaskulitida
Raynaudův
fenomén
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Neproduktivní
suchý kašel,
bronchitida,
sinusitida,
dyspnoe
Bronchospasmu
s včetně
zhoršení
astmatu, nazální
kongesce
Gastrointesti-
nální poruchy
Gastrointesti-
nální zánět,
poruchy
trávení, břišní
diskomfort,
Pankreatitida
(velmi ojediněle
byly
v souvislosti s
ACE inhibitory
Glositida Aftózní
stomatitida
dyspepsie,
průjem,
nauzea,
zvracení
hlášeny fatální
případy),
zvýšení
pankreatických
enzymů,
angioedém
tenkého střeva,
bolest horní
poloviny břicha
včetně
gastritidy,
zácpa, sucho v
ústech
Poruchy jater
a žlučových
cest
Zvýšení
jaterních
enzymů a/nebo
konjugovaného
bilirubinu
Cholestatická
žloutenka,
hepatocelulární
poškození
Akutní selhání
jater,
cholestatická
nebo cytolytická
hepatitida (ve
velmi
výjimečných
případech
s fatálním
výsledkem)
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Vyrážka,
zejména
makulopapu-
lózní
Angioedém
(velmi ojediněle
může mít
obstrukce
dýchacích cest
ve spojitosti
s angioedémem
fatální průběh),
pruritus,
hyperhidróza
Exfoliativní
dermatitida,
kopřivka,
onycholýza
Fotosen-
zitivní
reakce
Toxická
epidermální
nekrolýza,
Stevens-
Johnsonův
syndrom,
multiformní
erytém,
pemfigus,
zhoršení
psoriázy,
psoriasiformní
dermatitida,
pemfigoidní
nebo lichenoidní
erytém nebo
exantém,
alopecie
Poruchy
svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové
tkáně
Svalové
spazmy,
myalgie
Artralgie
Poruchy
ledvin a
močových cest
Poškození
ledvin včetně
akutního selhání
ledvin, zvýšené
vylučování
moči, zhoršení
již existující
proteinurie,
zvýšení hladiny
močoviny
v krvi, zvýšení
hladiny
kreatininu v krvi
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Přechodná
erektilní
impotence,
pokles libida
Gynekomastie
Celkové
poruchy
a reakce
v místě
aplikace
Bolest na
hrudi, únava
Pyrexie Astenie
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Symptomy
Předávkování může vyvolat závažnou periferní vazodilataci doprovázenou výraznou hypotenzí,
bradykardií, šokem, poruchou elektrolytové rovnováhy a selháním ledvin.
Léčba předávkování
Zahájit primární detoxikaci organismu, např. výplachem žaludku, podáním adsorpčního uhlí a/nebo
síranu sodného (pokud možno v průběhu 30 minut po předávkování). V případě hypotenze podat adrenergní sympatomimetikum, uvážit podání angiotenzinu II a nahradit chybějící objem tekutin a
elektrolytů. Bradykardii či rozsáhlé vagové reakce lze léčit podáním atropinu.
Nejsou známé údaje o účinnosti forsírované diurézy, změně pH v moči, hemofiltrace nebo dialýzy na
urychlení eliminace ramiprilu nebo ramiprilátu. Pokud by však přesto bylo zvažováno použití dialýzy
nebo hemofiltrace, viz také bod 4.4.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory a blokátory kalciových kanálů.
ATC kód: C09BB
Fixní kombinace blokátoru kalciového kanálu a ACE inhibitoru
Felodipin (blokátor kalciového kanálu) i ramipril (ACE inhibitor) snižují TK vazodilatací, ale jejich
mechanismus účinku je komplementární felodipin dilatuje arterioly a ramipril dilatuje artérie a vény.
Vazodilatace a snížení TK mohou vyvolat reflexní aktivaci sympatiku. Ramipril snižuje svým
účinkem tuto aktivaci a současně inhibuje systém renin-angiotenzin. Komplementární mechanismus
účinku má za následek adici antihypertenzních účinků a zlepšený profil nežádoucích účinků fixní
kombinace (přípravek Triasyn). Povaha antihypertenzního působení obou látek především snižuje
incidenci edémů vyvolaných kalciovými blokátory v monoterapii.
Nástup antihypertenzního účinku po jednorázovém podání lze očekávat za 1 až 2 hodiny.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo v průběhu 2 až 4 týdnů po zahájení léčby a tento
účinek přetrvává při dlouhodobém podávání.
Snížení TK je rovnoměrné a efektivní po celý dávkový interval, tj. 24 hodin.
Felodipin
Felodipin je vysoce vaskulárně selektivní blokátor kalciového kanálu. Snižuje TK snížením periferní
cévní rezistence přímým účinkem na hladké svaly cév. Felodipin vykazuje vysoký stupeň selektivity k
hladkým svalům arteriol, a proto v terapeutických dávkách přímo neovlivňuje srdeční kontraktilitu a
vedení. Felodipin neovlivňuje hladké svaly vén ani adrenergní vasomotorické kontrolní mechanismy,
a proto není jeho podávání spojeno s ortostatickou hypotenzí.
Felodipin snižuje renální vaskulární rezistenci. Normální glomerulární filtrační rychlost (GFR) se
nemění. U pacientů s insuficiencí ledvin se GFR může zvyšovat. Felodipin má vlastní mírný
natriuretický/diuretický účinek, a proto nedochází při jeho podávání k retenci tekutin.
Ramipril
Ramiprilát, aktivní metabolit ramiprilu, je dlouhodobě účinný ACE inhibitor. Angiotenzin konvertující
enzym (ACE) katalyzuje přeměnu angiotenzinu I na vasokonstrikčně účinný angiotenzin II. ACE
katalyzuje také přeměnu vazodilatačně účinného bradykininu. Vazodilatace způsobená ramiprilátem
má za následek snížení předtížení („pre-load“) i dotížení („after-load“).
Tím, že angiotenzin II stimuluje uvolňování aldosteronu, způsobuje ramiprilát nepřímo snížení sekrece
aldosteronu.
Ramipril vyvolává značné snížení periferní arteriální rezistence, aniž by byl snížen průtok krve
ledvinami a GFR. Ramipril vyvolává u pacientů s hypertenzí pokles TK v poloze vstoje i vleže bez
kompenzatorního vzestupu tepové frekvence.
Nástup antihypertenzního účinku po jednorázovém podání ramiprilu je 1 až 2 hodiny, maximálního
účinku po jednorázovém podání je dosaženo za 3 až 6 hodin a účinek přetrvává 24 hodin.
Maximálního antihypertenzního účinku po opakovaném podání je dosaženo za 3 až 4 týdny po
zahájení léčby. Náhlé přerušení léčby ramiprilem nevyvolává „rebound“ fenomén.
Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo
cerebrovaskulárního onemocnění nebo u pacientů s onemocněním diabetes mellitus 2. typu se
známkami poškození cílových orgánů. Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů
s onemocněním diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii
inhibitorem ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s onemocněním diabetes
mellitus 2. typu a chronickým onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím.
Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární
úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s
placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie,
hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové
skupině.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Felodipin
Po perorálním podání potahovaných tablet s řízeným uvolňováním je felodipin úplně absorbován a
neuplatňuje se vliv současně podané potravy. V důsledku významného „first-pass“ efektu je
biologická dostupnost u člověka asi 15 % a je nezávislá na podané dávce v celém terapeutickém
dávkovém rozmezí.
Řízené uvolňování felodipinu z potahovaných tablet má za následek prodloužení absorpční fáze a
rovnoměrné plazmatické koncentrace felodipinu po 24 hodin. Maximálních plazmatických koncentrací
(cmax) je dosaženo za 3 až 4 hodiny po podání. Plazmatické koncentrace felodipinu jsou přímo úměrné
podané dávce v terapeutickém rozmezí 2,5 až 10 mg. Felodipin se váže z 99 % na plazmatické
proteiny, především na albumin.
Při dlouhodobém podávání nedochází ke kumulaci účinné látky. Felodipin je významně
metabolizován v játrech a všechny jeho metabolity jsou farmakologicky neaktivní.
Poločas eliminační fáze felodipinu (t1/2 el) je 25 hodin. Asi 70 % podané dávky je vylučováno močí ve
formě hemodynamicky neaktivních metabolitů zbytek se vylučuje stolicí. Méně než 0,5 % podané
dávky se vylučuje v nezměněné formě močí. Felodipin patří mezi léčiva s vysokou clearance (Clp),
která dosahuje hodnoty 1200 ml/min.
Staří pacienti a pacienti s insuficiencí jater mají vyšší plazmatické koncentrace felodipinu než mladí
pacienti.
Kinetika felodipinu se nemění u pacientů s insuficiencí ledvin, včetně hemodialyzovaných pacientů.
Ramipril
Ramipril (proléčivo) podléhá významnému „first-pass“ efektu v játrech a hydrolýzou se přeměňuje na
aktivní ramiprilát. Současně s touto aktivací probíhá glukuronidace ramiprilu a přeměna na ramipril
diketopiperazin (ester). Ramiprilát je také glukuronidován a přeměňován na ramiprilát diketopiperazin
(kyselina).
Po perorálním podání 10 mg značeného ramiprilu se asi 40 % podané dávky vylučuje stolicí a 60 %
močí. Po intravenózním podání se močí vylučuje 50 až 60 % dávky a po intravenózním podání
ramiprilátu se močí vylučuje asi 70 % dávky, což odpovídá extrarenální eliminaci v rozsahu 30 až
50 % podané dávky. Po perorálním podání 5 mg ramiprilu pacientům s drenáží biliárních cest se v
průběhu prvních 24 hodin vylučuje do žluči a moči přibližně ekvivalentní množství metabolitů. Asi až 90 % metabolitů identifikovaných v moči a žluči tvoří ramiprilát a jeho metabolity.
Absorpce ramiprilu po perorálním podání je rychlá a kompletní z více než 56 %. Maximální
plazmatické koncentrace ramiprilu po perorálním podání (cmax) je dosaženo do 1 hodiny a u
ramiprilátu za 2 až 4 hodiny. Současné podání potravy neovlivňuje farmakokinetiku ramiprilu.
Relativní biologická dostupnost ramiprilátu po perorálním podání 2,5 a 5 mg ramiprilu je asi 45 % ve
srovnání s podáním stejných dávek ramiprilu intravenózně.
“Efektivní” eliminační biologický poločas (t1/2) po opakovaném podání ramiprilu je 13 až 17 hodin.
Eliminační biologický poločas (t1/2) má hodnotu asi 3 hodiny a poločas eliminační fáze (t1/2 el) asi 4 až
dnů. Tato terminální fáze eliminace je charakterizována velmi nízkými plazmatickými
koncentracemi ramiprilátu a pomalou disociací ramiprilátu z pevné, ale saturovatelné vazby na ACE.
Přes dlouhou terminální fázi eliminace je po podání dávky 2,5 mg ramiprilu denně dosaženo
rovnovážných plazmatických koncentrací ramiprilátu asi po 4 dnech.
Studie in vitro prokázaly celkovou inhibiční konstantu ramiprilátu 7 pmol/l a poločas disociace
ramiprilátu z vazby na ACE 10,7 h, což dokazuje vysokou účinnost ramiprilátu.
Distribuční objem (Vd) ramiprilu po i.v. podání je asi 90 l a relativní distribuční objem ramiprilátu je
asi 500 l.
Vazba ramiprilu, resp. ramiprilátu na plazmatické bílkoviny je asi 73 %, resp. 56 %.
Vylučování ramiprilátu je zpomaleno u pacientů s renální insuficiencí a renální clearance (Clr) je
proporcionální clearance kreatininu. Důsledkem jsou vyšší plazmatické koncentrace ramiprilátu a
pomalejší pokles ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin.
U pacientů s hepatální insuficiencí se při podání vyšších dávek (10 mg) ramiprilu zpomaluje přeměna
ramiprilu na ramiprilát. Plazmatické koncentrace ramiprilu jsou vyšší a eliminace ramiprilátu je
zpomalena.
U pacientů s městnavou srdeční slabostí, podobně jako u zdravých jedinců nebo pacientů s hypertenzí,
nedochází po podání 5 mg ramiprilu denně po dobu 2 týdnů ke kumulaci ramiprilu nebo ramiprilátu.
Při jednorázové perorální dávce je množství ramiprilu a jeho metabolitu v mateřském mléce
nedetekovatelné. Efekt při vícenásobné dávce však není znám.
Charakteristiky fixní kombinace
Farmakokinetika felodipinu, ramiprilu a ramiprilátu jsou stejné jako v případě odpovídajících
monokomponentních přípravků (přípravky obsahující pouze felodipin nebo pouze ramipril). Felodipin
neovlivňuje inhibici ACE vyvolanou ramiprilátem. Fixní kombinace je bioekvivalentní „prosté“
kombinaci obou účinných látek.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Akutní toxicita
Felodipin
LD50 po perorálním podání u myší je 250 mg/kg a u laboratorních potkanů 2300 mg/kg.
Ramipril
LD50 po perorálním podání u myší, resp. laboratorních potkanů je vyšší než 10000 mg/kg a u psů
vyšší než 1000 mg/kg.
Felodipin + ramipril
Studie na toxicitu po jednorázovém podání prokázaly, že akutní toxicita kombinace obou látek v
poměru 1:1 je určována především toxicitou felodipinu.
Chronická toxicita
Felodipin
Studie byly provedeny na laboratorních potkanech a psech. U obou pokusných druhů bylo zjištěno na
dávce závislé rozšiřování zona glomerulosa nadledvin, což bylo interpretováno jako odpověď na
diuretický účinek felodipinu. U samic potkanů byla při dávkování 48 mg/kg pozorována dilatace a
zbytnění tlustého střeva. U psů byla pozorována hyperplazie dásní po 6 měsících podávání 1 až
mg/kg dvakrát denně, ale nikoliv při podávání 0,3 mg/kg dvakrát denně po dobu 12 měsíců.
Ramipril
Podávání denních dávek 40 mg/kg laboratorním potkanům vedlo k porušení elektrolytové rovnováhy a
anémii. Po podávání dávek 3,2 mg/kg byly u potkanů pozorovány některé změny v morfologii
ledvin (atrofie distálních tubulů), což je důsledkem farmakodynamického účinku. U psů a opic došlo
po podávání dávek 250 mg/kg ke známkám posunu elektrolytové rovnováhy v plazmě a změnám
krevního obrazu. Tyto změny jsou důsledkem skupinového farmakodynamického účinku. Oba
pokusné druhy tolerovaly denní dávky 2,5 mg/kg a 8 mg/kg beze změn.
Felodipin + ramipril
Studie na chronickou toxicitu po dobu 3 měsíců byly provedeny u laboratorních potkanů a opic rodu
Rhesus s kombinací obou látek v poměru 1:1. Nebyly pozorovány žádné neočekávané nebo aditivní
toxické vlivy kombinace ve srovnání s jednotlivými složkami kombinace.
Reprodukční toxicita
Felodipin
Ve studii zaměřené na plodnost a všeobecné reprodukční chování u laboratorních potkanů léčených
felodipinem bylo ve skupinách se střední a vysokou dávkou felodipinu pozorováno prodloužení doby
porodu spojené s vyšší úmrtností v průběhu porodu i postnatálně. Tento účinek je připisován
inhibičnímu vlivu vysokých dávek felodipinu na kontraktilitu dělohy. Nebyly pozorovány žádné
poruchy plodnosti, pokud byl felodipin podáván potkanům v terapeutickém dávkovém rozmezí.
Reprodukční studie na králících prokázaly na dávce závislé reverzibilní zvětšení prsních žláz u samic a
končetinové anomálie u plodů. Anomálie u plodů byly zaznamenány, pokud byl felodipin podáván v
počátečních fázích vývoje plodu, tj. před 15 dnem březosti.
Ramipril
Studie na laboratorních potkanech, králících a opicích neodhalily teratogenní vlastnosti ramiprilu.
U potkanů nebyla ovlivněna plodnost. Denní dávky 50 mg/kg v průběhu březosti a laktace u potkanů
vedly k ireverzibilní dilataci ledvinných pánviček u mláďat.
Mutagenita
Felodipin
Testování mutagenicity za použití 4 různých testů neodhalilo mutagenní vlastnosti felodipinu.
Ramipril
Testování na mutagenitu a genotoxicitu několika testy neodhalilo mutagenní vlastnosti ani
genotoxický potenciál ramiprilu.
Kancerogenita
Felodipin
Studie byly provedeny na myších a laboratorních potkanech. U potkanů byly pozorovány tumory
intersticiálních buněk varlat. Tento druhově specifický účinek byl způsoben vlivem felodipinu na
endokrinní systém potkanů.
Ramipril
Dlouhodobé studie na myších a laboratorních potkanech neprokázaly kancerogenní účinek ramiprilu.
Hyperplazie oxyfilních buněk ledvinných tubulů u potkanů je považována za odpověď na funkční a
morfologické změny a nikoliv za možnou neoplazii nebo prekancerózu.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro: hypromelosa 2910/5, laktosa, předbobtnalý kukuřičný škrob, mikrokrystalická celulosa, žlutý
oxid železitý (E172), natrium-stearyl-fumarát, glyceromakrogol-40-hydroxystearát, hyprolosa, propyl-
gallát, hypromelosa 2910/50, hypromelosa 2506/10000, hlinitokřemičitan sodný.
Potahová vrstva: hypromelosa 2910/6, makrogol 6000, žlutý oxid železitý (E172), červenohnědý oxid
železitý (E 171/172), oxid titaničitý (E171), tvrdý parafin.
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte při teplotě do 25 °C.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/PVDC-Al blistr, krabička.
Velikost balení: 30 a 100 tablet s řízeným uvolňováním
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Žádné zvláštní požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
sanofi-aventis, s.r.o., Evropská 846/176a, 160 00 Praha 6, Česká republika
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)
Triasyn 2,5/2,5 mg: 58/820/99-C
Triasyn 5/5 mg: 58/821/99-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 1.12.Datum posledního prodloužení registrace: 20.11.
10. DATUM REVIZE TEXTU
10. 6.
Více o léku Triasyn 2,5/2,5 mg
Triasyn 2,5/2,5 mg
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 375 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 1 290 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 19 CZK |
