Torvazin

Účinek současně užívaných léků na atorvastatin

Atorvastatin je metabolizován cytochromem P450 3A4 (CYP3A4) a je substrátem pro hepatické
transportéry: transportní polypeptidy organických aniontů 1B1 (OATP1B1) a 1B3 (OATP1B3).

Strana 6 (celkem 21)
Metabolity atorvastatinu jsou substrátem pro OATP1B1. Atorvastatin je rovněž substrátem proteinu
MDR1 (multi-drug resistance protein 1) a proteinu BCRP (breast cancer resistance protein), což může
omezit vstřebávání atorvastatinu ve střevech a jeho biliární clearance (viz bod 5.2). Současná léčba
inhibitory cytochromu CYP3A4 nebo inhibitory transportních proteinů, může vést ke zvýšení
plazmatických koncentrací atorvastatinu a zvýšenému riziku myopatie. Toto riziko může být zvýšené i
při souběžném podání atorvastatinu s dalšími léčivými přípravky, které mohou potencovat myopatii,
jako jsou fibráty a ezetimib (viz body 4.3 a 4.4).

Inhibitory CYP3A4

Ukázalo se, že potentní inhibitory CYP3A4 vedou ke značně zvýšeným koncentracím atorvastatinu
(viz Tabulka 1 a podrobnější údaje níže). Je-li to možné, je třeba se vyhnout souběžnému podávání
potentních inhibitorů CYP3A4 (např. cyklosporinu, telithromycinu, klarithromycinu, delavirdinu,
stiripentolu, ketokonazolu, vorikonazolu, itrakonazolu, posakonazolu, některých antivirotik
používaných k léčbě hepatitidy C (např. elbasviru/grazopreviru) a inhibitorů HIV proteáz zahrnujících
ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir atd. V případech kdy se souběžnému podávání
těchto léčivých přípravků s atorvastatinem nelze vyhnout, je třeba zvážit snížení zahajovací a
maximální dávky atorvastatinu a doporučuje se pacienta vhodným způsobem klinicky monitorovat
(viz Tabulka 1).

Středně silné inhibitory CYP3A4 (např. erythromycin, diltiazem, verapamil a flukonazol) mohou
zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu (viz Tabulka 1). Při užití erythromycinu v kombinaci se
statiny bylo pozorováno zvýšené riziko myopatie. Interakční studie hodnotící účinek amiodaronu nebo
verapamilu na atorvastatin nebyly provedeny. Amiodaron a verapamil jsou známé svojí inhibiční
aktivitou CYP3A4 a souběžné podání s atorvastatinem může mít za následek zvýšenou expozici
atorvastatinu. Proto je při souběžném podání se středně silnými inhibitory CYP3A4 vhodné podávat
nižší maximální dávku atorvastatinu a je doporučeno vhodné klinické sledování pacienta. Po zahájení
léčby nebo úpravě dávky inhibitoru je doporučeno vhodné klinické sledování.

Induktory CYP3A4

Současné podávání atorvastatinu s induktory cytochromu P450 3A (např. efavirenz, rifampicin,
třezalka tečkovaná) může vést k proměnlivým snížením plazmatických koncentrací atorvastatinu.
S ohledem na duální mechanizmus interakce rifampicinu (indukce cytochromu P450 3A a inhibice
transportéru OATP1B1 jaterní buňky), se doporučuje při souběžném podávání atorvastatinu
s rifampicinem podání obou léčivých přípravků současně, protože podání atorvastatinu opožděně za
podáním rifampicinu může být spojeno s významným snížením plazmatických koncentrací
atorvastatinu. Účinek rifampicinu na koncentrace atorvastatinu v jaterních buňkách ovšem není znám,
a není-li možné souběžnému podání zabránit, je nutné pacienta náležitě sledovat kvůli účinnosti léčby.

Inhibitory transportérů

Inhibitory transportních proteinů (např. cyklosporin, letermovir) mohou zvýšit systémovou expozici
atorvastatinu (viz tabulka 1). Účinek inhibice transportních proteinů na koncentraci atorvastatinu
v jaterních buňkách není znám. Není-li možné se souběžnému podání vyhnout, doporučuje se snížení
dávky a klinické monitorování kvůli účinnosti léčby (viz tabulka 1).

Použití atorvastatinu se nedoporučuje u pacientů užívajících letermovir souběžně podávaný s
cyklosporinem (viz bod 4.4).

Gemfibrozil/fibráty

Použití fibrátů samotných je občas spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání fibrátů s atorvastatinem. Není-li možné se souběžnému
podání vyhnout, je nutné podávat nejnižší terapeuticky účinnou dávku atorvastatinu a náležitě sledovat
pacienta (viz bod 4.4).


Strana 7 (celkem 21)
Ezetimib

Použití ezetimibu samotného je spojováno s účinky na svaly, včetně rhabdomyolýzy. Riziko těchto
účinků může být vyšší za současného užívání ezetimibu s atorvastatinem. Doporučuje se náležité
klinické sledování pacienta.

Kolestipol

Plazmatická koncentrace atorvastatinu a jeho aktivních metabolitů byla snížena při současném užívání
atorvastatinu a kolestipolu (poměr koncentrace atorvastatinu: 0,74). Hypolipidemický účinek byl vyšší
při souběžném podání atorvastatinu a kolestipolu než při podání každého přípravku samostatně.

Kyselina fusidová

Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy se při současném systémovém podávání kyseliny fusidové se
statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci farmakodynamickou,
farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto kombinací byla hlášena
rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba atorvastatinem. (Viz také bod 4.4).

Kolchicin

Ačkoli studie interakcí s atorvastatinem a kolchicinem nebyly provedeny, byly hlášeny případy
myopatie při současném podávání atorvastatinu s kolchicinem a při předepisování atorvastatinu
s kolchicinem je nutno zachovávat opatrnost.

Účinky atorvastatinu na souběžně podávané léky

Digoxin

Při současném opakovaném užívání digoxinu a atorvastatinu v dávce 10 mg se mírně zvýšila
koncentrace digoxinu v rovnovážném stavu. Je nutné náležitě sledovat pacienty léčené digoxinem.

Perorální kontraceptiva

Současné užívání přípravku Torvazin a perorálních kontraceptiv vede ke zvýšení koncentrace
norethisteronu a ethinylestradiolu.

Warfarin

V klinické studii s pacienty dlouhodobě léčenými warfarinem, vedlo současné užívání atorvastatinu
v dávce 80 mg denně a warfarinu během prvních 4 dnů léčby k mírnému zkrácení protrombinového
času (o 1,7 sekundy), což se normalizuje v průběhu 15 dnů léčby atorvastatinem. Přestože bylo
hlášeno pouze několik případů klinicky významných antikoagulačních interakcí, je nutné u pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia zjistit protrombinový čas před zahájením léčby atorvastatinem
a poté opět na začátku léčby k potvrzení, že nedochází k významným změnám protrombinového času.
Po potvrzení stabilního protrombinového času je vhodné protrombinový čas sledovat v obvyklých
intervalech doporučených pro pacienty užívající kumarinová antikoagulancia. Při změně dávky nebo
vysazení atorvastatinu se celý postup opakuje. Léčba atorvastatinem nebyla spojena s krvácením nebo
změnami protrombinového času u pacientů neužívajících antikoagulancia.

Pediatrická populace
Studie lékových interakcí byly provedeny pouze u dospělých. Rozsah interakcí u pediatrické populace
není znám. Výše uvedené interakce u dospělých a upozornění v bodu 4.4 je třeba vzít v úvahu i při
léčbě dětí.


Strana 8 (celkem 21)
Lékové interakce

Tabulka 1: Účinek souběžné podávaných léčivých přípravků na farmakokinetiku atorvastatinu

Souběžné podávané
léčivé přípravky a
dávkování
Atorvastatin
Dávka (mg) Poměr
AUC&
Klinické doporučení#
Tipranavir 500 mg
2x denně/ Ritonavir
200 mg 2x denně,
dnů (14. – 21. den)
40 mg 1. den,
10 mg 20. den
9,4x
V případech, kdy je souběžné podávání
nezbytné, nepřekračujte dávku 10 mg
atorvastatinu denně. Je doporučeno
klinické sledování pacientů.
Telaprevir 750 mg po
hodinách, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
7,9x
Cyklosporin
5,2 mg/kg/den,
stabilní dávka
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
8,7x
Lopinavir 400 mg
2x denně / Ritonavir
100 mg 2x denně,
14 dnů
20 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
5,9x V případech, kdy je souběžné podávání
nezbytné, je doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících 20 mg, je
doporučeno klinické sledování pacientů. Klarithromycin
500 mg 2x denně,
dnů
80 mg 1x denně
po dobu 8 dnů
4,5x
Sachinavir 400 mg
2x denně/ Ritonavir
(300 mg 2x denně od
5. - 7. dne, zvýšení na
400 mg 2x denně
8. den), 4.-18. den,
30 min po podání
atorvastatinu
40 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,9x V případech, kdy je souběžné podávání
nezbytné, je doporučena nižší udržovací
dávka atorvastatinu. Při dávkách
atorvastatinu překračujících 40 mg, je
doporučeno klinické sledování pacientů.
Darunavir 300 mg
2x denně / Ritonavir
100 mg 2x denně,
dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
3,4x
Itrakonazol 200 mg
1x denně, 4 dny
40 mg,
jednorázová
dávka
3,3x
Fosamprenavir
700 mg 2x denně /
Ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,5x
Fosamprenavir
1400 mg 2x denně,
14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 4 dnů
2,3x
Letermovir 480 mg 1x
denně, 10 dnů
20 mg,
jednorázová
dávka
3,29 Během souběžného podávání s přípravky
obsahujícími letermovir nesmí dávka
atorvastatinu přesáhnout denní dávku
20 mg.

Strana 9 (celkem 21)
Nelfinavir 1250 mg
2x denně, 14 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 28 dnů
1,7x^ Žádné zvláštní doporučení.
Grapefruitová šťáva,
240 ml 1x denně*
40 mg,
jednorázová
dávka
1,37x Příjem velkého množství grapefruitové
šťávy současně s atorvastatinem se
nedoporučuje.
Diltiazem 240 mg 1x
denně, 28 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,51x Po zahájení léčby nebo po úpravě dávky
diltiazemu, je doporučeno klinické
sledování pacientů.
Erythromycin 500 mg
4x denně, 7 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,33x^ Doporučuje se nižší maximální dávka a
klinické sledování pacientů.
Amlodipin 10 mg,
jednorázová dávka
80 mg,
jednorázová
dávka
1,18x Žádné zvláštní doporučení.
Cimetidin 300 mg 4x
denně, 2 týdny
10 mg 1x denně
po dobu 2 týdnů
1x^ Žádné zvláštní doporučení.
Kolestipol 10 g 2x
denně, 24 týdnů
40 mg 1x denně
po dobu 8 týdnů
0,74x** Žádné zvláštní doporučení.
Antacida obsahující
hořčík a hydroxidy
hliníku, 30 ml
4x denně, 17 dnů
10 mg 1x denně
po dobu 15 dnů
0,66x Žádné zvláštní doporučení.
Efavirenz 600 mg
1x denně, 14 dnů
10 mg po dobu
dnů
0,59x Žádné zvláštní doporučení.
Rifampicin 600 mg
1x denně, 7 dnů
(souběžné podání)
40 mg,
jednorázová
dávka
1,12x V případech, kdy je souběžné podávání
nezbytné, je při souběžném podávání
atorvastatinu s rifampicinem doporučeno
klinické sledování.
Rifampicin 600 mg
1x denně, 5 dnů
(oddělené dávky)
40 mg,
jednorázová
dávka
0,2x
Gemfibrozil 600 mg
2x denně, 7 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,35x Doporučuje se nižší zahajovací dávka a
klinické sledování pacientů.
Fenofibrát 160 mg
1x denně, 7 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
1,03x Doporučuje se nižší zahajovací dávka a
klinické sledování pacientů.
Boceprevir 800 mg 3x
denně, 7 dnů
40 mg,
jednorázová
dávka
2,3x Doporučuje se nižší zahajovací dávka a
klinické sledování pacientů. Dávka
atorvastatinu nesmí při souběžném
podávání s boceprevirem překročit denní
dávku 20 mg.
Glekaprevir 400 mg
1x denně /
10 mg 1x denně
po dobu 7 dnů
8,3x Souběžné podávání s přípravky
obsahujícími glekaprevir nebo

Strana 10 (celkem 21)
pibrentasvir 120 mg
1x denně, 7 dnů
pibrentasvir je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Elbasvir 50 mg 1x
denně / grazoprevir
200 mg 1x denně,
13 dnů
10 mg,
jednorázová
dávka
1,95x Během souběžného podávání s přípravky
obsahujícími elbasvir nebo grazoprevir
nesmí dávka atorvastatinu přesáhnout
denní dávku 20 mg.

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu oproti samotnému atorvastatinu)
Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a
atorvastatinem samotným (tj. 1x = žádná změna).
# Viz body 4.4 a 4.5 pro klinickou významnost.
* Obsahuje 1 nebo více složek, které inhibují CYP3A4 a mohou zvýšit plazmatické koncentrace
léčivých přípravků metabolizovaných CYP3A4. Příjem 240 ml grapefruitové šťávy měl rovněž za
následek snížení AUC o 20,4 % u aktivního orthohydroxy metabolitu. Velká množství grapefruitové
šťávy (více než 1,2 l denně po dobu 5 dnů) mohou zvýšit AUC atorvastatinu 2,5x a AUC aktivních
metabolitů.
Inhibitory HMG-CoA reduktázy 1,3krát.
**Poměr založený na jednom vzorku odebraném za 8–16 hodin po dávce.

Tabulka 2: Účinek atorvastatinu na farmakokinetiku souběžně podávaných léčivých přípravků

Atorvastatin a dávkování
Souběžně podávané léčivé přípravky
Léčivý přípravek/Dávka
(mg)
Poměr AUC& Klinické doporučení
80 mg 1x denně po dobu
10 dnů
Digoxin 0,25 mg 1x denně,
20 dnů
1,15x Pacienti užívající
digoxin musí být
klinicky sledováni.
40 mg 1x denně po dobu
22 dnů
Perorální kontraceptiva 1x
denně, 2 měsíce
- norethisteron 1 mg
-ethinylestradiol 35 μg


1,28x
1,19x


Žádné zvláštní
doporučení.
80 mg 1x denně po dobu
15 dnů
* Fenazon, 600 mg
jednorázová dávka
1,03x Žádné zvláštní
doporučení.
10 mg, jednorázová
dávka
Tipranavir 500 mg 2x
denně /ritonavir 200 mg 2x
denně, 7 dnů
1,08x Žádné zvláštní
doporučení
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 1400 mg
2x denně, 14 dnů
0,73x Žádné zvláštní
doporučení
10 mg, 1x denně po
dobu 4 dnů
Fosamprenavir 700 mg 2x
denně /ritonavir 100 mg 2x
denně, 14 dnů
0,99x Žádné zvláštní
doporučení

& Představuje poměr léčby (současné podávání léku plus atorvastatinu oproti samotnému atorvastatinu)
Uvedeno jako x-násobek změny reprezentující jednoduchý poměr mezi souběžným podáním a
atorvastatinem samotným (tj. 1x = žádná změna).
* Souběžné podání několika dávek atorvastatinu a fenazonu mělo za následek malý nebo nezjistitelný
účinek na clearance fenazonu.


Strana 11 (celkem 21)