Topiramate neuraxpharm

Vliv topiramátu na jiná antiepileptika

Kombinace topiramátu s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina valproová,
fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném stavu s
výjimkou ojedinělých případů, kdy může přidání tipiramátu k fenytoinu navodit zvýšení
plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické polymorfní izoformy
enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem by proto při
klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání
topiramátu v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické
koncentrace lamotriginu v rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení
léčby lamotriginem (průměrná dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických
koncentrací topiramátu v rovnovážném stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou
metabolizovány tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil,
omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na přípravek Topiramate Neuraxpharm

Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo
vysazení při léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací
dávky až k dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke
klinicky významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, úprava dávkování
topiramátu tedy není nutná. Interakce shrnuje následující tabulka:

Současně podávané
antiepileptikum
Koncentrace
antiepileptika
Koncentrace přípravku
Topiramate Neuraxpharm
Fenytoin ↔** ↓ 
䬀愀爀戀慭慺数椀渀 ↔ ↓ 
䬀祳攀氀椀渀愀⁶愀氀灲漀漀盡 ↔ ↔ 
䰀愀洀漀瑲楧楮 ↔ ↔ 
䘀攀湯扡爀扩琀愀氀 ↔ 乓 
倀爀椀洀椀摯渀 ↔ 乓 
↔ = bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
** = v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
↓ = pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

Další lékové interakce

Digoxin

Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání topiramátu zjištěno snížení plochy
pod křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování
není prozatím zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem,
je nutné věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky

Současné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v
klinických studiích hodnoceno. Současné užívání přípravku Topiramate Neuraxpharm s
alkoholem nebo jinými centrálně tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)

Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucímu ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly
provedeny.

Perorální antikoncepce

Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
perorálního antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg
ethinylestradiolu (EE) se současně užívaným topiramátem v dávkách od 50 do 200 mg/den při
absenci další medikace, nedošlo ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC)
žádné komponenty perorálního antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky
významnému snížení expozice EE při podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %,
resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v
jedné studii topiramát (v dávkách 50 až 200 mg/den u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den
u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici NET. U pacientek s epilepsií bylo (při
dávkách 200 – 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé snížení expozice EE, u zdravých
dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při dávkách 50 – 200 mg/den)
pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám. U pacientek užívajících
kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s topiramátem je zapotřebí počítat s možností
snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu intermenstruačního krvácení.
Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí vyzvat k hlášení jakýchkoli
změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i při absenci
intermenstruačního krvácení.

Lithium

U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při
současném podání topiramátu 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno
zvýšení systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den.
Hladiny lithia by měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon

Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném
podání pacientům s bipolární poruchou prokázala podobné výsledky. Při současném podání s
topiramátem ve zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové
expozice risperidonu (podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro
AUC v rovnovážném stavu při podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou
účinnou frakci nebyly u léčby samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem
statisticky významné. Byla pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce
(risperidonu a 9-hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu.
Nedošlo k významným změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani
topiramátu. Byl-li topiramát přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly
nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 % oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem
byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestezie (22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg
každých 24 h) a topiramátu (96 mg každých 12 h) v rovnovážném stavu po samostatném i při
současném podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke
zvýšení AUC o 29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě
topiramátem může vyžadovat úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v
rovnovážném stavu nebyla současným podáním topiramátu významně ovlivněna. Klinické
laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po podání topiramátu nebo
HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.

Metformin

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Z výsledků této studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední
Cmax metforminu zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena
o 20 %. Topiramát neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na
farmakokinetiku metforminu není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při
současném podání metforminu zdá být snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický
význam účinku metforminu na farmakokinetiku topiramátu není zřejmý.

Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon

V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl
statisticky významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního
hydroxy-metabolitu a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam
těchto výsledků není znám. Je-li Topiramate Neuraxpharm přidáván k léčbě pioglitazonem nebo
pioglitazon k léčbě přípravkem Topiramate Neuraxpharm, je zapotřebí věnovat zvýšenou
pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid

V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika glibenklamidu
(5 mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (mg/den). Při současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu.
Systémová expozice aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o
13 % a 3-cis-hydroxy-glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném
stavu nebyla současným podáním glibenklamidu ovlivněna.

Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo naopak, je zapotřebí věnovat
zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze

Topiramát může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále
zvýšit. Při užívání přípravku Topiramate Neuraxpharm by proto uvedené přípravky měly být
vysazeny, neboť mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová

Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé
přípravky jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve
většině případů známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků. Tento
nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím. Souvislost mezi hyperamonemií a
monoterapií topiramátem nebo současným užíváním jiných antiepileptik nebyla zjištěna.

Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty < 35 ºC, byla hlášena v
souvislosti se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové jak s přítomností
hyperamonemie tak bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů
užívajících současně topiramát a valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení
denní dávky topiramátu.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí

Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže.
Druhý sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí
Současně podávané
léčivo
Koncentrace současně
podávaného léčivaa
Koncentrace topiramátua
Amitriptylin

↔ (日)─⁺盽騀攀滭⁃洀愀砀 愠
䄀唀䌀攀瑡戀漀氀楴甀 
渀漀爀琀爀楰瑹汩渀甀 
乓 
䐀椀桹摲潥爀最潴愀洀椀渠⠀灥爀漀爀氀滭⁡ 
猀畢欀畴湮⤀ 
↔ ↔ 
䠀愀氀潰攀爀椀搀潬 
 
↔ ㌱─⁺盽騀攀滭⁁唀䌀 
爀攀摵欀潶愀滩桯攀琀愀扯氀椀琀甀 
乓 
倀爀潰爀愀湯氀潬 
 
↔ ᄃ─⁺盽騀攀滭⁃洀愀砀 甠㐀ⴀ伀䠠
灲潰爀愀湯氀潬甀
琀潰椀爀愀洀琀‵〠
洀最一ᄁ⁨⤀ 
 
㤀─⁡‱㘀─⁺盽騀攀渀⁃洀愀砀Ⰰ 
騀攀滭⁁唀䌀
㐀〬 حي㤥⁡‱㜥⁺瘀
爀攀猀瀮 㠰最⁰爀潰爀愀湯氀潬甀一㄀(一)
栩 
匀畭愀琀爀椀灴愀渠⠀灥爀潲氀渀⁡ 
猀畢欀畴湮⤀ 
↔ 乓 
倀楺漀瑩昀攀渀 ↔ ↔ 
䐀楬琀楡稀攀洀 
 
(特)─⁳滭鸀攀滭⁁唀䌀⁤椀氀琀椀愀稀攀洀甠
愠㄀㠀─ 獮鸀敮⁄䔀䄀⁡ 
↔DEM*

20% zvýšení AUC
Venlafaxin ↔ ↔ 
䘀汵渀愀爀楺楮 騀攀滭⁁唀䌀حيᆭ─⁺瘀 
⠀琀潰椀爀愀洀琀‵〠洀最一ᄁ⁨⤀戀 
↔ 
愀 Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
↔ = žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15% změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = desacetyldiltiazem, DEM = N-demethyldiltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice může
být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.