Topiramat sandoz

Vliv přípravku Topiramat Sandoz na jiná antiepileptika
Kombinace přípravku Topiramat Sandoz s jinými antiepileptiky (fenytoin, karbamazepin, kyselina
valproová, fenobarbital, primidon) nevedla ke změnám plazmatických koncentrací v rovnovážném
stavu s výjimkou ojedinělých případů, kdy přídavek přípravku Topiramat Sandoz k fenytoinu může
navodit zvýšení plazmatických koncentrací fenytoinu. Příčinou je možná inhibice specifické
polymorfní izoformy enzymu cytochromu P450 (CYP2C19). U každého pacienta léčeného fenytoinem
by proto při klinických projevech nebo příznacích toxicity měly být monitorovány hladiny fenytoinu.

Hodnocení farmakokinetických interakcí u pacientů trpících epilepsií potvrzuje, že přidání topiramátu
v dávkách 100 - 400 mg/den k léčbě lamotriginem neovlivňuje plazmatické koncentrace lamotriginu v
rovnovážném stavu. Rovněž během vysazování nebo po ukončení léčby lamotriginem (průměrná
dávka 327 mg/den) nedošlo k žádným změnám plazmatických koncentrací topiramátu v rovnovážném
stavu.

Topiramát inhibuje enzym CYP2C19 a může interferovat s jinými látkami, které jsou metabolizovány
tímto enzymem (např. diazepam, imipramin, moklobemid, proguanil, omeprazol).

Vliv jiných antiepileptik na Topiramat Sandoz
Fenytoin a karbamazepin snižují plazmatické koncentrace topiramátu. Jejich nasazení nebo vysazení
při léčbě topiramátem může vyžadovat úpravu dávky topiramátu. Ta se stanoví titrací dávky až k
dosažení klinické odpovědi. Nasazení nebo vysazení kyseliny valproové nevede ke klinicky
významným změnám plazmatických koncentrací topiramátu, úprava jeho dávkování tedy není nutná.
Interakce shrnuje následující tabulka:




Současně podávané
antiepileptikum

Koncentrace
antiepileptika

Koncentrace přípravku
Topiramat Sandoz

Fenytoin

 


Další lékové interakce

Digoxin
Ve studii s jednorázovým podáním bylo při současném podání topiramátu zjištěno snížení plochy pod
křivkou (AUC) sérové koncentrace digoxinu o 12 %. Klinický význam tohoto pozorování není
prozatím zřejmý. Je-li topiramát nasazován nebo vysazován u pacientů léčených digoxinem, je nutné
věnovat náležitou pozornost rutinnímu monitorování sérových hladin digoxinu.

Centrálně tlumivé látky
Současné užívání topiramátu a alkoholu nebo jiných centrálně tlumivých přípravků nebylo v
klinických studiích hodnoceno. Současné užívání topiramátu s alkoholem nebo jinými centrálně
tlumícími přípravky se nedoporučuje.

Třezalka tečkovaná (Hypericum perforatum)
Při podávání topiramátu s třezalkou tečkovanou může dojít ke snížení plazmatických koncentrací
vedoucí ke ztrátě účinnosti. Klinické studie posuzující tuto potenciální interakci nebyly provedeny.

Perorální antikoncepce
Ve farmakokinetické studii u zdravých dobrovolníků, která byla zaměřena na interakce
antikoncepčního přípravku obsahujícího 1 mg norethisteronu (NET) a 35 μg ethinylestradiolu (EE) se
současně užívaným topiramátem v dávkách od 50 do 200 mg/den při absenci další medikace, nedošlo
ke statisticky významným změnám plochy pod křivkou (AUC) žádné komponenty perorálního
antikoncepčního přípravku. V jiné studii došlo ke statisticky významnému snížení expozice EE při
podávání dávek 200, 400 a 800 mg/den (o 18 %, 21 %, resp. 30 %) jako doplňkové léčby epilepsie u
pacientek užívajících kyselinu valproovou. Ani v jedné studii topiramát (v dávkách 50 až 200 mg/den
u zdravých dobrovolnic a 200 až 800 mg/den u pacientek s epilepsií) významně neovlivnil expozici
NET. U pacientek s epilepsií bylo (při dávkách 200 – 800 mg/den) pozorováno na dávce závislé
snížení expozice EE, u zdravých dobrovolnic však toto na dávce závislé snížení expozice EE (při
dávkách 50 – 200 mg/den) pozorováno nebylo. Klinický význam těchto změn není znám.
U pacientek užívajících kombinovanou hormonální antikoncepci zároveň s přípravkem Topiramat
Sandoz je zapotřebí počítat s možností snížení antikoncepční účinnosti a zvýšení možnosti výskytu
intermenstruačního krvácení. Pacientky užívající antikoncepci obsahující estrogeny je zapotřebí
vyzvat k hlášení jakýchkoli změn menstruačního krvácení. Antikoncepční účinnost může být snížena i
při absenci intermenstruačního krvácení.

Lithium
U zdravých dobrovolníků bylo pozorováno snížení (18 % AUC) systémové expozice lithia při
současném podání topiramátu v dávce 200 mg/den. U pacientů s bipolární poruchou nebyla při léčbě
topiramátem v dávkách 200 mg/den ovlivněna farmakokinetika lithia, bylo však pozorováno zvýšení
Karbamazepin

 
Kyselina valproová

 
Lamotrigin

 
Fenobarbital

 NS
Primidon

 NS
= bez účinku na plazmatickou koncentraci (změny ≤ 15 %)
= v jednotlivých případech zvýšení plazmatické koncentrace
= pokles plazmatické koncentrace
NS = nebylo studováno

systémové expozice (26 % AUC) po podání topiramátu v dávkách do 600 mg/den. Hladiny lithia by
měly být při současném podávání s topiramátem monitorovány.

Risperidon
Studie lékových interakcí při jednorázovém podání zdravým dobrovolníkům a opakovaném podání
pacientům s bipolární poruchou prokázaly podobné výsledky. Při současném podání s topiramátem ve
zvyšujících se dávkách 100, 250 a 400 mg/den došlo ke snížení systémové expozice risperidonu
(podávaného v dávkách v rozmezí od 1 do 6 mg/den) (16 % a 33 % pro AUC v rovnovážném stavu při
podávání dávek 250 a 400 mg/den). Rozdíly v AUC pro celkovou účinnou frakci nebyly u léčby
samotným risperidonem a kombinovanou léčbou s topiramátem statisticky významné. Byla
pozorována minimální změna farmakokinetiky celkové účinné frakce (risperidonu a hydroxyrisperidonu) a nebyla pozorována žádná změna 9-hydroxyrisperidonu. Nedošlo k významným
změnám v systémové expozici celkové účinné frakce risperidonu ani topiramátu. Byl-li topiramát
přidán ke stávající léčbě risperidonem (1 – 6 mg/den), byly nežádoucí účinky hlášeny častěji (90 %
oproti 54 %) než před přidáním topiramátu (250 – 400 mg/den). Nejčastěji hlášenými nežádoucími
účinky při přidání topiramátu k léčbě risperidonem byly somnolence (27 %, resp. 12 %), parestézie
(22 %, resp. 0 %) a nauzea (18 %, resp. 9 %).

Hydrochlorothiazid (HCTZ)
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika HCTZ (25 mg každých
24 hod) a topiramátu (96 mg každých 12 hod) v rovnovážném stavu po samostatném i při současném
podání. Při přidání HCTZ k topiramátu došlo ke zvýšení Cmax topiramátu o 27 % a ke zvýšení AUC o
29 %. Klinický význam této změny není znám. Přidání HCTZ k léčbě topiramátem může vyžadovat
úpravu dávkování topiramátu. Farmakokinetika HCTZ v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním topiramátu
významně ovlivněna. Klinické laboratorní výsledky ukazují na snížení sérové hladiny draslíku po
podání topiramátu nebo HCTZ, které bylo vyšší při současném podání HCTZ a topiramátu.

Metformin
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika metforminu a topiramátu
v rovnovážném stavu po podání metforminu samostatně i v kombinaci s topiramátem. Z výsledků této
studie vyplývá, že při současném podání metforminu a topiramátu byla střední Cmax metforminu
zvýšena o 18 % a střední AUC0-12hod o 25 %, zatímco střední CL/F byla snížena o 20 %. Topiramát
neovlivňoval tmax metforminu. Klinický význam účinku topiramátu na farmakokinetiku metforminu
není zřejmý. Perorální plazmatická clearance topiramátu se při současném podání metforminu zdá být
snížena. Rozsah změny clearance není znám. Klinický význam účinku metforminu na farmakokinetiku
topiramátu není zřejmý.
Pokud je v průběhu léčby metforminem zahájena nebo ukončena léčba topiramátem, je zapotřebí
věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Pioglitazon
V interakční studii u zdravých dobrovolníků byla sledována farmakokinetika pioglitazonu a
topiramátu v rovnovážném stavu po podání pioglitazonu samostatně i v kombinaci s topiramátem.
Bylo shledáno 15% snížení AUCτ,ss pioglitazonu bez ovlivnění Cmax,ss. Tento údaj nebyl statisticky
významný. Dále bylo zaznamenáno 13% a 16% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního hydroxy-metabolitu
a 60% snížení Cmax,ss a AUCτ,ss aktivního keto-metabolitu. Klinický význam těchto výsledků není
znám.
Je-li Topiramat Sandoz přidáván k léčbě pioglitazonem nebo pioglitazon k léčbě přípravkem
Topiramat Sandoz, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Glibenklamid
V interakční studii u pacientů s diabetem typu 2 byla hodnocena farmakokinetika glibenklamidu (mg/den) v rovnovážném stavu podávaného samostatně a současně s topiramátem (150 mg/den). Při
současném podávání s topiramátem došlo k 25% snížení AUC24 glibenklamidu. Systémová expozice

aktivnímu metabolitu 4-trans-hydroxy-glibenklamidu (M1) byla snížena o 13 % a 3-cis-hydroxy-
glibenklamidu (M2) o 15 %. Farmakokinetika topiramátu v rovnovážném stavu nebyla současným
podáním glibenklamidu ovlivněna. Pokud je léčba topiramátem doplněna glibenklamidem nebo
naopak, je zapotřebí věnovat zvýšenou pozornost rutinním kontrolám kompenzace diabetu.

Další formy interakcí

Léky predisponující k nefrolitiáze
Topiramat Sandoz může v kombinaci s jinými přípravky s predispozicí k nefrolitiáze toto riziko dále
zvýšit. Při užívání přípravku Topiramat Sandoz by proto uvedené přípravky měly být vysazeny, neboť
mohou navodit příhodné prostředí pro zvýšenou tvorbu ledvinových kamenů.

Kyselina valproová
Současné podávání topiramátu a kyseliny valproové bylo u pacientů, kteří snášeli oba léčivé přípravky
jednotlivě, spojováno s hyperamonemií s projevy nebo bez projevů encefalopatie. Ve většině případů
známky a příznaky vymizely s vysazením jednoho z léčivých přípravků (viz bod 4.4 a bod 4.8). Tento
nežádoucí účinek nepatří k farmakokinetickým interakcím.

Hypotermie, definovaná jako mimovolný pokles tělesné teploty na < 35 °C, byla hlášena v souvislosti
se současným užíváním topiramátu a kyseliny valproové (VPA) jak s přítomností hyperamonemie tak
bez hyperamonemie. K tomuto nežádoucímu účinku může u pacientů užívajících současně topiramát a
valproát dojít po zahájení léčby topiramátem nebo po zvýšení denní dávky topiramátu.

Warfarin
U pacientů léčených topiramátem v kombinaci s warfarinem byl hlášen snížený protrombinový
čas/mezinárodní normalizovaný poměr (PT/INR). Proto u pacientů, kteří současně užívají topiramát a
warfarin, má být INR pečlivě monitorován.

Další farmakokinetické studie lékových interakcí
Byly provedeny klinické studie k ověření možných farmakokinetických lékových interakcí mezi
topiramátem a jinými léčivy. Změny Cmax a AUC jako výsledek interakcí jsou shrnuty níže. Druhý
sloupec (koncentrace současně podaného léčiva) uvádí, jak se změní koncentrace současně
podávaného léčiva uvedeného v prvním sloupci po přidání topiramátu. Třetí sloupec (koncentrace
topiramátu) uvádí vliv současně podaného léčiva uvedeného v prvním sloupci na koncentraci
topiramátu.

Shrnutí výsledků dalších farmakokinetických hodnocení lékových interakcí

Současně podávané léčivo

Koncentrace současně
podávaného léčivaa

Koncentrace topiramátua

Amitriptylin

 20 % zvýšení Cmax a AUC
metabolitu nortryptylinu

NS

Dihydroergotamin
(perorální a subkutánní)
 
Haloperidol

 31 % zvýšení AUC
redukovaného metabolitu

NS

Propranolol

 17 % zvýšení Cmax u 4-OH
propranololu (topiramát
50 mg/12 hod)

% a 16 % zvýšení Cmax,
% a 17 % zvýšení AUC
(40, resp. 80 mg
propranololu/12 hod)

Sumatriptan (perorální a  NS

subkutánní)

Pizotifen

 
Diltiazem

25 % snížení AUC diltiazemu
a 18 % snížení DEA a DEM*

20 % zvýšení AUC

Venlafaxin

 
Flunarizin

16 % zvýšení AUC
(topiramát 50 mg/12 hod)b


a Hodnoty v % jsou průměrné změny Cmax nebo AUC u monoterapie
= žádný účinek na Cmax a AUC (≤ 15 % změna) původního léčiva
NS = nebylo studováno
*DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem
b AUC flunarizinu se zvyšuje o 14 % u subjektů užívajících flunarizin samostatně. Zvýšení expozice
může být přičítáno akumulaci během dosažení rovnovážného stavu.