Tonarssa

V souvislosti s perindoprilem

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotensin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující
RAAS (viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Léky vyvolávající hyperkalemii:

Některé léky nebo terapeutické třídy mohou zvýšit výskyt hyperkalemie: aliskiren, draselné soli,
draslík-šetřící diuretika, inhibitory ACE, antagonisté receptoru pro angiotensin II, NSAID, hepariny,
imunosupresiva jako cyklosporin nebo takrolimus, trimetoprim a fixní kombinace se
sulfamethoxazolem (kotrimoxazol). Kombinace těchto léků zvyšuje riziko hyperkalemie.

Souběžné užívání je kontraindikováno (viz bod 4.3):

Aliskiren:
U pacientů s diabetem mellitem nebo s poruchou funkce ledvin se zvyšuje riziko hyperkalemie,
zhoršení renální funkce a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Mimotělní léčba:
Mimotělní léčba vedoucí ke kontaktu krve se záporně nabitým povrchem jako je dialýza nebo
hemofiltrace pomocí vysoce propustných membrán (např. polyakrylonitrilové membrány) a aferéza
nízkodenzitních lipoproteinů pomocí dextran-sulfátu vzhledem ke zvýšenému riziku závažných
anafylaktoidních reakcí (viz bod 4.3). Pokud je potřeba tato léčba, má být zváženo použití jiných
dialyzačních membrán nebo jiných skupin antihypertenziv.

Sakubitril/valsartan:
Souběžné užívání perindoprilu se sakubitrilem/valsartanem je kontraindikováno, protože souběžná
inhibice neprilysinu (NEP) a ACE může zvyšovat riziko vzniku angioedému. Podávání
sakubitrilu/valsartan nesmí být zahájeno dříve než za 36 hodin po užití poslední dávky perindoprilu.
Léčba perindoprilem nesmí být zahájena dříve než za 36 hodin po podání poslední dávky
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.4).

Souběžné užívání se nedoporučuje (viz bod 4.4):

Aliskiren:
U jiných pacientů, než jsou diabetici a pacienti s poruchou funkce ledvin, se zvyšuje riziko
hyperkalemie, zhoršení renální funkce a kardiovaskulární morbidity a mortality.

Souběžná léčba inhibitorem ACE a blokátorem receptoru pro angiotensin II:
V literatuře bylo hlášeno, že u pacientů s prokázaným aterosklerotickým onemocněním, srdečním
selháním nebo diabetem s konečným orgánovým poškozením, je současná léčba inhibitorem ACE
a blokátorem receptoru pro angiotensin II spojována s vyšší frekvencí hypotenze, synkopy,
hyperkalemie a zhoršující se renální funkce (zahrnující akutní renální selhání) ve srovnání s užitím
samotného blokátoru systému renin-angiotensin-aldosteron. Duální blokáda (např. kombinací
inhibitoru ACE s antagonistou receptoru pro angiotensin II) má být limitována v individuálních
definovaných případech s pečlivým monitorováním renální funkce, hladin draslíku a krevního tlaku.

Estramustin:
Riziko zvýšených nežádoucích účinků, jako je angioneurotický edém (angioedém).

Kalium šetřící diuretika, doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium:


Hladina draslíku v séru obvykle zůstává v normálu, ale u některých pacientů se může při léčbě ACE
inhibitorem objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky stravy obsahující kalium nebo náhražky soli obsahující kalium mohou vést
k významnému zvýšení hladiny draslíku v séru. Při podávání přípravku Tonarssa společně s dalšími
látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a kotrimoxazol
(trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že se
chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid. Proto není kombinace přípravku Tonarssa s výše
zmíněnými přípravky doporučena. Pokud je souběžné podávání indikováno, je třeba je podávat
s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Cyklosporin:
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin:
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Lithium:
Při souběžném užívání inhibitorů ACE byly hlášeny reverzibilní vzestupy koncentrací lithia v krevním
séru a toxicity (závažná neurotoxicita). Kombinace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje. Pokud je
tato kombinace nezbytná, doporučuje se pravidelná monitorace sérových koncentrací lithia (viz bod
4.4).

Souběžné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:

Antidiabetika (insulin, hypoglykemizující sulfonamidy):
Užívání inhibitorů ACE může zvyšovat hypoglykemický účinek antidiabetik u diabetiků léčených
insulinem nebo hypoglykemizujícími sulfonamidy. Nástup hypoglykemických epizod je velmi vzácný
(pravděpodobné je zvýšení glukosové tolerance s výsledným snížením požadavků na insulin).

NEP inhibitory (např. racekadotril):
O inhibitorech ACE (např. perindopril) je známo, že způsobují angioedém. Toto riziko se může zvýšit
při souběžném užívání dalších NEP inhibitorů (např. racekadotril) s perindoprilem (viz bod 4.4).

Inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus):
Pacienti souběžně užívající terapii inhibitory mTOR mohou mít zvýšené riziko angioedému (viz bod
4.4)

Nesteroidní antiflogistika (NSAID) včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den:
Pokud jsou ACE inhibitory podávány souběžně s nesteroidními antiflogistiky (tj. kyselina acetylsalicylová
v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSAID) může se projevit zvýšení
antihypertenzního účinku. Souběžné podávání ACE inhibitorů a nesteroidních antiflogistik může
způsobovat zvýšené riziko zhoršení renální funkce včetně možného akutního renálního selhání
a zvýšení hladiny draslíku v krevním séru, zejména u pacientů, u kterých již byla renální funkce
zhoršená. Tato kombinace se má podávat s opatrností, zejména u starších pacientů. Pacienti mají být
adekvátně hydratováni a je třeba pravidelně monitorovat renální funkce při zahajování léčby, ale
i v delším časovém horizontu při pokračování v léčbě.

Gliptiny (linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin):
Zvýšené riziko angioedému z důvodu snížení aktivity dipeptidyl peptidázy IV (DPP-IV) gliptinem,
u pacientů souběžně léčených inhibitorem ACE.

Sympatomimetika:
Sympatomimetika mohou snižovat antihypertenzní účinky inhibitorů ACE.



Zlato:
U pacientů léčených injekčními přípravky zlata (natrium-aurothiomalát) souběžně s terapií inhibitory
ACE včetně perindoprilu byly vzácně hlášeny nitritoidní reakce (symptomy zahrnující zrudnutí tváře,
nevolnost, zvracení a hypotenzi).

V souvislosti s amlodipinem

Souběžné užívání, které se nedoporučuje:

Dantrolen (infuze): U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány
letální ventrikulární fibrilace a kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu
možného rizika hyperkalemie je nutné se u pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie
a během léčby maligní hypertermie vyvarovat souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu, jako
je amlodipin.

Souběžné užívání, které vyžaduje zvláštní opatrnost:

Inhibitory CYP3A4:
Souběžné podávání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory
proteázy, azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo
diltiazem) může významně zvýšit expozici amlodipinu, což vede k zvýšenému riziku hypotenze.
Klinické důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů.
Může být proto nutné pacienty klinicky sledovat a dávku upravit.

Podávání amlodipinu s grapefruitem nebo grapefruitovým džusem není doporučováno, protože
u některých pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, která má za následek zvýšení poklesu
krevního tlaku.

Klarithromycin:
Klarithromycin je inhibitor CYP3A4. U pacientů užívajících klarithromycin souběžně s amlodipinem
existuje zvýšené riziko hypotenze. Pokud je amlodipin podáván souběžně s klarithromycinem,
doporučuje se pečlivě pacienty sledovat.

Induktory CYP3A4:
Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace
amlodipinu. Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např.
rifampicin, třezalka tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Souběžné užívání, které je potřeba uvážit:

Účinky amlodipinu na snížení krevního tlaku zvyšují účinky na snížení krevního tlaku jiných léků
s antihypertenzními vlastnostmi.

Takrolimus:
Při souběžném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi. Aby
se zamezilo toxicitě takrolimu, je u pacientů léčených takrolimem při souběžném podávání amlodipinu
třeba monitorovat hladiny takrolimu v krvi a v případě potřeby upravit dávkování takrolimu.

Inhibitory mTOR (Mechanistic Target of Rapamycin):
Inhibitory mTOR, jako je sirolimus, temsirolimus a everolimus, jsou substráty CYP3A. Amlodipin je
slabým inhibitorem CYP3A. Při souběžném použití inhibitorů mTOR může amlodipin zvýšit expozici
inhibitorům mTOR.

Cyklosporin:
Nebyly provedeny žádné studie interakcí s cyklosporinem a amlodipinem u zdravých dobrovolníků
nebo jiných populací vyjma pacientů po renální transplantaci, u nichž byla pozorována variabilní


zvýšení minimálních koncentrací cyklosporinu (v průměru 0 % – 40 %). Je třeba uvážit sledování
hladin cyklosporinu u pacientů po renální transplantaci léčených amlodipinem a podle potřeby snížit
dávku cyklosporinu.

Simvastatin:
Souběžné podávání vícenásobných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu vedlo k 77%
zvýšení expozice simvastatinu v porovnání se samostatným simvastatinem. Limit dávky simvastatinu
je 20 mg denně u pacientů užívajících amlodipin.

Ostatní kombinace:

V klinických studiích interakcí neovlivnil amlodipin farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu ani
warfarinu.

V souvislosti s přípravkem Tonarssa:

Souběžné užívání vyžadující zvláštní opatrnost:
Baklofen. Potenciace antihypertenzního účinku. Je třeba sledovat krevní tlak a renální funkci
a v případě nutnosti přizpůsobit dávku antihypertenzního léčivého přípravku.

Kombinace léčivých přípravků, které je potřeba předem důkladně zvážit:

- Antihypertenziva (jako jsou beta-blokátory) a vazodilatační léčiva. Souběžné užívání těchto
přípravků může zvyšovat hypotenzní účinky perindoprilu a amlodipinu.
- Souběžné užívání s glycerol-trinitrátem a ostatními nitráty či jinými vazodilatačními léčivy
může dále snižovat krevní tlak a proto je nutné tuto kombinaci zvažovat se zvýšenou opatrností.
- Kortikosteroidy, tetrakosaktid: snížení antihypertenzního účinku (retence soli a vody vlivem
kortikosteroidů).
- Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin): zvýšený antihypertenzní
účinek a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.
- Amifostin: může potencovat antihypertenzní účinek amlodipinu.
- Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika: zvýšený antihypertenzní účinek a zvýšené
riziko ortostatické hypotenze.