Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Teriflunomid Tiefenbacher 14 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje 14 mg teriflunomidu.

Pomocné látky se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 71,09 mg laktosy (ve formě monohydrátu).
Jedna tableta obsahuje 0,02 mg červeně Allura AC (E129).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta

Velikost přibližně 7 mm, modrá, kulatá, bikonvexní, potahovaná tableta s vyraženým „14“ na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Teriflunomid Tiefenbacher je indikován k léčbě dospělých a pediatrických pacientů ve věku let a starších s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou (RS) (důležité informace týkající se skupin
pacientů, pro které byla stanovena účinnost, jsou uvedeny v bodě 5.1).

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba má být zahájena a prováděna pod dohledem lékaře se zkušenostmi s léčbou roztroušené sklerózy.

Dávkování

Dospělí
U dospělých je doporučená dávka teriflunomidu 14 mg jednou denně.

Pediatrická populace (10 let a starší)
U pediatrických pacientů (ve věku 10 let a výše) závisí doporučená dávka na tělesné hmotnosti:
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností >40 kg: 14 mg jednou denně.
- Pediatričtí pacienti s tělesnou hmotností ≤40 kg: 7 mg jednou denně. Pro tyto pacienty jsou dostupné
jiné léčivé přípravky obsahující teriflunomid v nižší dávce (jako jsou 7 mg tablety).

Pediatričtí pacienti, kteří dosáhnou stabilní tělesné hmotnosti vyšší než 40 kg, by měli být převedeni na mg jednou denně.
Potahované tablety lze užívat s jídlem nebo bez jídla.

Zvláštní skupiny pacientů

Starší pacienti
Vzhledem k nedostatečným údajům o účinnosti a bezpečnosti má být přípravek Teriflunomid
Tiefenbacher používán s opatrností u pacientů ve věku 65 a více let.

Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin, kteří nejsou léčeni dialýzou, není
nutné provádět žádné úpravy dávkování.
Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin léčení dialýzou nebyli hodnoceni. Teriflunomid je v této skupině
pacientů kontraindikován (viz bod 4.3).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater není nutné provádět žádnou úpravu
dávkování. Teriflunomid je kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz bod 4.3).

Pediatrická populace (mladší než 10 let)
Bezpečnost a účinnost teriflunomidu u dětí ve věku do 10 let nebyla stanovena. Nejsou
dostupné žádné údaje.

Způsob podání

Potahované tablety jsou určeny k perorálnímu podání. Tablety je třeba polknout vcelku a zapít vodou.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Pacienti s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh třídy C).

Těhotné ženy a ženy ve fertilním věku, které během léčby teriflunomidem nepoužívají spolehlivou
antikoncepci. Po ukončení léčby je nutné používat antikoncepci, dokud plazmatické hladiny neklesnou pod
0,02 mg/l (viz bod 4.6). Před začátkem léčby je nutné vyloučit těhotenství (viz bod 4.6).

Kojící ženy (viz bod 4.6).

Pacienti se závažnými imunodeficitními stavy, např. syndromem získané imunodeficience (AIDS).

Pacienti s významně narušenou funkcí kostní dřeně nebo významnou anemií, leukopenií, neutropenií nebo
trombocytopenií.

Pacienti se závažnou aktivní infekcí, a to až do vyléčení tohoto stavu (viz bod 4.4).

Pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin podstupující dialýzu, neboť u této skupiny pacientů nejsou k
dispozici dostatečné klinické údaje.

Pacienti se závažnou hypoproteinemií, např. s nefrotickým syndromem.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Monitorování
Před léčbou
Před zahájením léčby teriflunomidem je zapotřebí vyšetřit:
• krevní tlak
• alaninaminotransferázu/sérovou glutamát-pyruvát transaminázu (ALT/SGPT)
• úplný krevní obraz včetně diferenciálního počtu leukocytů a počtu trombocytů.

Během léčby
Během léčby teriflunomidem je zapotřebí monitorovat:
• krevní tlak
o kontrolovat pravidelně
• alaninaminotransferázu/sérovou glutamát-pyruvát transaminázu (ALT/SGPT)
o Hladinu jaterních enzymů je nutné zkontrolovat minimálně každé čtyři týdny v prvních měsících léčby a poté pravidelně.
o Zvážit další sledování, pokud se přípravek Teriflunomid Tiefenbacher podává pacientům s již
existující poruchou funkce jater spolu s jinými potenciálně hepatotoxickými léky nebo pokud je
indikováno na základě klinických známek a příznaků, jakými může být např. nevysvětlená
nauzea, zvracení, bolest břicha, únava, anorexie nebo ikterus a/nebo přítomnost tmavé moči.
Hladina jaterních enzymů musí být zkontrolována každé dva týdny během prvních 6 měsíců
léčby a poté minimálně každých 8 týdnů, po dobu alespoň 2 let od zahájení léčby.
o Při 2 až 3násobném zvýšení ALT (SGPT) nad horní hranici normy musí být hladina
monitorována každý týden.
• úplný krevní obraz dle klinických známek a příznaků (např. infekcí), které se vyskytly v průběhu
léčby.

Zrychlená eliminace
Teriflunomid se z plazmy eliminuje pomalu. Bez zrychlení eliminace trvá dosažení plazmatických
koncentrací nižších než 0,02 mg/l v průměru 8 měsíců. V důsledku individuálních rozdílů v clearance látky
může však tento proces trvat až 2 roky. Po ukončení léčby teriflunomidem lze kdykoli použít zrychlenou
eliminaci (detailní postup je uveden v bodech 4.6 a 5.2).

Účinky na játra
U pacientů léčených teriflunomidem byly pozorovány zvýšené hladiny jaterních enzymů (viz bod 4.8). Tyto
zvýšené hladiny se většinou objevovaly v průběhu prvních 6 měsíců od začátku léčby.

Během léčby teriflunomidem byly pozorovány případy polékového poškození jater (DILI - drug-induced
liver injury), někdy i život ohrožujícího. Většina případů DILI se vyskytla za několik týdnů nebo měsíců po
zahájení léčby teriflunomidem, nicméně DILI se může vyskytnout i po dlouhodobém užívání.

Riziko zvýšených jaterních enzymů a DILI při užívaní teriflunomidu může být vyšší u pacientů s již
existující poruchou funkce jater, léčených současně jinými hepatotoxickými léky a/nebo konzumujících
velké množství alkoholu. Pacienty je proto nutné kvůli známkám a příznakům poškození jater pečlivě
monitorovat.

V případě podezření na poškození jater, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci.
Pokud je potvrzena zvýšená hladina jaterních enzymů (více než 3násobek ULN), má být léčba
teriflunomidem ukončena.

V případě ukončení léčby teriflunomidem je nutné provádět kontrolu jaterních testů až do normalizace hladin
transamináz.

Hypoproteinemie
Jelikož se teriflunomid ve značné míře váže na proteiny a míra navázání závisí na koncentracích albuminu, u
pacientů s hypoproteinemií (např. u nefrotického syndromu) se očekávají vyšší koncentrace nevázaného
plazmatického teriflunomidu. Teriflunomid se nemá používat u pacientů se závažnou hypoproteinemií.

Krevní tlak
Během léčby teriflunomidem může dojít ke zvýšení krevního tlaku (viz bod 4.8). Krevní tlak je nutné
zkontrolovat před zahájením léčby teriflunomidem a poté pravidelně v jejím průběhu. Zvýšený krevní tlak je
třeba řešit příslušným způsobem před zahájením i v průběhu léčby teriflunomidem.

Infekce
U pacientů se závažnou aktivní infekcí je nutné zahájení léčby teriflunomidem odložit až do vyléčení.
V placebem kontrolovaných studiích nebyl pozorován žádný nárůst výskytu závažných infekcí ve skupině
užívající teriflunomid (viz bod 4.8). Pokud se však u pacienta rozvine závažná infekce, je vzhledem k
imunomodulačnímu účinku teriflunomidu nutné zvážit pozastavení léčby přípravkem Teriflunomid
Tiefenbacher a před obnovením léčby opět posoudit poměr přínosů a rizik pro daného pacienta. Vzhledem k
prodlouženému poločasu vylučování může být vhodné zvážit zrychlení eliminace pomocí kolestyraminu
nebo aktivního uhlí.
Pacienty užívající přípravek Teriflunomid Tiefenbacher je nutné poučit, aby všechny příznaky infekcí hlásili
lékaři. Pacienti s aktivními akutními nebo chronickými infekcemi nemají zahajovat léčbu přípravkem
Teriflunomid Tiefenbacher, dokud není infekce vyléčena.
Bezpečnost teriflunomidu u jedinců s latentní tuberkulózní infekcí není známa, jelikož se screeningová
vyšetření na tuberkulózu v klinických studiích systematicky neprováděla. Pacienty pozitivně testované na
tuberkulózu při screeningovém vyšetření je nutné léčit standardními postupy před zahájením léčby.

Respirační reakce
Po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiálního plicního onemocnění (ILD) a plicní
hypertenze související s teriflunomidem.
Riziko ILD může být zvýšené u pacientů s ILD v anamnéze.

ILD se může s variabilním klinickým projevem akutně vyskytnout kdykoliv během léčby.
ILD může být fatální. Nový vznik nebo zhoršení plicních příznaků, jako perzistující kašel nebo dyspnoe,
mohou být v závislosti na konkrétní situaci důvodem k přerušení léčby a dalšímu vyšetření. Je-li nutné
léčivý přípravek vysadit, je třeba zvážit zahájení zrychlené eliminace.

Hematologické účinky
Byl zjištěn mírný pokles počtu leukocytů o méně než 15 % od výchozích hodnot (viz bod 4.8). V rámci
preventivních opatření je nutné mít při zahájení léčby k dispozici aktuální kompletní krevní obraz, včetně
diferenciálního počtu leukocytů a trombocytů. Kompletní krevní obraz je nutné dle případných klinických
známek a příznaků (např. infekce) kontrolovat také v průběhu léčby.

U pacientů s již existující anemií, leukopenií a/nebo trombocytopenií a u pacientů s narušenou funkcí kostní
dřeně nebo pacientů s rizikem útlumu funkce kostní dřeně existuje zvýšené riziko rozvoje hematologických
poruch. Pokud dojde k těmto komplikacím, je nutné zvážit použití zrychlené eliminace (viz výše) pro snížení
plazmatické hladiny teriflunomidu.
U závažných hematologických reakcí včetně pancytopenie je nutné léčbu přípravkem Teriflunomid
Tiefenbacher a veškerou přídatnou myelosupresivní léčbu ukončit a zvážit zrychlenou eliminaci
teriflunomidu.

Kožní reakce
U teriflunomidu byly hlášeny případy závažných kožních reakcí, někdy fatálních, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN) a lékové reakce s eozinofilií
a systémovými příznaky (DRESS).

Objeví-li se kožní a/nebo slizniční reakce (ulcerózní stomatitida), které vyvolají podezření na závažné
generalizované kožní reakce (Stevensův-Johnsonův syndrom, toxická epidermální nekrolýza – Lyellův
syndrom nebo léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky), podávání teriflunomidu a další
eventuální související léčbu je nutné ukončit a ihned zahájit zrychlenou eliminaci. V takových případech
pacienti nesmí být opět vystaveni účinkům teriflunomidu (viz bod 4.3).

Během užívání teriflunomidu byl hlášen nový výskyt psoriázy (včetně pustulózní psoriázy) a zhoršení
preexistující psoriázy. S ohledem na onemocnění pacienta a jeho anamnézu lze zvážit ukončení léčby a
zahájit postup zrychlené eliminace.

Periferní neuropatie
Ve skupině pacientů léčených teriflunomidem byly hlášeny případy periferní neuropatie (viz bod 4.8). Stav
většiny pacientů se po přerušení léčby teriflunomidem zlepšil. Celkový výsledek však byl značně variabilní,
tj. u některých pacientů neuropatie vymizela a u některých příznaky přetrvávaly. Pokud se u pacienta
užívajícího přípravek Teriflunomid Tiefenbacher rozvine potvrzená periferní neuropatie, je třeba zvážit
ukončení léčby přípravkem Teriflunomid Tiefenbacher a provedení zrychlené eliminace.

Vakcinace
Dvě klinické studie ukázaly, že vakcinace inaktivovaným neoantigenem (první vakcinace), nebo recall
antigenem (opětovná expozice) byly bezpečné a účinné v průběhu léčby teriflunomidem. Používání živých
atenuovaných vakcín je spojené s rizikem infekcí, a proto je vhodné se mu vyhnout.

Imunosupresivní nebo imunomodulační léčba
Jelikož je leflunomid výchozí sloučeninou teriflunomidu, společné podávání teriflunomidu s
leflunomidem není doporučováno.
Kombinované použití s antineoplastickou nebo imunosupresivní léčbou sloužící k léčbě RS nebylo
hodnoceno. Studie bezpečnosti, ve kterých byl teriflunomid podáván konkomitantně s interferonem beta
nebo glatiramer-acetátem po dobu až jednoho roku, neodhalily žádné specifické bezpečnostní problémy.
Frekvence nežádoucích účinků však byla ve srovnání s monoterapií teriflunomidem vyšší. Dlouhodobá
bezpečnost těchto kombinací při léčbě roztroušené sklerózy nebyla stanovena.

Převedení na léčbu teriflunomidem nebo převedení z teriflunomidu na jiný přípravek
Na základě klinických údajů spojených s konkomitantním podáváním teriflunomidu s interferonem beta nebo
s glatiramer-acetátem není vyžadováno žádné čekací období při zahájení léčby teriflunomidem po přechodu z
interferonu beta nebo glatiramer-acetátu, ani při zahájení léčby interferonem beta či glatirameracetátem po
přechodu z teriflunomidu.

Vzhledem k dlouhému poločasu natalizumabu může v případě okamžitého zahájení léčby teriflunomidem
v období 2–3 měsíců od ukončení léčby natalizumabem docházet ke konkomitantní expozici, a tudíž ke
konkomitantním imunitním účinkům. Z toho důvodu je při přechodu pacientů z natalizumabu na
teriflunomid nutné postupovat opatrně.

Na základě poločasu fingolimodu je třeba pacienta ponechat 6 týdnů bez léčby. Za tuto dobu se přípravek
eliminuje z oběhu. Lymfocyty se vrací do normálního rozpětí 1 až 2 měsíce po ukončení léčby
fingolimodem. Při zahájení léčby teriflunomidem v tomto období dojde ke konkomitantní expozici s
fingolimodem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

U pacientů s RS byl medián poločasu t1/2z z přibližně 19 dnů po ukončení opakovaného podávání dávky
14 mg. Pokud je rozhodnuto ukončit léčbu teriflunomidem, dojde při zahájení jiné léčby v intervalu poločasů (přibližně 3,5 měsíce, u některých pacientů eventuálně i déle) ke konkomitantní expozici
teriflunomidem. To může mít aditivní účinek na imunitní systém, a proto je třeba postupovat opatrně.

Interference při stanovování hladin ionizovaného vápníku
Měření hladin ionizovaného vápníku při léčbě leflunomidem a/nebo teriflunomidem (aktivním metabolitem
leflunomidu) může v závislosti na typu použitého analyzátoru ionizovaného vápníku (např. analyzátoru
krevních plynů) vykazovat falešně snížené hodnoty. Proto je třeba pozorované snížení hladin ionizovaného
vápníku u pacientů podstupujících léčbu leflunomidem nebo teriflunomidem interpretovat s opatrností. V
případě nejistoty ohledně naměřených hodnot se doporučuje stanovit celkovou koncentraci vápníku v séru po
korekci na sérový albumin.

Pediatrická populace
Pankreatitida
V pediatrické klinické studii byly u pacientů užívajících teriflunomid pozorovány případy pankreatitidy,
některé akutní (viz bod 4.8). Klinické příznaky zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení. U těchto
pacientů byla zvýšená sérová hladina amylázy a lipázy. Doba nástupu se pohybovala od několika měsíců do
tří let. Pacienty je nutné informovat o charakteristických příznacích pankreatitidy. Při podezření na
pankreatitidu, je nutné stanovit hladiny pankreatických enzymů a související laboratorní parametry. Pokud je
pankreatitida potvrzena, je nutné léčbu teriflunomidem ukončit a zahájit zrychlenou eliminaci (viz bod 5.2).

Laktosa
Protože tablety přípravku Teriflunomid Tiefenbacher obsahují laktosu, pacienti se vzácnými dědičnými
problémy s intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktasy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají
tento přípravek užívat.

Azo barviva
Tento léčivý přípravek obsahuje červené barvivo Allura AC (E129), které může vyvolat alergické reakce.

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Farmakokinetické interakce jiných látek s teriflunomidem
Primární cesta biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob.

Silné induktory cytochromu P450 (CYP) a transportérů
Konkomitantní podávání opakovaných dávek (600 mg jednou denně po dobu 22 dnů) rifampicinu (induktor
cytochromů CYP2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A), induktoru efluxních transportérů P-glykoproteinu [P-gp] a
proteinu rezistentního proti rakovině prsu [BCRP] s teriflunomidem (70 mg v jedné dávce) vedlo k přibližně
40% snížení expozice teriflunomidem. Rifampicin a jiné známé silné induktory cytochromu CYP a
transportérů, jako je např. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a třezalka tečkovaná (Hypericum
perforatum), je nutné během léčby teriflunomidem používat opatrně.

Kolestyramin nebo aktivní uhlí
Doporučuje se, aby pacienti léčení teriflunomidem neužívali kolestyramin ani aktivní uhlí, pokud není přímo
vyžadována urychlená eliminace. Tyto látky totiž způsobují rychlé a významné snížení plazmatické
koncentrace. Za základ tohoto mechanismu je považováno přerušení enterohepatální recyklace a/nebo
gastrointestinální dialýza teriflunomidu.

Farmakokinetické interakce teriflunomidu s jinými látkami
Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP2C8: repaglinid
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax repaglinidu (1,7násobně) a
AUC (2,4násobně), což naznačuje, že teriflunomid je in vivo inhibitorem cytochromu CYP2C8. Z tohoto
důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat opatrně léčivé přípravky metabolizované
cytochromem CYP2C8, jako je např. repaglinid, paklitaxel, pioglitazon nebo rosiglitazon.

Účinek teriflunomidu na perorální antikoncepci: 0,03 mg ethinylestradiolu a 0,15 mg levonorgestrelu
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax ethinylestradiolu
(1,58násobně) a AUC0–24 (1,54násobně) a hodnot Cmax levonorgestrelu (1,33násobně) a AUC0–24
(1,41násobně). I když se neočekává, že interakce s teriflunomidem nepříznivým způsobem ovlivní účinnost
perorální antikoncepce, je nutné zvážit výběr nebo upravení léčby perorální antikoncepcí, jež se bude v
kombinaci s teriflunomidem užívat.

Účinek teriflunomidu na substrát cytochromu CYP1A2: kofein
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke snížení průměrné hodnoty Cmax kofeinu (substrát
cytochromu CYP1A2) o 18 % a AUC o 55 %. Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid může být in vivo
slabým induktorem cytochromu CYP1A2. Z toho důvodu je během léčby teriflunomidem nutné používat
opatrně léčivé přípravky metabolizované cytochromem CYP1A2 (např. duloxetin, alosetron, theofylin a
tizanidin), neboť teriflunomid může snižovat jejich účinnost.

Účinek teriflunomidu na warfarin
Opakované dávky teriflunomidu neměly žádný účinek na farmakokinetiku S-warfarinu. Z výše uvedeného
vyplývá, že teriflunomid není inhibitorem ani induktorem cytochromu CYP2C9. Při podávání teriflunomidu
v kombinaci s warfarinem však došlo ve srovnání se samostatným podáváním warfarinu ke 25% snížení
maximálního mezinárodně normalizovaného poměru (international normalised ratio) (INR). Z tohoto důvodu
se doporučuje pečlivě monitorovat INR při kombinované léčbě warfarinem a teriflunomidem.

Účinek teriflunomidu na substráty organického aniontového transportéru 3 (OAT3)
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax cefakloru (1,43násobně) a
AUC (1,54násobně). Z výše uvedeného vyplývá, že teriflunomid je in vivo inhibitorem OAT3. Z tohoto
důvodu se doporučuje postupovat opatrně při podávání teriflunomidu v kombinaci se substráty OAT3, jako
je např. cefaklor, benzylpenicilin, ciprofloxacin, indometacin, ketoprofen, furosemid, cimetidin, methotrexát
nebo zidovudin.

Účinek teriflunomidu na BCRP a/nebo substráty organického aniontového transportního polypeptidu B1 a
B3 (OATP1B1/B3)
Po opakovaných dávkách teriflunomidu došlo ke zvýšení průměrné hodnoty Cmax rosuvastatinu
(2,65násobně) a AUC (2,51násobně). Toto zvýšení expozice plazmatickému rosuvastatinu však nemělo
žádný zjevný vliv na aktivitu HMG-CoA reduktázy. Při podávání rosuvastatinu v kombinaci s
teriflunomidem se doporučuje snížit dávku rosuvastatinu na 50 %. Při podávání jiných substrátů BCRP
(např. methotrexátu, topotekanu, sulfasalazinu, daunorubicinu nebo doxorubicinu) a inhibitorů HMG-CoA
reduktázy, zejména ze skupiny OATP (např. simvastatinu, atorvastatinu, pravastatinu, methotrexátu,
nateglinidu, repaglinidu či rifampicinu) v kombinaci s teriflunomidem je také nutné postupovat opatrně. Je
zapotřebí u pacientů pečlivě monitorovat známky a příznaky nadměrné expozice léčivými přípravky, a v
případě potřeby zvážit snížení dávek těchto léčivých přípravků.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Použití u mužů
Je-li muž léčen teriflunomidem, riziko embryofetální toxicity je považováno za nízké (viz bod 5.3).

Těhotenství
Údaje o podávání teriflunomidu těhotným ženám jsou omezené. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu (viz bod 5.3).
Teriflunomid může při podávání během těhotenství způsobit u dítěte závažné vrozené vady. Teriflunomid je
v těhotenství kontraindikován (viz bod 4.3).

Ženy ve fertilním věku musí během léčby teriflunomidem a po ní (dokud plazmatické hladiny neklesnou pod
úroveň 0,02 mg/l) používat účinnou antikoncepci. Během tohoto období mají ženy jakékoli plány spojené se
zastavením užívání nebo změnou antikoncepce prodiskutovat s ošetřujícím lékařem. Mladé dívky a/nebo
rodiče/opatrovníci mladých dívek musí být informováni o nutnosti kontaktovat ošetřujícího lékaře, jakmile se
u mladé dívky podstupující léčbu teriflunomidem poprvé objeví menstruace. Novým pacientkám ve fertilním
věku má být poskytnuto poradenství ohledně antikoncepce a potenciálního rizika pro plod. Je třeba zvážit
doporučení k návštěvě gynekologa.

Pacientky je nutné upozornit, že pokud dojde k opožděnému nástupu menstruace, nebo budou-li mít jakýkoli
jiný důvod domnívat se, že jsou těhotné, musí ihned přestat užívat teriflunomid a uvědomit lékaře, který
provede těhotenský test. V případě pozitivního výsledku musí lékař s pacientkou probrat rizika spojená s
těhotenstvím. Je možné, že rychlé snížení hladiny teriflunomidu v krvi zrychlenou eliminací (viz níže) při
první opožděné menstruaci sníží riziko pro plod.
Ženy, které užívají teriflunomid a chtějí otěhotnět, mají léčbu ukončit a doporučuje se provést zrychlenou
eliminaci, aby se rychleji dosáhlo koncentrace nižší než 0,02 mg/l (viz níže):

Pokud pacientky nepodstoupí zrychlenou eliminaci, plazmatické hladiny teriflunomidu mohou být vyšší než
0,02 mg/l v průměru dalších 8 měsíců, u některých pacientů však může klesání plazmatické koncentrace pod
úroveň 0,02 mg/l trvat až 2 roky. Z tohoto důvodu je vhodné změřit plazmatickou koncentraci teriflunomidu
dříve, než se žena pokusí otěhotnět. Jakmile je jisté, že je plazmatická koncentrace teriflunomidu nižší než
0,02 mg/l, je nutné ji opět zkontrolovat po uplynutí alespoň 14 dnů. Pokud jsou výsledky obou měření
plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l, neočekává se žádné riziko pro plod.

Další informace o testování přípravku Vám podá držitel rozhodnutí o registraci nebo jeho místní zástupce
(viz bod 7).

Zrychlená eliminace

Po ukončení léčby teriflunomidem:
• po dobu 11 dnů se podává kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně; pokud pacientka dávku 8 g třikrát
denně špatně toleruje, lze použít dávkování 4 g třikrát denně;
• také lze podávat každých 12 hodin 50 g aktivního uhlí ve formě prášku po dobu 11 dnů.

Po dokončení jednoho z postupů zrychlené eliminace je třeba provést kontrolu 2 samostatnými testy v
intervalu alespoň 14 dnů a po prvním dosažení plazmatické koncentrace nižší než 0,02 mg/l je nutné
počkat jeden a půl měsíce. Až poté se lze pokoušet o otěhotnění.

Kolestyramin i aktivní uhlí ve formě prášku mohou ovlivňovat absorpci estrogenů a progestogenů, a tudíž
nelze při používání perorální antikoncepce zaručit spolehlivou antikoncepci během zrychlené eliminace
pomocí kolestyraminu nebo aktivní uhlí ve formě prášku. Doporučuje se používat alternativní metody
antikoncepce.

Kojení
Studie na zvířatech prokázaly vylučování teriflunomidu do mléka. Teriflunomid je kontraindikován v období
kojení (viz bod 4.3).

Fertilita
Výsledky studií na zvířatech neprokázaly účinek na fertilitu (viz bod 5.3). I když nejsou k dispozici údaje
specifické pro člověka, neočekává se u mužů ani u žen žádný účinek na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Teriflunomid Tiefenbacher nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo
obsluhovat stroje. V případě výskytu nežádoucích účinků, které byly hlášeny u leflunomidu, tj. výchozí
sloučeniny (např. závratě), může být narušena pacientova schopnost koncentrovat se a správně reagovat.
V takových případech pacienti nemají řídit a obsluhovat stroje.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
U pacientů léčených teriflunomidem (7 mg a 14 mg) byly nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky: bolest
hlavy (17,8 %, 15,7 %), průjem (13,1 %, 13,6 %), zvýšená hladina ALT (13 %, 15 %), nauzea (8 %, 10,7 %)
a alopecie (9,8 %, 13,5 %). Bolest hlavy, průjem, nauzea a alopecie měly obecně mírnou až střední
závažnost, přechodný charakter a pouze zřídka vedly k přerušení léčby.

Teriflunomid je hlavním metabolitem leflunomidu. Bezpečnostní profil leflunomidu u pacientů s revmatoidní
artritidou nebo psoriatickou artritidou může být relevantní při předepisování teriflunomidu pacientům s RS.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Teriflunomid byl hodnocen u celkem 2 267 pacientů vystavených účinkům teriflunomidu (1 155 užívalo
teriflunomid v dávce 7 mg a 1 112 v dávce 14 mg) jednou denně s mediánem trvání léčby přibližně 672 dní
ve čtyřech placebem kontrolovaných studiích (1 045 pacientů léčených teriflunomidem v dávce 7 mg a 002 pacientů dávkou 14 mg) a v jedné srovnávací studii s aktivní léčbou (110 pacientů v každé ze skupin
léčených teriflunomidem) u dospělých pacientů s relabujícími formami RS (relabující roztroušená skleróza,
RRS).

Níže jsou uvedeny nežádoucí účinky hlášené u teriflunomidu v placebem kontrolovaných studiích u
dospělých pacientů, které byly hlášeny v klinických studiích u dospělých pacientů pro teriflunomid 7 mg
nebo 14 mg. Frekvence jsou definovány dle následujících konvencí:
velmi časté (≥1/10)
časté (≥1/100 až <1/10)
méně časté (≥1/1 000 až <1/100)
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000)
velmi vzácné (<1/10 000)
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

V každé této skupině jsou nežádoucí účinky seřazeny dle klesající závažnosti.









10
Třída orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Infekce a
infestace
Chřipka,
infekce horních
cest dýchacích,
infekce
močových cest,
bronchitida,
sinusitida,
faryngitida,
cystitida, virová
gastroenteritida,
herpes úst,
zubní infekce,
laryngitida,
tinea pedis
Těžké infekce
včetně sepsea

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenieb,
anemie
Mírná
trombocytopenie
(trombocyty
<100 g/l)

Poruchy
imunitního
systému
Mírné alergické
reakce
Hypersenzitivní
reakce
(okamžité nebo
opožděné)
včetně anafylaxe
a angioedému

Psychiatrické
poruchy
Úzkost
Poruchy
nervového
systému
Bolest
hlavy

Parestezie,
ischias,
syndrom
karpálního tunelu
Hyperestezie,
neuralgie,
periferní
neuropatie

Srdeční poruchy Palpitace
Cévní poruchy Hypertenzeb
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Intersticiální
plicní
onemocnění
Plicní
hypertenze
Gastrointestinální
poruchy
Průjem,
nauzea
Pankreatitidab,c,
bolest horní části
břicha, zvracení,
bolest zubů
Stomatitida,
kolitida


11
Třída orgánových
systémů
Velmi
časté
Časté Méně časté Vzácné Velmi
vzácné
Není
známo
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená
hladina
alaninami-
notransfe-
rázyb
(ALT)
Zvýšená hladina
gama-
glutamyltransfe-
rázyb (GGT),
zvýšená hladina
aspartát-
aminotransferá-
zyb
Akutní
hepatiti-
da
Polékové
poškození
jater
(DILI)
Poruchy
metabolismu a
výživy
Dyslipidemie
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Alopecie Vyrážka, akné Poruchy nehtů,
psoriáza (včetně
pustulózní
psoriázy)a,b,
závažné kožní
reakcea

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Muskuloskeletál-
ní bolest,
myalgie, artralgie

Poruchy ledvin a
močových cest
Polakisurie
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Menoragie
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Bolest, asteniea
Vyšetření Snížení tělesné
hmotnosti,
snížený počet
neutrofilůb,
snížený počet
leukocytůb,
zvýšená hladina
kreatinfosfokiná-
zy v krvi

Poranění, otravy a
procedurální
komplikace
Bolest po
traumatu

a: naleznete v podrobném popisu
b: viz bod 4.4
c: s frekvencí „časté” u dětí na základě kontrolovaných klinických studií u pediatrických pacientů;
s frekvencí „méně časté” u dospělých
12
Popis vybraných nežádoucích účinků
Alopecie
Alopecie byla hlášena ve formě řídnutí vlasů, snížení hustoty vlasů a vypadávání vlasů (spojeného i
nespojeného se změnou textury vlasů) u 13,9 % pacientů léčených teriflunomidem v dávce 14 mg ve
srovnání se 5,1 % pacientů léčených placebem. Většina případů byla popisována jako difuzní nebo
generalizovaná po celém skalpu (nebyla hlášená žádná kompletní ztráta vlasů); případy se nejčastěji
objevovaly během prvních 6 měsíců a u 121 ze 139 (87,1 %) pacientů léčených teriflunomidem v dávce
14 mg došlo k ústupu problému. K přerušení léčby v důsledku alopecie došlo u 1,3 % pacientů ve skupině
léčené teriflunomidem v dávce 14 mg, ve srovnání s 0,1 % ve skupině užívající placebo.

Účinky na játra
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:

Zvýšení hladiny ALT (na základě laboratorních údajů) dle výchozího stavu – bezpečnostní
populace v placebem kontrolovaných studiích
Placebo Teriflunomid 14 mg
(n = 997) (n = 1 002)
>3 ULN 66/994 (6,6 %) 80/999 (8,0 %)
>5 ULN 37/994 (3,7 %) 31/999 (3,1 %)
>10 ULN 16/994 (1,6 %) 9/999 (0,9 %)
>20 ULN 4/994 (0,4 %) 3/999 (0,3 %)
ALT >3 ULN a TBILI >2 ULN 5/994 (0,5 %) 3/999 (0,3 %)

Mírné zvýšení aminotransferáz, hodnota ALT nižší nebo rovnající se 3násobku ULN byla častěji pozorována
ve skupině léčené teriflunomidem než ve skupině s placebem. Frekvence zvýšení nad 3násobek ULN a více
byla v léčebných skupinách vyrovnaná. K tomuto zvýšení hladiny transaminázy docházelo nejčastěji během
prvních 6 měsíců léčby; po ukončení léčby se hladina vrátila na původní úroveň. Doba návratu byla různá, v
horizontu měsíců i let.

Účinky na krevní tlak
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byly zjištěny následující skutečnosti:
- systolický krevní tlak byl >140 mmHg u 19,9 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně
ve srovnání se 15,5 % pacientů užívajících placebo;
- systolický krevní tlak byl >160 mmHg u 3,8 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně
ve srovnání s 2,0 % pacientů užívajících placebo;
- diastolický krevní tlak byl >90 mmHg u 21,4 % pacientů léčených dávkou 14 mg teriflunomidu denně
ve srovnání se 13,6 % pacientů užívajících placebo.

Infekce
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů nebylo u pacientů léčených teriflunomidem v
dávce 14 mg pozorováno zvýšení výskytu závažných infekcí (2,7 %) oproti placebu (2,2 %). Závažné
oportunní infekce se v obou skupinách vyskytly s frekvencí 0,2 %. V průběhu sledování po uvedení
přípravku na trh byly hlášeny případy závažných infekcí včetně sepse, která byla v některých případech
fatální.

Hematologické účinky
V placebem kontrolovaných klinických studiích s teriflunomidem u dospělých pacientů byl pozorován mírný
pokles počtu leukocytů (<15 % od výchozích hodnot, především šlo o pokles počtu neutrofilů a lymfocytů),
přestože u některých pacientů byl pokles větší. K poklesu průměrného počtu od výchozích hodnot došlo
během prvních 6 týdnů léčby a poté se stav v průběhu léčby stabilizoval na nižších hladinách (méně než 15%
snížení oproti výchozím hodnotám). Účinek na erytrocyty (RBC) (<2 %) a trombocyty (<10 %) byl méně
výrazný.

13
Periferní neuropatie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů byla periferní neuropatie, včetně polyneuropatie i
mononeuropatie (např. syndrom karpálního tunelu), hlášena častěji u pacientů užívajících teriflunomid než u
pacientů užívajících placebo. V pivotních placebem kontrolovaných studiích byla incidence periferní
neuropatie potvrzena vyšetřením vedení nervem u 1,9 % pacientů (tzn. 17 z 898) léčených dávkou 14 mg, ve
srovnání s 0,4 % pacientů (tzn. 4 z 898) léčených placebem. Léčba byla přerušena u 5 pacientů s periferní
neuropatií léčených teriflunomidem v dávce 14 mg. Ústup potíží po ukončení léčby byl nahlášen u 4 pacientů
z této skupiny.

Novotvary benigní, maligní a blíže neurčené (zahrnující cysty a polypy)
Dle zkušeností v klinických studiích zřejmě teriflunomid není spojen se zvýšeným rizikem malignity. Riziko
malignity, zejména riziko lymfoproliferativních poruch, se zvyšuje při použití některých jiných látek
ovlivňujících imunitní systém (efekt třídy).

Závažné kožní reakce
V průběhu sledování po uvedení přípravku na trh byly v souvislosti s teriflunomidem hlášeny případy
závažných kožních reakcí (viz bod 4.4).

Astenie
V placebem kontrolovaných studiích u dospělých pacientů se astenie vyskytovala s frekvencí 2,0 % ve
skupině s placebem, 1,6 % ve skupině s teriflunomidem 7 mg a 2,2 % ve skupině s teriflunomidem 14 mg.

Psoriáza
Frekvence psoriázy v placebem kontrolovaných studiích byla 0,3 %, 0,3 % a 0,4 % ve skupině s placebem,
teriflunomidem 7 mg, resp. teriflunomidem 14 mg.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla v postmarketingových hlášeních u teriflunomidu u dospělých hlášena vzácně, a to včetně
případů nekrotizující pankreatitidy a pseudocysty pankreatu. Případy pankreatitidy se mohou vyskytnout
kdykoliv během léčby teriflunomidem, což může vést k hospitalizaci a/nebo potřebě korigující léčby.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů (od 10 do 17 let) užívajících teriflunomid denně, byl pozorován celkově podobný
bezpečnostní profil jako u dospělých pacientů. Nicméně v pediatrické studii (166 pacientů: 109 ve skupině s
teriflunomidem a 57 ve skupině s placebem) byly ve dvojitě zaslepené fázi hlášeny případy pankreatitidy u
1,8 % (2/109) pacientů léčených teriflunomidem ve srovnání s 0 případy ve skupině s placebem. Jeden z
těchto případů vedl k hospitalizaci a vyžadoval korigující léčbu. U padiatrických pacientů léčených
teriflunomidem byly v otevřené fázi studie hlášeny 2 další případy pankreatitidy (jeden byl hlášen jako
závažný, druhý byl mírné intenzity a nebyl závažný) a jeden případ závažné akutní pankreatitidy (s
pseudopapilomem). U dvou z těchto tří pacientů vedla pankreatitida k hospitalizaci. Klinické příznaky
zahrnovaly bolest břicha, nauzeu a/nebo zvracení a dále byly u těchto pacientů zvýšené sérové hladiny
amylázy a lipázy. Všichni pacienti se po ukončení léčby a zrychlené eliminaci (viz bod 4.4) a korigující léčbě
uzdravili.

Následující nežádoucí účinky byly častěji hlášeny u pediatrické populace než u dospělých:
• Alopecie byla hlášena u 22,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 12,3 % pacientů léčených
placebem.
• Infekce byly hlášeny u 66,1 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 45,6 % pacientů léčených
placebem. Mezi nimi byly u teriflunomidu častěji hlášeny nasofaryngitida a infekce horních cest
dýchacích.
• Zvýšení kreatinfosfokinázy (CPK) bylo hlášeno u 5,5 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 0 %
pacientů léčených placebem. Většina případů byla spojena se zdokumentovaným tělesným cvičením.
• Parestezie byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů léčených
placebem.
14
• Bolest břicha byla hlášena u 11,0 % pacientů léčených teriflunomidem oproti 1,8 % pacientů léčených
placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Příznaky
Nejsou k dispozici žádné údaje o předávkování či intoxikaci teriflunomidem u lidí. Teriflunomid byl v denní
dávce 70 mg podáván zdravým subjektům po dobu 14 dnů. Nežádoucí účinky odpovídaly bezpečnostnímu
profilu teriflunomidu u pacientů s RS.

Léčba
Pokud dojde k relevantnímu předávkování nebo toxické reakci, doporučuje se podání kolestyraminu nebo
aktivního uhlí, které urychlí eliminaci. Doporučovaný postup eliminace spočívá v podávání kolestyraminu v
dávce 8 g třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud pacient toto dávkování netoleruje, lze použít 4 g
kolestyraminu třikrát denně po dobu 11 dnů. Pokud není k dispozici kolestyramin, lze podávat aktivní uhlí v
dávce 50 g dvakrát denně po dobu 11 dnů. Kolestyramin ani aktivní uhlí není navíc nutné podávat v po sobě
následujících dnech, pokud pacient tyto látky špatně toleruje (viz bod 5.2).


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA31

Mechanismus účinku
Teriflunomid je imunomodulační látka s protizánětlivými účinky, která selektivně a reverzibilně inhibuje
mitochondriální enzym dihydroorotátdehydrogenázu (DHO-DH), který funkčně souvisí s dýchacím
řetězcem. Teriflunomid následkem inhibice obecně redukuje proliferaci rychle se dělících buněk, které jsou
závislé na syntéze pyrimidinu de novo potřebné k růstu. Přesný mechanismus, na kterém je založen
terapeutický účinek teriflunomidu u RS, není zcela znám, je však založen na snížení počtu lymfocytů.

Farmakodynamické účinky
Imunitní systém
Účinky na počet imunitních buněk v krvi: V placebem kontrolovaných studiích vedlo podávání teriflunomidu
v dávce 14 mg jednou denně k mírnému průměrnému snížení počtu lymfocytů o méně než 0,3 x 109/l, které
se vyskytlo v průběhu prvních 3 měsíců léčby a hladiny byly udržovány až do konce léčby.

Potenciál způsobit prodloužení QT intervalu
V placebem kontrolované komplexní studii QT intervalu na zdravých subjektech nevykazoval teriflunomid
při průměrných koncentracích v ustáleném stavu ve srovnání s placebem žádný potenciál k prodloužení
QTcF intervalu: nejvýraznější průměrný časový rozdíl mezi teriflunomidem a placebem byl 3,45 ms, horní
hranice 90% CI byla 6,45 ms.
15
Účinek na renální tubulární funkce
V placebem kontrolovaných studiích byla u pacientů léčených teriflunomidem pozorována ve srovnání s
placebem průměrná snížení hladiny kyseliny močové v séru v rozmezí 20 až 30 %. Průměrné snížení hladiny
fosforu v séru bylo ve skupině léčené teriflunomidem ve srovnání s placebem kolem 10 %. Tyto účinky jsou
považovány za důsledek zvýšení renální tubulární exkrece; nemají být spojeny se změnami v glomerulární
filtraci.

Klinická účinnost a bezpečnost
Účinnost teriflunomidu byla prokázána ve dvou placebem kontrolovaných studiích, TEMSO a TOWER,
které u dospělých pacientů s RRS hodnotily účinek teriflunomidu v dávkách 7 mg a 14 mg podávaných
jednou denně.

Ve studii TEMSO bylo randomizováno celkem 1 088 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n =
366) nebo 14 mg (n = 359) teriflunomidu nebo placebo (n = 363) po dobu 108 týdnů. Všichni pacienti měli
definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium dle McDonalda (2001)), vykazovali relabující klinický
průběh s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu do studie měli pacienti skóre v EDSS škále (Expanded
Disability Status Scale) ≤5,5.
Průměrný věk studované populace byl 37,9 roku. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou
sklerózu (91,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (4,7 %) nebo progresivně
relabující (3,9 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl
1,4, přičemž 36,2 % pacientů měly na snímcích sytících se gadoliniem léze ve výchozím bodě studie. Medián
EDSS skóre byl 2,50 ve výchozím bodě studie; 249 pacientů (22,9 %) mělo na počátku studie EDSS skóre
>3,5. Průměrná doba trvání onemocnění od prvních příznaků byla 8,7 roku. Většina pacientů (73 %)
nepodstoupila během 2 let před vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie
jsou uvedeny v tabulce 1.

Následné dlouhodobé výsledky z prodloužené dlouhodobé studie bezpečnosti TEMSO (celkový medián
délky léčby přibližně 5 let, maximální doba léčby přibližně 8,5 let) neprokázaly žádná nová nebo
neočekávaná zjištění.

Ve studii TOWER bylo randomizováno celkem 1 169 pacientů s RRS do následujících skupin: 7 mg (n =
408) nebo 14 mg (n = 372) teriflunomidu nebo placebo (n = 389) po variabilní dobu léčby končící 48 týdnů
po randomizaci posledního pacienta. Všichni pacienti měli definitivně stanovenou diagnózu RS (kritérium
dle McDonalda (2005)), vykazovali relabující klinický průběh, s progresí nebo bez ní a došlo u nich alespoň
k 1 relapsu za rok předcházející studii nebo alespoň ke 2 relapsům za 2 roky předcházející studii. Při vstupu
do studie měli pacienti skóre v EDSS škále ≤5,5.
Průměrný věk studované populace byl 37,9 let. Většina pacientů měla relabující-remitující roztroušenou
sklerózu (97,5 %), ale podskupina pacientů měla sekundárně progredující (0,8 %) nebo progresivně
relabující (1,7 %) roztroušenou sklerózu. Průměrný počet relapsů během roku před zařazením do studie byl
1,4. Údaje o lézích ze snímků sytících se gadoliniem nejsou k dispozici. Na začátku studie byl medián skóre
EDSS 2,50; 298 pacientů (25,5 %) mělo na počátku studie EDSS skóre > 3,5. Průměrná doba trvání
onemocnění od prvních příznaků byla 8,0 roku. Většina pacientů (67,2 %) nepodstoupila během 2 let před
vstupem do studie žádnou léčbu modifikující onemocnění. Výsledky studie jsou uvedeny v tabulce 1.

Tabulka 1 – hlavní výsledky (pro schválenou dávku, ITT populace)

Studie TEMSO Studie TOWER
Teriflunomid 14 mg Placebo Teriflunomid 14 mg Placebo
n 358 363 370 388
Klinické cílové
parametry (endpointy)
16
Roční míra relapsů 0,37 0,54 0,32 0,50
Rozdíl rizik (95% CI) -0,17 (-0,26; -0,08)*** -0,18 (-0,27; -0,09)****
Bez relapsu týden 108 56,5 % 45,6 % 57,1 % 46,8 %
Poměr rizika (95% CI) 0,72 (0,58; 0,89)** 0,63 (0,50; 0,79)****
Progrese 3měsíční trvalé
invalidity týden 108 20,2 % 27,3 % 15,8 % 19,7 %
Poměr rizika (95% CI) 0,70 (0,51; 0,97)* 0,68 (0,47; 1,00)*
Progrese 6měsíční trvalé
invalidity týden 108 13,8 % 18,7 % 11,7 % 11,9 %
Poměr rizika (95% CI) 0,75 (0,50; 1,11) 0,84 (0,53; 1,33)
Endpointy na MR
Nebylo měřeno
Změna BOD týden 108(1) 0,72 2,21
Změna oproti placebu 67 %***
Průměrný počet Gd
zvýrazněných lézí
v týdnu 108
0,38 1,18
Změna oproti placebu
(95% CI) -0,80 (-1,20; -0,39)****
Počet ohraničených
aktivních lézí / sken 0,75 2,46
Změna oproti placebu
(95% CI) 69 %, (59 %; 77 %)****
**** p<0,0001 *** p<0,001 ** p<0,01 * p<0,05 ve srovnání s placebem
(1) BOD: zátěž onemocnění (burden of disease): celkový objem lézí (T2 a T1 hypointenzní) v ml

Účinnost u pacientů s vysokou aktivitou onemocnění:
Ve studii TEMSO byl v podskupině pacientů s vysokou aktivitou onemocnění (n=127) pozorován
konzistentní léčebný efekt na relapsy a dobu do 3měsíční progrese trvalé invalidity. Vzhledem k designu
studie byla vysoká aktivita onemocnění definována jako 2 nebo více relapsů během jednoho roku a jedna
nebo více Gd-zvýrazněných lézí na MR mozku. Ve studii TOWER nebyla podobná analýza podskupin
provedena, proto nejsou MR data dostupná.
Nejsou k dispozici data od pacientů, kteří nedokončili úplný a adekvátní cyklus léčby interferonem beta
(obvykle alespoň jeden rok léčby), měli alespoň jeden relaps během předchozího roku a během léčby a
alespoň 9 T2 hyperintenzních lézí na MR mozku nebo alespoň 1 Gd-zvýrazněnou lézi, nebo měli
nezměněný či zvýšený počet relapsů v předchozím roce při srovnání předchozími 2 roky.

Studie TOPIC je dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie hodnotící dávky teriflunomidu 7 mg a mg jednou denně až po 108 týdnů u pacientů s první příhodou demyelinizace (průměrný věk 32,1 let).
Primární cílový parametr byl čas k dosažení druhé klinické epizody (do relapsu). Celkem 618 pacientů bylo
randomizováno do následujících skupin: 7 mg (n=205) nebo 14 mg (n=216) teriflunomidu nebo placebo
(n=197). Riziko druhé klinické epizody po více než 2 letech bylo 35,9 % ve skupině placeba a 24,0 % ve
skupině 14 mg teriflunomidu (poměr rizika: 0,57; 95 % interval spolehlivosti: 0,38 až 0,87; p=0,0087).
Výsledky ze studie TOPIC potvrzují účinnost teriflunomidu u RRMS (zahrnující časnou RRMS s první
klinickou příhodou demyelinizace a MRI lézí rozšířených v čase a prostoru).

Účinnost teriflunomidu oproti interferonu beta-1a podávanému subkutánně (v doporučované dávce 44 μg
třikrát týdně) byla srovnávána ve studii (TENERE) zahrnující 324 randomizovaných pacientů, přičemž léčba
trvala minimálně 48 týdnů (maximálně 114 týdnů). Primárním cílovým parametrem bylo riziko selhání
(potvrzený relaps nebo trvalé ukončení léčby, dle toho, k čemu došlo dříve). Ve skupině léčené
teriflunomidem v dávce 14 mg byla léčba trvale ukončena u 22 pacientů ze 111 (19,8 %), a to z důvodu
17
nežádoucích účinků (10,8 %), ztráty účinnosti (3,6 %), z jiných důvodů (4,5%) nebo kvůli nedokončenému
sledování po léčbě (0,9 %). Ve skupině léčené subkutánním interferonem beta-1a byla léčba trvale ukončena
u 30 ze 104 pacientů (28,8 %) a to z důvodu nežádoucích účinků (21,2 %), ztráty účinnosti (1,9 %), z jiných
důvodů (4,8%) nebo kvůli nedostatečné spolupráci v rámci protokolu studie (1 %). Teriflunomid v dávce mg denně nedosahoval v primárním cílovém parametru statisticky významně vyšší hodnoty než interferon
beta-1a: odhadovaný procentuální podíl pacientů se selháním léčby v 96. týdnu pomocí Kaplanovy-Meierovy
metody byl 41,1 % ve srovnání se 44,4 % (skupina teriflunomidu v dávce 14 mg ve srovnání se skupinou s
interferonem beta-1a, p=0,595).

Pediatrická populace
Děti a dospívající (ve věku 10 až 17 let)
Studie EFC11759/TERIKIDS byla mezinárodní dvojitě zaslepená placebem kontrolovaná studie u
pediatrických pacientů ve věku 10 až 17 let s relaps-remitentní RS, která hodnotila dávky teriflunomidu
podávané jednou denně (upravené tak, aby dosáhly expozice ekvivalentní dávce 14 mg u dospělých) po dobu
až 96 týdnů s následným otevřeným prodloužením. Všichni pacienti zaznamenali před zařazením do studie
alespoň 1 relaps v průběhu 1 roku nebo alespoň 2 relapsy v průběhu 2 let. Neurologická vyhodnocení byla
prováděna při screeningu a každých 24 týdnů až do ukončení a při neplánovaných návštěvách pro podezření
na relaps. Pacienti s klinickým relapsem nebo vysokou MR aktivitou s minimálně 5 novými nebo
zvětšujícími se T2 lézemi na 2 následných snímcích byli před 96 týdnem převedeni do následného
otevřeného prodloužení, aby byla zajištěna aktivní léčba. Primárním cílovým parametrem byl čas do prvního
klinického relapsu po randomizaci. Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké aktivity
MR, podle toho, co nastalo dříve, byla předem definována jako analýza citlivosti, protože zahrnuje klinické i
MR podmínky, umožňující přechod do otevřené části studie.

Celkem 166 pacientů bylo randomizováno v poměru 2:1 k podávání teriflunomidu (n=109) nebo placeba
(n=57). Při vstupu do studie měli pacienti EDSS skóre ≤5,5; průměrný věk činil 14,6 let; průměrná tělesná
hmotnost činila 58,1 kg; průměrná doba trvání onemocnění od stanovení diagnózy byla 1,4 roku; a průměr
T1 u Gd-zvýrazněných lézí na snímku MR byl 3,9 lézí na počátku léčby. Všichni pacienti měli relaps-
remitentní RS s mediánem skóre EDSS 1,5 při zahájení léčby. Průměrná doba léčby s placebem byla 362 dní
a u léčby teriflunomidem 488 dní. Přechod z dvojitě zaslepené fáze do otevřené fáze léčby z důvodu vysoké
aktivity při MR byl častější, než se očekávalo a ještě častější a dřívější ve skupině s placebem než ve skupině
s teriflunomidem (26 % u placeba, 13 % u teriflunomidu).

Teriflunomid snižoval riziko klinického relapsu o 34 % oproti placebu, bez dosažení statistické významnosti
(p = 0,29) (tabulka 2). V předem definované analýze citlivosti teriflunomid dosáhl statisticky významného
snížení kombinovaného rizika klinického relapsu nebo vysoké aktivity při MR o 43 % oproti placebu (p =
0,04) (tabulka 2).

Teriflunomid významně snižoval počet nových a zvětšujících se T2 lézí na 1 snímek o 55 % (p=0,0006)
(post-hoc analýza také upravená pro výchozí hodnoty počtu T2: 34 %, p=0,0446) a počet T1 lézí se
zvýšením kontrastu pomocí gadolinia na 1 snímek o 75 % (p<0,0001) (tabulka 2).

Tabulka 2 – Klinické výsledky a výsledky MR u EFC11759/TERIKIDS

EFC11759 ITT populace Teriflunomid (n=109) Placebo (n=57)
Klinické cílové parametry
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 96. týdnu
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu v 48. týdnu

0,39 (0,29; 0,48)
0,30 (0,21; 0,39)

0,53 (0,36; 0,68)
0,39 (0,30; 0,52)
Poměr rizika (95% CI) 0,66 (0,39; 1,11) ^
18
Doba do prvního potvrzeného klinického relapsu nebo vysoké
aktivity při MR, Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu
nebo vysoké aktivity při MR v 96. týdnu
Pravděpodobnost (95% CI) potvrzeného relapsu nebo vysoké aktivity
při MR ve 48. týdnu

0,51 (0,41; 0,60)

0,38 (0,29; 0,47)

0,72 (0,58; 0,82)

0,56 (0,42; 0,68)
Poměr rizika (95% CI) 0,57 (0,37; 0,87) *
Klíčové cílové parametry MR
Upravený počet nových nebo zvětšených T2 lézí,
Odhad (95% CI)
Odhad (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro výchozí
hodnoty počtu T2

4,74 (2,12; 10,57)

3,57 (1,97; 6,46)

10,52 (4,71; 23,50)

5,37 (2,84; 10,16)
Relativní riziko (95% CI)
Relativní riziko (95% CI), post-hoc analýza také upravená pro
výchozí hodnoty počtu T2
0,45 (0,29; 0,71) **

0,67 (0,45; 0,99)*
Upravený počet T1 Gd-obohacených lézí,
Odhad (95% CI)

1,90 (0,66; 5,49)

7,51 (2,48; 22,70)
Relativní riziko (95% CI) 0,25 (0,13; 0,51) ***
^ p≥0,05 ve srovnání s placebem, * p<0,05, ** p<0,001, *** p<0,0001
Pravděpodobnost je založena na Kaplan-Meierově odhadu a 96. týdnem skončila léčebná studie (EOT).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
referenčním léčivým přípravkem obsahujícím teriflunomid u dětí od narození do 10 let v léčbě roztroušené
sklerózy (informace o použití u pediatrické populace viz bod 4.2)

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Medián doby potřebné k dosažení maximálních plazmatických koncentrací je 1 až 4 hodiny po podání dávky
při opakovaném perorálním podávání teriflunomidu s vysokou biologickou dostupností (přibližně 100 %).

Jídlo nemá na farmakokinetiku teriflunomidu klinicky relevantní účinek.

Dle průměrných předpokládaných farmakokinetických parametrů vypočtených z populační farmakokinetické
analýzy (PopPK) pomocí údajů od zdravých dobrovolníků a pacientů s RS nastává ustálená koncentrace
pomalu (trvá přibližně 100 dnů (3,5 měsíce), než se dosáhne 95% koncentrace v ustáleném stavu).
Odhadovaný poměr akumulace AUC je přibližně 34násobek.

Distribuce
Teriflunomid se extenzivně váže na bílkovinu v plazmě (>99 %), pravděpodobně albumin, a distribuuje se
zejména v plazmě. Distribuční objem po jednom intravenózním (i.v.) podání je 11 l. Tento údaj je však
pravděpodobně podhodnocený, jelikož u potkanů byla pozorována výrazná orgánová distribuce.

Biotransformace
Teriflunomid je v určité míře metabolizován a je jedinou složkou detekovanou v plazmě. Primární cestou
biotransformace teriflunomidu je hydrolýza; oxidace představuje pouze minoritní způsob. Mezi sekundární
cesty patří oxidace, N-acetylace a sulfátová konjugace.

19
Eliminace
Teriflunomid se vylučuje gastrointestinálním traktem, hlavně žlučí, ve formě nezměněného léčivé látky,
nejpravděpodobněji přímou sekrecí. Teriflunomid je substrátem efluxního transportéru BCRP, který se může
přímé sekrece účastnit. Za 21 dnů se vyloučí 60,1 % podané dávky, a to stolicí (37,5 %) a močí (22,6 %). Po
zrychlené eliminaci pomocí kolestyraminu bylo vyloučeno dalších 23,1 % (hlavně ve stolici). Na základě
individuálních odhadů farmakokinetických parametrů pomocí modelu PopPK teriflunomidu u zdravých
dobrovolníků a pacientů s RS byl t1/2z přibližně 19 dnů po opakovaných dávkách 14 mg. Po jednom
intravenózním podání byla celková tělesná clearance teriflunomidu 30,5 ml/h.

Zrychlená eliminace: kolestyramin a aktivní uhlí
Eliminaci teriflunomidu z oběhu lze zrychlit podáním kolestyraminu nebo aktivního uhlí. Za základ tohoto
procesu se předpokládá přerušení reabsorpce na úrovni střeva. Měření koncentrací teriflunomidu v průběhu
11denního postupu s cílem zrychlit eliminaci teriflunomidu, kdy se po ukončení léčby teriflunomidem
podával kolestyramin v dávce 8 g nebo 4 g třikrát denně nebo aktivní uhlí v dávce 50 g dvakrát denně,
prokázalo, že tyto režimy jsou schopny zrychlit eliminaci teriflunomidu a vedou k více než 98% snížení
plazmatických koncentrací teriflunomidu. Při použití kolestyraminu se výsledek dostavil rychleji než při
použití aktivního uhlí. Po ukončení léčby teriflunomidem a podání kolestyraminu v dávce 8 g třikrát denně se
plazmatická koncentrace teriflunomidu snížila o 52 % na konci dne 1, o 91 % na konci dne 3, o 99,2 % na
konci dne 7 a o 99,9 % po dokončení zrychlené eliminace v den 11. Volba jednoho ze tří postupů eliminace
by měla záležet na toleranci pacienta. Pokud pacient toleruje kolestyramin v dávce 8 g třikrát denně špatně,
lze použít kolestyramin v dávce 4 g třikrát denně. Také lze použít aktivní uhlí (zmiňovaných 11 dnů nemusí
následovat přímo po sobě, pokud není vyžadováno rychlé snížení plazmatické koncentrace teriflunomidu).

Linearita/nelinearita
Systémová expozice se po perorálním podání teriflunomidu v rozmezí 7 až 14 mg zvyšuje úměrně dávce.

Charakteristika specifických skupin pacientů
Pohlaví a starší pacienti
U zdravých subjektů a u pacientů s RS bylo na základě analýzy PopPK identifikováno několik zdrojů
specifické variability: věk, tělesná hmotnost, pohlaví, rasa a hladiny albuminu a bilirubinu. Vliv těchto
parametrů je však pouze omezený (≤31 %).

Porucha funkce jater
Lehká a středně těžká porucha funkce jater neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů
s lehkou a středně těžkou poruchou funkce jater není nutné upravovat dávku. Teriflunomid je však
kontraindikován u pacientů s těžkou poruchou funkce jater (viz body 4.2 a 4.3).

Porucha funkce ledvin
Těžká porucha funkce ledvin neměla na farmakokinetiku teriflunomidu žádný vliv. U pacientů se středně
těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin není nutné upravovat dávku.

Pediatrická populace
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností >40 kg, léčených dávkou 14 mg jednou denně, byly expozice
v ustáleném stavu ve stejném rozmezí, jako bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených stejným
dávkovacím režimem.
U pediatrických pacientů s tělesnou hmotností ≤40 kg, léčených dávkou 7 mg jednou denně (na základě
omezených klinických dat a simulací) bylo docíleno expozice v ustáleném stavu ve stejném rozsahu, jako
bylo pozorováno u dospělých pacientů léčených dávkou 14 mg jednou denně.
Jak bylo pozorováno u dospělých pacientů s RS, sledované koncentrace v ustáleném stavu byly mezi
jednotlivci vysoce variabilní.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

20
Toxicita po opakované dávce
Opakované perorální podávání teriflunomidu myším, potkanům a psům po dobu až 3, 6 a 12 měsíců vedlo k
odhalení hlavních míst toxické reakce; těmito jsou kostní dřeň, lymfatické orgány, ústní dutina /
gastrointestinální trakt, reprodukční orgány a pankreas. Byly pozorovány také známky oxidačního účinku na
erytrocyty. Anemie, snížený počet trombocytů a účinky na imunitní systém, včetně leukopenie, lymfopenie a
sekundárních infekcí, souvisely s účinkem na kostní dřeň a/nebo lymfatické orgány.
Většina těchto vlivů odráží základní mechanismus účinku sloučeniny (inhibice dělení buněk). Zvířata jsou
citlivější na farmakologické účinky teriflunomidu, a tudíž i na toxicitu, než lidé. V důsledku toho byla
zjištěna toxicita u zvířat při expozicích odpovídajících terapeutickým nebo i nižším dávkám u člověka.

Genotoxický a karcinogenní potenciál
Teriflunomid nebyl mutagenní in vitro ani klastogenní in vivo. Klastogenita pozorovaná in vitro byla
považována za nepřímý účinek spojený s nerovnováhou zásoby nukleotidů vznikající v důsledku
farmakologie inhibice DHO-DH. Minoritní metabolit TFMA (4-trifluoromethylanilin) měl mutagenní a
klastogenní účinky in vitro, in vivo však nikoli.

U potkanů a myší nebyly pozorovány žádné známky kancerogenity.

Reprodukční toxicita
U potkanů nedošlo k ovlivnění fertility, přestože byly sledovány nežádoucí účinky teriflunomidu na samčí
reprodukční orgány, včetně sníženého počtu spermií. V potomstvu samců potkana, kteří před pářením s
neléčenými samicemi dostali teriflunomid, se neobjevily žádné vnější malformace.
Teriflunomid v dávkách odpovídajících terapeutickému rozpětí u člověka měl u potkanů a králíků
embryotoxické a teratogenní účinky. Nežádoucí účinky na mláďata se objevily také při podání teriflunomidu
březím potkanům během gestace a laktace. Riziko embryofetální toxicity přenášené mužem léčeným
teriflunomidem je považováno za nízké. Odhadovaná plazmatická expozice ženy při přenosu látky semenem
léčeného pacienta je 100krát nižší než plazmatická koncentrace při podání 14 mg teriflunomidu perorálně.

Juvenilní toxicita
U mladých potkanů, kteří dostávali perorálně teriflunomid po dobu 7 týdnů od narození po dosažení sexuální
dospělosti se neprojevily žádné nežádoucí účinky mající vliv na růst, tělesný a duševní vývoj, učení se a
paměť, pohybovou aktivitu, sexuální vývoj nebo fertilitu. Nežádoucí účinky zahrnovaly anémii, sníženou
citlivost lymfoidních buněk, v závislosti na dávce sníženou protilátkovou odpověď závislou na T buňkách a
významně snížené koncentrace IgM a IgG, které se obecně shodovaly s pozorováním ve studiích toxicity po
opakovaném podávání u dospělých potkanů.
Zvýšení počtu B-buněk, pozorované u mladých potkanů, však nebylo pozorováno u dospělých potkanů.
Význam tohoto rozdílu není znám, ale byla prokázána úplná reverzibilita jako u většiny ostatních nálezů.
Mladí potkani byli z důvodu vysoké citlivosti zvířat na teriflunomid vystaveni nižším dávkám, než činily
dávky u dětí a dospívajících podle maximální doporučené humánní dávky (MRHD).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
monohydrát laktosy
kukuřičný škrob
mikrokrystalická celulosa
hyprolosa
sodná sůl karboxymethylškrobu (typ A)
koloidní bezvodý oxid křemičitý
21
magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
hypromelosa
oxid titaničitý (E171)
hlinitý lak indigokarmínu (E132)
glycerol
mastek
hlinitý lak brilantní modře FCF (E133)
hlinitý lak červeně Allura AC (E129)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

OPA/Al/PVC//Al blistry vložené do pouzder (po 14 nebo 28 potahovaných tabletách) a balené do krabiček
obsahujících 14 (1 pouzdro po 14 tabletách), 28 (1 pouzdro po 28 tabletách) a 84 (3 pouzdra po 28 tabletách)
potahovaných tablet.

OPA/Al/PVC//Al blistry balené v krabičkách obsahujících 14, 28, 84 a 98 potahovaných tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Alfred E. Tiefenbacher GmbH & Co. KG, Van-der-Smissen-Strasse 1, 22767 Hamburg, Německo


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

59/397/21-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 14. 2. Datum posledního prodloužení registrace:

22

10. DATUM REVIZE TEXTU

14. 2.