Tenofovir disoproxil mylan

PŘÍLOHA I

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg potahované tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg maleas
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna tableta obsahuje 155 mg monohydrátu laktosy.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Potahovaná tableta.

Světle modré, kulaté, bikonvexní, potahované tablety o průměru 12,20 ± 0,20 mm, na jedné straně je
vyraženo „TN245“ a na druhé „M“.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

HIV-1 infekce
Potahované tablety tenofovir-disoproxilu 245 mg jsou indikovány, v kombinaci s dalšími
antiretrovirovými léčivými přípravky, k léčbě dospělých, infikovaných HIV-1.

U dospělých je důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u HIV-1 infekce založen na výsledcích jedné
studie s dosud neléčenými pacienty, včetně pacientů s velkou virovou náloží studiích, kdy byl tenofovir-disoproxil přidáván k stabilní původní terapii trojkombinacíselhání
Potahované tablety tenofovir-disoproxilu 245 mg jsou také indikovány k léčbě dospívajících
infikovaných HIV-1 s rezistencí k NRTI nebo toxicitami, které zabraňují použití látek první volby, ve
věku 12 až < 18 let.

Rozhodnutí o použití tenofovir-disoproxilu k léčbě pacientů s HIV-1 infekcí již léčených
antiretrovirotiky je nutné založit na testování virové rezistence a/nebo anamnéze léčby jednotlivých
pacientů.

Hepatitida B
Potahované tablety tenofovir-disoproxil 245 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u
dospělých:

• s kompenzovaným onemocněním jater, s prokázanou aktivní virovou replikací, trvale
zvýšenými hladinami sérové alaninaminotransferázy aktivním zánětem a/nebo fibrózou
• s prokázanou přítomností viru hepatitidy B rezistentního na lamivudin
• s jaterní dekompenzací
Potahované tablety tenofovir-disoproxilu 245 mg jsou indikovány k léčbě chronické hepatitidy B u
dospívajících ve věku 12 až < 18 let:

• s kompenzovaným onemocněním jater a s prokázaným aktivním onemocněním imunitního
systému, tj. aktivní virovou replikací, trvale zvýšenými sérovými hladinami ALT nebo
s histologickým průkazem středně závažného až závažného zánětu a/nebo fibrózy. Co se týče
rozhodnutí o zahájení léčby u pediatrických pacientů, viz body 4.2, 4.4, 4.8 a 5.1.

4.2 Dávkování a způsob podání

Terapii má zahájit lékař, který má zkušenosti s léčbou HIV infekce a/nebo s léčbou chronické
hepatitidy B.

Dávkování
Dospělí
Doporučená dávka tenofovir-disoproxilu k léčbě HIV nebo k léčbě chronické hepatitidy B je 245 mg

Rozhodnutí o léčbě musí u pediatrických pacientů jednotlivých pacientů s odkazem na současná doporučení týkající se pediatrické léčby včetně hodnoty
histologických údajů ve výchozím stavu. Přínos dlouhodobé virologické suprese při pokračující léčbě
je nutno zvážit oproti riziku dlouhodobé léčby, včetně vzniku rezistentního viru hepatitidy B a nejistot
týkajících se dlouhodobého dopadu kostní a renální toxicity
Před léčbou pediatrických pacientů s kompenzovaným onemocněním jater má být hladina ALT v séru
trvale zvýšená v důsledku HBeAg pozitivní chronické hepatitidy B po dobu alespoň 6 měsíců; a u
pacientů s HBeAg negativním onemocněním po dobu alespoň 12 měsíců.

Trvání léčby u dospělých a dospívajících pacientů s chronickou hepatitidou B
Optimální trvání léčby není známé. O přerušení léčby se může uvažovat v následujících případech:

- U HBeAg pozitivních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat po dobu nejméně
12 měsíců po potvrzení sérokonverze HBe proti HBe ve dvou po sobě odebraných vzorcích séra s odstupem alespoň 3-6 měsícůsérokonverze HBs, nebo do ztráty účinnosti sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby byl detekován jakýkoliv pozdější virologický relaps.

- U HBeAg negativních pacientů bez cirhózy se má v léčbě pokračovat alespoň do sérokonverze
HBs, nebo do evidentní ztráty účinnosti. Ukončení léčby lze rovněž zvážit po dosažení stabilní
virologické suprese pravidelně kontrolují sérové hladiny ALT a HBV DNA, aby se zjistil jakýkoliv pozdější
virologický relaps. V případě prodloužené léčby po dobu více než 2 let se doporučuje
pravidelné přehodnocování, aby se potvrdilo, že pokračování ve zvolené léčbě je pro pacienta
ještě vhodné.

U dospělých pacientů s dekompenzovaným onemocněním jater nebo s cirhózou se ukončení léčby
nedoporučuje.

Při léčbě infekce HIV-1 a chronické hepatitidy B u dospělých, u kterých není vhodné podávání pevné
lékové formy, ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.

Tenofovir disoproxil Mylan je k dispozici pouze ve formě 245mg potahovaných tablet. Ověřte
dostupnost jiných vhodných přípravků.

Pediatrická populace
HIV-1: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let s tělesnou hmotností ≥ 35 kg je doporučená dávka
245 mg tenofovir-disoproxilu body 4.8 a 5.1
K léčbě infekce virem HIV-1 u pediatrických pacientů ve věku 2 až < 12 let se používají snížené
dávky tenofovir-disoproxilu. Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan je k dispozici pouze ve formě
245mg potahovaných tablet, a proto není vhodný pro použití u pediatrických pacientů ve věku 2 až
< 12 let. Ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.

Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí infikovaných HIV-1 ve věku méně než 2 roky
nebyly dosud stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.

Chronická hepatitida B: U dospívajících ve věku 12 až < 18 let a s tělesnou hmotností ≥ 35 kg je
doporučená dávka 245 mg tenofovir-disoproxilu s jídlem
Bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu u dětí s chronickou hepatitidou B ve věku 2 až < 12 let
nebo s tělesnou hmotností < 35 kg nebyly dosud stanoveny. Nejsou dostupné žádné údaje.

Při léčbě HIV-1 infekce a chronické hepatitidy B u dospívajících ve věku 12 až < 18 let, u kterých
není vhodné podávání pevné lékové formy, ověřte dostupnost jiných vhodných přípravků.

Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku tenofovir-disoproxilu a uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je
přípravek obvykle užíván, má co nejdříve užít tenofovir-disoproxil s jídlem a vrátit se k normálnímu
rozvrhu dávkování. Jestliže pacient vynechá dávku tenofovir-disoproxilu a uplynulo více než 12 hodin
od doby, kdy je přípravek obvykle užíván a je téměř čas pro užití další dávky, pacient nemá užít
vynechanou dávku, ale jednoduše se vrátit k obvyklému rozvrhu dávkování.

Jestliže pacient zvrací do 1 hodiny po užití tenofovir-disoproxilu, má užít další tabletu. Jestliže pacient
zvrací po více než 1 hodině po užití tenofovir-disoproxilu, nemusí užít další dávku.

Zvláštní populace pacientů
Starší pacienti
Nejsou dostupné žádné údaje, na základě kterých by bylo možné doporučit dávkování u pacientů
starších 65 let
Porucha funkce ledvin
Tenofovir je eliminován renální exkrecí a expozice tenofoviru je vyšší u pacientů s renální dysfunkcí.

Dospělí
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u dospělých pacientů se středně těžkou a těžkou
poruchou funkce ledvin o dlouhodobé bezpečnosti nebyly dosud vyhodnoceny u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin
s poruchou funkce ledvin pouze v případě, že potenciální přínos léčby převáží její možné riziko. U
dospělých pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů, se
doporučuje podávání tenofovir-disoproxilu ve formě granulí o koncentraci 33 mg/g, aby bylo zajištěno
snížení denní dávky tenofovir-disoproxilu.

Lehká porucha funkce ledvin Omezené množství údajů z klinických studií podporuje podávání dávky 245 mg tenofovir-disoproxilu
jednou denně u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin.

Středně těžká porucha funkce ledvin Protože s 245mg tabletou není možné zajistit podávání nižší dávky, je možné podávat 245mg
potahované tablety v prodloužených intervalech. Na základě modelování farmakokinetických dat
s jednorázovou dávkou u HIV negativních jedinců neinfikovaných HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin, včetně terminálního stádia onemocnění ledvin vyžadujícího hemodialýzu, se
doporučuje dávkování 245 mg tenofovir-disoproxilu každých 48 hodin, které však nebylo v klinických
studiích potvrzeno. Proto je nutné u takových pacientů pozorně sledovat klinickou odpověď na léčbu a
funkci ledvin
Těžká porucha funkce ledvin Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Mylan o jiné síle nejsou k dispozici a příslušné úpravy
dávkování tedy nelze provádět, a proto použití přípravku Tenofovir disoproxil Mylan u této skupiny
pacientů není doporučeno. Pokud není k dispozici žádná alternativní léčba, lze použít následující
prodloužené intervaly mezi dávkami:

Těžká porucha funkce ledvin: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 72-96 hodin

Hemodialyzovaní pacienti: 245 mg tenofovir-disoproxilu se může podávat každých 7 dní po ukončení
cyklu hemodialýzy.*

Tyto úpravy intervalů mezi dávkami nebyly potvrzeny v klinických studiích. Simulace naznačují, že
prodloužený interval mezi dávkami při použití tenofovir-disoproxilu ve formě 245mg potahovaných
tablet není optimální a může mít za následek zvýšenou toxicitu a možnou nedostatečnou odpověď.
Proto je nutné pozorně monitorovat klinickou odpověď na léčbu a funkci ledvin
* Obecně se předpokládá jednou týdně při třech hemodialýzách týdně, každá v trvání přibližně čtyři
hodiny nebo kumulativní hemodialýze po 12 hodinách.

Není možné doporučit dávkování pro nehemodialyzované pacienty s clearance kreatininu
< 10 ml/min.

Pediatrická populace
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje

Poruchy funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater není nutná úprava dávkování
Jestliže se přeruší léčba tenofovir-disoproxilem u pacientů s chronickou hepatitidou B současně
infikovaných nebo neinfikovaných HIV, je třeba u těchto pacientů pozorně sledovat příznaky
exacerbace hepatitidy
Způsob podání
Tablety přípravku Tenofovir disoproxil Mylan se mají užívat jednou denně perorálně s jídlem.

Mají-li pacienti potíže s polykáním, je možné potahovanou tabletu přípravku Tenofovir disoproxil
Mylan 245 mg rozpustit v nejméně 100 ml vody, pomerančového džusu nebo hroznové šťávy.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Všeobecně
Před zahájením léčby tenofovir-disoproxilem je třeba všem pacientům infikovaným HBV nabídnout
testování protilátek proti HIV
Chronická hepatitida B
Pacienti musí být informováni o skutečnosti, že nebylo prokázáno, že by tenofovir-disoproxil
zabraňoval riziku přenosu HBV na jiné osoby pohlavním stykem nebo krví. I nadále musí být
dodržována příslušná opatření.

Současné podávání s jinými léčivými přípravky
- Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky
obsahujícími tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.
- Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan se nemá podávat současně s adefovir-dipivoxilem.
- Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Terapie trojkombinací nukleosidů/nukleotidů
Existují údaje o vysoké míře virologického selhání a o vzniku rezistence, obojí v časném stádiu HIV
infekce, když byl tenofovir-disoproxil podáván současně s lamivudinem a abakavirem, stejně jako
s lamivudinem a didanosinem v dávkovacím režimu jednou denně.

Účinky na ledviny a kosti u dospělé populace
Účinky na ledviny
Tenofovir je eliminován především ledvinami. V klinické praxi bylo v souvislosti s používáním
tenofovir-disoproxilu hlášeno selhání ledvin, poruchy funkce ledvin, zvýšení hladiny kreatininu,
hypofosfatemie a proximální tubulopatie
Monitorování funkce ledvin
Před začátkem léčby tenofovir-disoproxilem se doporučuje provést výpočet clearance kreatininu
u všech pacientů a rovněž se doporučuje sledovat funkci ledvin sérových fosfátůměsíců poté u pacientů bez renálních rizikových faktorů. U pacientů s rizikem poruch funkce ledvin je
nutné častější sledování funkce ledvin.

Postup při poruše funkce ledvin
Je-li u dospělých pacientů užívajících tenofovir-disoproxil hladina sérových fosfátů < 1,5 mg/dl
vyhodnotit funkce ledvin, včetně stanovení koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace
glukosy v moči kreatininu klesla na hodnotu < 50 ml/min nebo hladina sérových fosfátů klesla na hodnotu
< 1,0 mg/dl tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce ledvin, když nebyla
identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků vankomycinu, cidofoviru nebo interleukinu-2nefrotoxických látek nezbytné, je nutné sledovat funkci ledvin každý týden.

U pacientů s vyšším rizikem renální dysfunkce užívajících tenofovir-disoproxil byly po zahájení léčby
vysokými dávkami nesteroidních protizánětlivých léčiv pozorovány případy akutního renálního selhání. Pokud je tenofovir-disoproxil podáván s NSAID, je
potřeba zvýšeně sledovat renální funkce.

U pacientů léčených tenofovir-disoproxilem v kombinaci s ritonavirem nebo kobicistatem
potencovanými těchto pacientů je nutné pečlivé sledování funkce ledvin rizikovými faktory má být souběžné podávání tenofovir-disoproxilu s potencovaným inhibitorem
proteázy pečlivě vyhodnoceno.

Tenofovir-disoproxil nebyl klinicky hodnocen u pacientů léčených přípravky, které jsou eliminovány
stejnou renální cestou, včetně transportních proteinů - lidských organických aniontových transportérů
léčivý přípravekčástečně za renální eliminaci tenofoviru a cidofoviru. V důsledku toho se může změnit
farmakokinetika těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou, včetně
transportních proteinů hOAT 1 a 3 nebo MRP 4, jsou-li podávány současně. Pokud to není zcela
nezbytné, současné užívání těchto léčivých přípravků, které jsou eliminovány stejnou renální cestou,
se nedoporučuje, ale pokud je to nevyhnutelné, je třeba kontrolovat funkci ledvin každý týden bod 4.5
Porucha funkce ledvin
Bezpečnost použití tenofovir-disoproxilu z hlediska funkce ledvin byla u dospělých pacientů s
poruchou funkce ledvin
Dospělí pacienti s clearance kreatininu < 50 ml/min, včetně hemodialyzovaných pacientů
O bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů s poruchou funkce ledvin jsou k dispozici
jen omezené údaje. Tenofovir-disoproxil se proto má používat pouze v případě, že potenciální přínos
léčby převažuje její možné riziko. U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin < 30 ml/minPokud není k dispozici alternativní léčba, musí se upravit interval mezi dávkami a je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin
Účinky na kosti
Kostní abnormality, jako je osteomalacie, které se mohou projevit jako přetrvávající nebo zhoršující se
bolest kostí a které mohou občas přispívat ke vzniku zlomenin, mohou souviset s proximální renální
tubulopatií vyvolanou tenofovir-disoproxilem
Tenofovir-disoproxil může také způsobit snížení kostní hustoty pacientů infikovaných HIV v kontrolované klinické studii trvající 144 týdnů, která srovnávala
tenofovir-disoproxil se stavudinem v kombinaci s lamivudinem a efavirenzem u dospělých pacientů
dosud neléčených antiretrovirotiky, byl pozorován malý pokles BMD v proximálním femuru a v páteři
u obou léčených skupin. Pokles BMD v páteři a změny kostních biomarkerů ve srovnání s výchozími
hodnotami byly významně vyšší ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem ve 144. týdnu. Pokles
BMD v proximálním femuru byl významně vyšší v této skupině do 96. týdne. Nicméně zvýšené riziko
vzniku zlomenin nebo příznaky vzniku klinicky významných kostních abnormalit se v průběhu
144 týdnů v této studii neprojevily.

V jiných studiích léčených tenofovir-disoproxilem v rámci léčebného režimu obsahujícího potencovaný inhibitor
proteázy.

Celkově s ohledem na kostní abnormality spojené s tenofovir-disoproxilem a omezení dlouhodobých
údajů o dopadu tenofovir-disoproxilu na zdraví kostí a riziko vzniku zlomenin mají být u pacientů
s osteoporózou, kteří mají vyšší riziko zlomenin, zváženy alternativní terapeutické režimy.


Existuje-li podezření na kostní abnormality nebo byly-li zjištěny kostní abnormality, má být zajištěna
příslušná konzultace.

Účinky na ledviny a kosti u pediatrické populace
V souvislosti s dlouhodobými účinky kostní a renální toxicity existují pochybnosti. Kromě toho není
možné plně zaručit reverzibilitu renální toxicity. Proto je doporučený multidisciplinární přístup pro
adekvátní zvážení rovnováhy přínosu/rizika léčby v každém individuálním případě, rozhodnutí se pro
vhodné sledování během léčby
Účinky na ledviny
V klinické studii GS-US-104-0352 byly hlášeny nežádoucí účinky na ledviny odpovídající proximální
renální tubulopatii u pediatrických pacientů infikovaných HIV-1 ve věku 2 až < 12 let
Sledování funkce ledvin
Funkce ledvin sledovány během léčby stejně jako u dospělých
Postup při poruše funkce ledvin
Jsou-li u pediatrických pacientů užívajících tenofovir-disoproxil potvrzeny hladiny sérových fosfátů
< 3,0 mg/dl koncentrace glukosy a draslíku v krvi a koncentrace glukosy v moči tubulopatiemá být zajištěna konzultace s nefrologem pro zvážení přerušení léčby tenofovir-disoproxilem.
Přerušení léčby tenofovir-disoproxilem se má také zvážit v případě progresivního poklesu funkce
ledvin, když nebyla identifikována žádná jiná příčina.

Současné podávání a riziko renální toxicity
Platí stejná doporučení jako u dospělých
Porucha funkce ledvin
Používání tenofovir-disoproxilu u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin se nedoporučuje
funkce ledvin, a má být přerušena u pediatrických pacientů, u kterých se objeví porucha funkce ledvin
během léčby tenofovir-disoproxilem.

Účinky na kosti
Tenofovir-disoproxil může způsobit snížení BMD. Účinky změn BMD souvisejících s podáváním
tenofovir-disoproxilu na dlouhodobý stav kostí a riziko vzniku zlomenin v budoucnosti jsou nejisté

Pokud byly u pediatrických pacientů zjištěny kostní abnormality nebo existuje-li podezření na kostní
abnormality, má být zajištěna konzultace s endokrinologem a/nebo nefrologem.

Onemocnění jater
Údaje o bezpečnosti a účinnosti u pacientů po transplantaci jater jsou velmi omezené.

Údaje o bezpečnosti a účinnosti tenofovir-disoproxilu u pacientů infikovaných HBV s jaterní
dekompenzací a skóre podle Child-Pugh-Turcottovy pacientů může být riziko vzniku závažných nežádoucích účinků na játra a ledviny vyšší. Proto je u této
populace pacientů nutné pozorně sledovat jaterní, žlučové a ledvinové parametry.

Exacerbace hepatitidy
Exacerbace během léčby: Spontánní exacerbace chronické hepatitidy B jsou relativně časté a
vyznačují se přechodným zvýšením sérové hladiny ALT. Po zahájení antivirové terapie může u
některých pacientů vzrůst sérová hladina ALT onemocněním jater zpravidla nejsou tyto nárůsty sérové hladiny ALT spojeny se zvýšením
koncentrací sérového bilirubinu nebo dekompenzací jater. Pacienti s cirhózou mohou být ohroženi
vyšším rizikem dekompenzace jater po exacerbaci hepatitidy, a proto mají být během léčby pečlivě
sledováni.

Exacerbace po přerušení léčby: Akutní exacerbace hepatitidy byla také hlášena u pacientů, kteří
přerušili léčbu hepatitidy B. Exacerbace po léčbě jsou obvykle spojovány s rostoucí HBV DNA a zdá
se, že většina z nich spontánně zmizí. Nicméně byly hlášeny závažné exacerbace, včetně fatálních
případů. Jaterní funkce je třeba opakovaně klinicky i laboratorně sledovat po dobu nejméně 6 měsíců
od přerušení léčby hepatitidy B. V případě potřeby je možné obnovit léčbu hepatitidy B. U pacientů
s pokročilým onemocněním jater nebo cirhózou se přerušení léčby nedoporučuje, protože exacerbace
hepatitidy po léčbě může vést k dekompenzaci jater.

Exacerbace jaterních onemocnění jsou mimořádně závažná a někdy i fatální u pacientů s jaterní
dekompenzací.

Současná infekce virem hepatitidy C nebo D: O účinnosti tenofoviru u pacientů současně infikovaných
virem hepatitidy C nebo D nejsou k dispozici žádné údaje.

Současná infekce HIV-1 a virem hepatitidy B: Kvůli riziku vzniku rezistence viru HIV se má u
pacientů současně infikovaných HIV/HBV používat tenofovir-disoproxil pouze jako součást vhodného
kombinovaného antiretrovirového režimu. U pacientů s preexistující dysfunkcí jater, včetně chronické
aktivní hepatitidy, se při kombinované antiretrovirové terapii CARTzpůsobem. Prokáže-li se u těchto pacientů zhoršení jaterního onemocnění, musí být zváženo přerušení
nebo vysazení léčby. Nicméně je třeba poznamenat, že zvýšení hladiny ALT může být součástí
clearance HBV během terapie tenofovirem, viz výše Exacerbace hepatitidy.

Použití s některými antivirotiky k léčbě hepatitidy C
Bylo prokázáno, že současné podávání tenofovir-disoproxilu a ledipasviru/sofosbuviru,
sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru má za následek zvýšení
plazmatických koncentrací tenofoviru, zejména pokud se používá současně režim léčby infekce HIV
obsahující tenofovir-disoproxil a přípravek optimalizující farmakokinetiku Bezpečnost tenofovir-disoproxilu v použití s ledipasvirem/sofosbuvirem, sofosbuvirem/velpatasvirem
nebo sofosbuvirem/velpatasvirem/voxilaprevirem a přípravkem optimalizujícím farmakokinetiku
nebyla stanovena. Je třeba zvážit možné přínosy a rizika související se současným podáváním
ledipasviru/sofosbuviru, sofosbuviru/velpatasviru nebo sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy nebo darunaviremledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir současně
s tenofovir-disoproxilem v kombinaci s potencovaným inhibitorem HIV proteázy mají být sledováni
ohledně nežádoucích účinků souvisejících s tenofovir-disoproxilem.

Tělesná hmotnost a metabolické parametry
V průběhu antiretrovirové léčby se může vyskytnout zvýšení tělesné hmotnosti a hladin lipidů
a glukosy v krvi. Tyto změny mohou být částečně spojeny s kontrolou onemocnění a životním stylem.
U lipidů existuje v některých případech důkaz účinku léčby, zatímco u přírůstku tělesné hmotnosti
není významný průkaz spojení s touto léčbou. Při monitorování lipidů a glukosy v krvi je třeba
sledovat zavedené pokyny pro léčbu HIV. Poruchy lipidů je třeba léčit podle klinické potřeby.

Mitochondriální dysfunkce po expozici in utero
Nukleosidová a nukleotidová analoga mohou různým způsobem ovlivnit mitochondriální funkci, což
je nejvýraznější u stavudinu, didanosinu a zidovudinu. Existují zprávy o mitochondriální dysfunkci u
HIV negativních dětí, které byly vystaveny in utero a/nebo postnatálně působení analog nukleosidů; ty
se týkaly hlavně léčby s režimy obsahujícími zidovudin. Nejdůležitějšími hlášenými nežádoucími
účinky jsou hematologické poruchy hyperlipazemieporuchy s pozdním nástupem zda jsou neurologické poruchy přechodné nebo trvalé. Tato zjištění mají být zvážena u každého dítěte,
které bylo in utero vystaveno působení analog nukleosidů nebo nukleotidů a které má závažné klinické
nálezy neznámé etiologie, zvláště neurologické. Tyto nálezy nemají vliv na současná národní
doporučení užívat antiretrovirovou léčbu u těhotných žen, aby se zamezilo vertikálnímu přenosu HIV.

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní patogeny, která může způsobit klinicky
závažné stavy nebo zhoršení příznaků onemocnění. Takové reakce byly nejčastěji pozorovány během
několika prvních týdnů či měsíců po zahájení CART. Jedná se například o cytomegalovirovou
retinitidu, generalizované a/nebo fokální mykobakteriální infekce a pneumonii způsobenou patogenem
Pneumocystis jirovecii. Jakékoli příznaky zánětu mají být vyhodnoceny a v případě potřeby má být
zahájena příslušná léčba.

Při imunitní reaktivaci byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění choroba a autoimunitní hepatitidase mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby.

Osteonekróza
Ačkoli je etiologie považována za multifaktoriální alkoholu, těžkou imunosupresi a vyšší index tělesné hmotnostipředevším u pacientů s pokročilým onemocněním HIV a/nebo při dlouhodobé expozici CART.
Pacienti mají být poučeni, aby vyhledali lékařskou pomoc, pokud zaznamenají bolesti kloubů, ztuhlost
kloubů nebo pokud mají pohybové potíže.

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem.

Potahované tablety Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg obsahují monohydrát laktosy. Pacienti se
vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktosy, s úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento l přípravek užívat.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Na základě výsledků pokusů in vitro a známé cesty eliminace tenofoviru jsou velmi málo
pravděpodobné interakce tenofoviru s jinými léčivými přípravky zprostředkované CYP450.

Současné používání se nedoporučuje
Tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s jinými léčivými přípravky obsahujícími tenofovir-
disoproxil nebo tenofovir-alafenamid.

Tenofovir-disoproxil se nemá podávat současně s adefovir dipivoxilem.

Didanosin
Současné podávání tenofovir-disoproxilu a didanosinu se nedoporučuje
Léčivé přípravky eliminované ledvinami
Tenofovir je primárně eliminován ledvinami. Současné podávání tenofovir-disoproxilu s léčivými
přípravky, které snižují funkci ledvin nebo u kterých dochází ke kompetici o aktivní tubulární sekreci
prostřednictvím transportních proteinů hOAT 1, hOAT 3 nebo MRP 4 zvyšovat sérové koncentrace tenofoviru a/nebo současně podávaných léčivých přípravků.

Tenofovir-disoproxil se nemá užívat současně nebo bezprostředně po užívání nefrotoxických léčivých
přípravků. Některé příklady zahrnují aminoglykosidy, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir,
pentamidin, vankomycin, cidofovir nebo interleukin-2, nejsou však omezeny jen na tyto léčivé
přípravky
Vzhledem k tomu, že takrolimus může ovlivňovat funkci ledvin, doporučuje se pečlivé sledování při
jeho současném podávání s tenofovir-disoproxilem.

Další interakce
Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a jinými léčivými přípravky jsou uvedeny v tabulce 1 níže

Tabulka 1: Interakce mezi tenofovir-disoproxilem a dalšími léčivými přípravky
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
ANTIINFEKTIVA
Antiretrovirotika
Inhibitory proteázy
Atazanavir/ritonavir
Atazanavir:
AUC: ↓ 25 %
Cmax: ↓ 28 %
Cmin: ↓ 26 %
Tenofovir:
AUC: ↑ 37 %
Cmax: ↑ 34 %
Cmin: ↑ 29 %

Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru by mohla potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Lopinavir/ritonavir
Lopinavir/ritonavir:
Žádné významné
účinky na
farmakokinetické
parametry
lopinaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 32 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru by mohla potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Darunavir/ritonavir
Darunavir:
Žádné významné
účinky na
farmakokinetické
parametry
darunaviru/ritonaviru.
Tenofovir:
AUC: ↑ 22 %
Cmin: ↑ 37 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru by mohla potencovat
nežádoucí účinky spojené s
tenofovirem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
NRTI
Didanosin Současné podávání
tenofovir-disoproxilu a
didanosinu má za
následek 40-60%
zvýšení systémové
expozice didanosinu.
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu se
nedoporučuje
Zvýšená systémová expozice
didanosinu může zvýšit riziko
nežádoucích účinků spojených
s užíváním didanosinu. Vzácně byly
zaznamenány případy pankreatitidy a
laktátové acidózy, někdy fatální.
Současné podávání tenofovir-
disoproxilu a didanosinu v denní
dávce 400 mg bylo spojováno
s výrazným snížením počtu buněk
CD4, pravděpodobně z důvodu
intracelulární interakce zvyšující
hladinu fosforylovaného didanosinu. Snížení dávky didanosinu
na 250 mg současně podávané
s tenofovir-disoproxilem mělo za
následek vysoký výskyt virologického
selhání v rámci několika testovaných
kombinací léčby infekce HIV-1.


Adefovir-dipivoxil AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir-disoproxil nemá být
podáván souběžně s adefovir-
dipivoxilem Entekavir AUC: ↔
Cmax: ↔
Žádné klinicky významné
farmakokinetické interakce při
souběžném podávání tenofovir-
disoproxilu s entekavirem.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Antivirotika k léčbě hepatitidy C
Ledipasvir/sofosbuvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil Ledipasvir:
AUC: ↑ 96 %
Cmax: ↑ 68 %
Cmin: ↑ 118%

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42 %

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63 %

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47 %
Cmin: ↑ 47 %
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a atazanaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití
s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku nebo kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, má být tato kombinace
podávána s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin bod 4.4Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27 %
Cmax: ↓ 37 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48 %

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 50 %
Cmax: ↑ 64 %
Cmin: ↑ 59 %
Zvýšené koncentrace tenofoviru
vyplývající ze současného podání
tenofovir-disoproxilu,
ledipasviru/sofosbuviru
a darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovirem, včetně poruch funkce
ledvin. Bezpečnost tenofovir-
disoproxilu při použití
s ledipasvirem/sofosbuvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku nebo kobicistatem
Jestliže nejsou k dispozici jiné
alternativy, má být tato kombinace
podávána s opatrností a s častým
sledováním funkce ledvin bod 4.4Ledipasvir/sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↓ 34 %
Cmax: ↓ 34 %
Cmin: ↓ 34 %

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 98 %
Cmax: ↑ 79 %
Cmin: ↑ 163 %
Ledipasvir/sofosbuvir
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40 %
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 91 %
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat nežádoucí
účinky spojené s tenofovirem, včetně
poruch funkce ledvin. Je třeba pozorně
sledovat funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Ledipasvir/sofosbuvir
dolutegravir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Dolutegravir
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 65%
Cmax: ↑ 61%
Cmin: ↑ 115%
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
atazanavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42%

Velpatasvir:
AUC: ↑ 142%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 301%

Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 39%

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 29%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 39%
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a atazanaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku nebo kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním
funkce ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
darunavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↓28%
Cmax: ↓ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 24%
Cmin: ↔

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39%
Cmax: ↑ 55%
Cmin: ↑ 52%
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a darunaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku nebo kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním
funkce ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
lopinavir/ritonavir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 29%
Cmax: ↓ 41%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30%
Cmin: ↑ 63%

Lopinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 42%
Cmin: ↔
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru
a lopinaviru/ritonaviru můžou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin. Bezpečnost
tenofovir-disoproxilu při použití se
sofosbuvirem/velpatasvirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku nebo kobicistatem
Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním
funkce ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir
raltegravir
emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Raltegravir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 21%

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 46%
Cmin: ↑ 70%
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Sofosbuvir/velpatasvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38%

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↓ 53%
Cmax: ↓ 47%
Cmin: ↓ 57%

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

V případě současného podávání
sofosbuviru/velpatasviru a efavirenzu
se očekává pokles plazmatických
koncentrací velpatasviru. Současné
podávání sofosbuviru/velpatasviru
s režimy obsahujícími efavirenz se
nedoporučuje.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Tenofovir:
AUC: ↑ 81%
Cmax: ↑ 77%
Cmin: ↑ 121%
Sofosbuvir/velpatasvir
emtricitabin/rilpivirin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Rilpivirin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 40%
Cmax: ↑ 44%
Cmin: ↑ 84%
Není doporučena žádná úprava
dávkování. Zvýšená expozice
tenofoviru může potencovat
nežádoucí účinky spojené s tenofovir-
disoproxilem, včetně poruch funkce
ledvin. Je třeba pozorně sledovat
funkci ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir/velpatasvir/
voxilaprevir 100 mg+100 mg q.d.darunavir ritonavir emtricitabin/tenofovir-
disoproxil Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 30 %
Cmin: N/A

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax:↔
Cmin: N/A

Velpatasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Voxilaprevir:
AUC: ↑ 143 %
Cmax:↑ 72 %
Cmin: ↑ 300 %

Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 34 %

Ritonavir:
AUC: ↑ 45 %
Cmax: ↑ 60 %
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↑ 39 %
Cmax: ↑ 48 %
Cmin: ↑ 47 %
Zvýšené plazmatické koncentrace
tenofoviru vyplývající ze současného
podání tenofovir-disoproxilu,
sofosbuviru/velpatasviru/voxilapreviru
a darunaviru/ritonaviru mohou
potencovat nežádoucí účinky spojené
s tenofovir-disoproxilem, včetně
poruch funkce ledvin.
Bezpečnost tenofovir-disoproxilu při
použití se sofosbuvirem/
velpatasvirem/voxilaprevirem
a přípravkem optimalizujícím
farmakokinetiku nebo kobicistatem

Tato kombinace může být podávána
s opatrností a s častým sledováním
funkce ledvin Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Účinky na lékové
hladiny
Průměrná
procentuální změna
AUC, Cmax, Cmin
Doporučení zahrnující současné
podávání
s 245 mg tenofovir-disoproxilu
Sofosbuvir
efavirenz/emtricitabin/tenofovir-
disoproxil
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 19 %

GS-3310072:
AUC: ↔
Cmax: ↓ 23 %

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 25 %
Cmin: ↔
Není nutná žádná úprava dávkování.
Údaje získané ze současného podávání s ledipasvirem/sofosbuvirem. Střídavé podávání
Hlavní cirkulující metabolit sofosbuviru.
Studie provedená s přidáním voxilapreviru v dávce 100 mg k dosažení expozic voxilapreviru
předpokládaných u pacientů infikovaných HCV.

Studie provedené s jinými léčivými přípravky
Při současném podávání tenofovir-disoproxilu s emtricitabinem, lamivudinem, indinavirem,
efavirenzem, nelfinavirem, sachinavirem ribavirinem, rifampicinem, takrolimem nebo hormonální antikoncepcí
norgestimátem/ethinylestradiolem nedošlo k žádným klinicky významným farmakokinetickým
interakcím.

Tenofovir-disoproxil se musí užívat spolu s jídlem, protože jídlo zvyšuje biologickou dostupnost
tenofoviru
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje získané z velkého souboru těhotných žen žádné malformační účinky nebo fetální/neonatální toxicitu spojené s tenofovir-disoproxilem. Studie na
zvířatech neprokazují reprodukční toxicitu lze zvážit, pokud je to nezbytně nutné.

V literatuře bylo popsáno, že expozice tenofovir-disoproxilu ve třetím trimestru těhotenství snižuje
riziko přenosu HBV z matky na dítě v případě, že se tenofovir-disoproxil podává matkám v
kombinaci s imunoglobulinem proti hepatitidě B a vakcínou proti hepatitidě B u dětí.

Ve třech kontrolovaných klinických hodnoceních byl celkem 327 těhotným ženám s chronickou
infekcí HBV podáván tenofovir-disoproxil až 2. měsíc po porodu; ženy a jejich děti byly sledovány po dobu až 12 měsíců po porodu. Ze
získaných údajů nevyplynuly žádné signály týkající se bezpečnosti.

Kojení
Obecně platí, že pokud je novorozenec při narození adekvátně ošetřen pro prevenci hepatitidy B, může
matka s hepatitidou B kojit své dítě.

Tenofovir se vylučuje do lidského mateřského mléka ve velmi nízkých hladinách a expozice kojenců
mateřským mlékem je považována za zanedbatelnou. Ačkoli jsou dlouhodobé údaje omezené, nebyly
u kojených dětí hlášeny žádné nežádoucí účinky a matky infikované HBV užívající tenofovir-
disoproxil mohou kojit.

Aby se zamezilo přenosu viru HIV na kojené dítě, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby
své děti nekojily.

Fertilita
Klinické údaje ohledně účinku tenofovir-disoproxilu na fertilitu jsou omezené. Studie na zvířatech
nenaznačují škodlivé účinky tenofovir-disoproxilu na fertilitu.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje nebyly provedeny. Pacienti však
mají být informováni o tom, že při léčbě tenofovir-disoproxilem byly zaznamenány stavy závratí.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
HIV-1 a hepatitida B: U pacientů užívajících tenofovir-disoproxil byly hlášeny vzácné případy poruch
funkce ledvin, selhání ledvin a méně časté případy proximální renální tubulopatie syndromuU pacientů užívajících tenofovir-disoproxil se doporučuje sledování funkce ledvin
HIV-1: U přibližně jedné třetiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem v kombinaci
s jinými antiretrovirovými látkami nežádoucí účinky. Tyto účinky jsou obvykle mírné nebo středně
těžké gastrointestinální potíže. Přibližně 1 % dospělých pacientů léčených tenofovir-disoproxilem
přerušilo léčbu z důvodu gastrointestinálních potíží.

Hepatitida B: U přibližně jedné čtvrtiny pacientů lze očekávat po léčení tenofovir-disoproxilem
nežádoucí účinky, z nichž většina bývá mírná. V klinických studiích prováděných u pacientů
infikovaných HBV byla nejčastěji se vyskytujícím nežádoucím účinkem tenofovir-disoproxilu nauzea

Akutní exacerbace hepatitidy byla hlášena jak u léčených pacientů, tak i u pacientů, kteří přerušili
léčbu hepatitidy B
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Hodnocení nežádoucích účinků tenofovir-disoproxilu je založeno na údajích o bezpečnosti
z klinických studií a postmarketingových zkušeností. Všechny nežádoucí účinky jsou uvedeny
v tabulce 2.

Klinické studie zaměřené na HIV-1: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických studií
zaměřených na virus HIV-1 je založeno na zkušenostech ze dvou studií s 653 již léčenými pacienty,
kteří dostávali tenofovir-disoproxil antiretrovirovými léčivými přípravky po 24 týdnů, a také na zkušenostech z dvojitě zaslepené
komparativní kontrolované studie, ve které 600 dosud neléčených pacientů dostávalo tenofovir-
disoproxil 245 mg po 144 týdnů.

Klinické studie zaměřené na hepatitidu B: Hodnocení nežádoucích účinků podle údajů z klinických
studií zaměřených na HBV je primárně založeno na zkušenostech ze dvou dvojitě zaslepených
komparativních kontrolovaných studií, ve kterých bylo po dobu 48 týdnů léčeno 641 dospělých
pacientů s chronickou hepatitidou B a kompenzovaným onemocněním jater tenofovir-disoproxilem
245 mg denně pozorované při pokračování léčby po dobu 384 týdnů byly v souladu s bezpečnostním profilem
tenofovir-disoproxilu. Po úvodním poklesu přibližně o -4,9 ml/min rovniceledvin [modification of diet in renal disease, MDRD]pokles funkcí ledvin oproti výchozí hodnotě, hlášený u pacientů léčených tenofovir-
disoproxilem, -1,41 ml/min za rok rok
Pacienti s jaterní dekompenzací: Bezpečnostní profil tenofovir-disoproxilu u pacientů s jaterní
dekompenzací byl hodnocen v dvojitě zaslepené, aktivně kontrolované studii které dostávali dospělí pacienti léčbu tenofovir-disoproxilem disoproxilem
Ve skupině léčené tenofovir-disoproxilem přerušilo 7 % pacientů léčbu z důvodu nežádoucího účinku;
u 9 % pacientů se v období do 48. týdne vyskytlo potvrzené zvýšení hladiny sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl; mezi kombinovanými skupinami
zahrnujícími tenofovir a skupinou s entekavirem nebyly zaznamenány žádné statisticky významné
rozdíly. Po 168 týdnech se vyskytlo u 16 % ze skupiny s entekavirem selhání snášenlivosti. Třináct procent disoproxilem, 13 % disoproxilem a 9 % sérového kreatininu ≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzenou hladinu sérového fosfátu < 2 mg/dl.

Ve 168. týdnu byla v této populaci pacientů s jaterní dekompenzací míra úmrtí 13 % s tenofovir-disoproxilem, 11 % disoproxilem a 14 % 18 % spolu s tenofovir-disoproxilem a 9 %
Jedinci s vysokou výchozí hodnotou skóre CPT měli vyšší riziko vzniku závažných nežádoucích
účinků
Pacienti s chronickou hepatitidou B rezistentní na lamivudin: V randomizované, dvojitě zaslepené
studii disoproxilem nebyly identifikovány žádné nové nežádoucí účinky tenofovir-disoproxilu.

Nežádoucí účinky, u kterých vzniklo podezření uvedeny dále v rozdělení podle orgánových systémů a frekvence. V každé skupině frekvencí jsou
nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány jako velmi časté
< 1/1 000
Tabulka 2: Tabulkový přehled nežádoucích účinků spojovaných s tenofovir-disoproxilem na
základě zkušeností z klinických studií a postmarketingových zkušeností
Frekvence Tenofovir-disoproxil
Poruchy metabolismu a výživy:
Velmi časté: hypofosfatemieMéně časté: hypokalemieVzácné: laktátová acidóza
Poruchy nervového systému:
Velmi časté: závratě
Časté: bolest hlavy
Gastrointestinální poruchy:
Velmi časté: průjem, zvracení, nauzea
Časté: bolest břicha, břišní distenze, flatulence
Méně časté: pankreatitida
Poruchy jater a žlučových cest:
Časté: zvýšená hladina aminotransferáz
Vzácné: jaterní steatóza, hepatitida
Poruchy kůže a podkožní tkáně:
Velmi časté: vyrážka
Vzácné: angioedém
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně:
Méně časté: rhabdomyolýza1, svalová slabostVzácné: osteomalacie Méně časté: zvýšená hladina kreatininu, proximální renální tubulopatie Vzácné: akutní selhání ledvin, selhání ledvin, akutní tubulární nekróza, nefritida Celkové poruchy a reakce v místě aplikace:
Velmi časté: astenie
Časté: únava

Tento nežádoucí účinek může vzniknout jako následek proximální renální tubulopatie. Pokud toto
onemocnění není přítomno, není považován za kauzálně související s podáváním
tenofovir-disoproxilu.
Tento nežádoucí účinek byl identifikován během postmarketingového sledování, avšak
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích nebo rozšířeném programu s přístupem
k tenofovir-disoproxilu pozorován nebyl. Kategorie četnosti byla odhadnuta podle statistického
výpočtu založeného na celkovém počtu pacientů, kteří užívali tenofovir-disoproxil
v randomizovaných kontrolovaných klinických studiích a rozšířeném programu tenofovir-disoproxilu

Popis vybraných nežádoucích účinků

HIV-1 a hepatitida B:
Poruchy funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může způsobit poškození ledvin, doporučuje se sledování funkce ledvin
ustoupila nebo se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-disoproxilem. U některých pacientů se však
clearance kreatininu úplně nevyřešila i přes přerušení léčby tenofovir-disoproxilem. Pacienti s rizikem
poruchy funkce ledvin onemocněním HIV nebo pacienti léčení současně nefrotoxickými lékyobnovení funkce ledvin i přes ukončení léčby tenofovir-disoproxilem
Laktátová acidóza
U tenofovir-disoproxilu podávaného samostatně nebo v kombinaci s jinými antiretrovirotiky byly
hlášeny případy laktátové acidózy. U pacientů s predispozičními faktory, jako jsou například pacienti s
dekompenzovaným onemocněním jater nebo pacienti užívající konkomitantní medikaci, u níž je
známo, že způsobuje laktátovou acidózu, existuje vyšší riziko výskytu těžké laktátové acidózy při
léčbě tenofovir-disoproxilem, a to včetně fatálních následků.

HIV-1:
Metabolické parametry
Během antiretrovirové léčby může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a hladiny lipidů a glukosy v krvi

Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení CART se u pacientů infikovaných HIV s těžkou imunodeficiencí může vyskytnout
zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní infekce. Byl také hlášen výskyt
autoimunitních onemocnění doba do jejich nástupu byla velmi různá. Tyto stavy se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení
léčby
Osteonekróza
Byly hlášeny případy osteonekrózy, a to především u pacientů s obecně známými rizikovými faktory,
s pokročilým onemocněním HIV nebo při dlouhodobé expozici CART. Jejich frekvence není známa

Hepatitida B:
Exacerbace hepatitidy během léčby
Ve studiích s pacienty dosud neléčenými nukleosidy se vyskytlo během léčby zvýšení hladiny ALT
o > 10násobek ULN 2,6 % pacientů léčených tenofovir-disoproxilem. Medián doby do začátku zvyšování hladiny ALT byl
týdnů, stav se ale normalizoval během léčby. Ve většině případů bylo toto zvýšení spojeno se
snížením virové nálože o ≥ 2 log10 kopií/ml, které předcházelo nebo které provázelo zvýšení hladiny
ALT. Během léčby se doporučuje pravidelné sledování funkce jater
Exacerbace hepatitidy po přerušení léčby
U pacientů infikovaných HBV se objevily klinické a laboratorní důkazy exacerbace hepatitidy po
přerušení terapie infekce HBV
Pediatrická populace
HIV-Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na dvou randomizovaných studiích GS-US-104-0321 a GS-US-104-0352až < 18 letplacebo/srovnávací léčivý přípravek byly shodné s nežádoucími účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u
dospělých
U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U dospívajících infikovaných HIV-1 bylo Z-
skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem nižší než u pacientů
dostávajících placebo. U dětí infikovaných HIV-1 bylo Z-skóre BMD pozorované u pacientů, kteří
byli převedeni na tenofovir-disoproxil nižší než u pacientů, kteří zůstali na režimu obsahujícím
stavudin nebo zidovudin
Osm z 89 pediatrických pacientů renálním nežádoucím účinkům. Pět pacientů proximální renální tubulopatii; 4 z nich léčbu tenofovir-disoproxilem ukončili. Sedm pacientů mělo
odhadovanou rychlost glomerulární filtrace měli klinicky významný pokles odhadované GFR, která se zlepšila po ukončení léčby tenofovir-
disoproxilem.

Chronická hepatitida B
Hodnocení nežádoucích účinků je založeno na randomizované studii 106 dospívajících pacientů dostávali léčbu 245 mg tenofovir-disoproxilu studii kteří po dobu 48 týdnů užívali tenofovir-disoproxil pozorované u dospívajících pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem byly shodné s
účinky pozorovanými v klinických studiích s tenofovir-disoproxilem u dospělých
U pediatrických pacientů ve věku 2 až < 18 let infikovaných HBV bylo pozorováno snížení BMD.
Z-skóre BMD pozorované u pacientů léčených tenofovir-disoproxilem bylo nižší než u pacientů
dostávajících placebo
Další zvláštní populace pacientů

Starší pacienti
Tenofovir-disoproxil nebyl zkoumán u pacientů starších 65 let. Snížená funkce ledvin je u starších
pacientů pravděpodobnější, proto je nutná zvýšená opatrnost při léčbě starších pacientů tenofovir-
disoproxilem
Pacienti s poruchou funkce ledvin
Protože tenofovir-disoproxil může být nefrotoxický, u dospělých pacientů s poruchou funkce ledvin
léčených přípravkem Tenofovir disoproxil Mylan se doporučuje pečlivé sledování funkce ledvin body 4.2, 4.4 a 5.2ledvin se nedoporučuje
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.

4.9 Předávkování

Příznaky
Pokud dojde k předávkování, musí být u pacienta sledovány příznaky toxicity v případě potřeby zahájena standardní podpůrná léčba.

Léčba
Tenofovir může být odstraněn hemodialýzou; medián clearance tenofoviru hemodialýzou je
134 ml/min. Není známo, zda může být tenofovir odstraněn peritoneální dialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Antivirotika pro systémovou aplikaci; nukleosidové a nukleotidové
inhibitory reverzní transkriptázy, ATC kód: J05AF
Mechanismus účinku a farmakodynamické účinky

Tenofovir-disoproxil-maleinát je maleinátová sůl proléčiva tenofovir-disoproxilu. Tenofovir-
disoproxil je absorbován a konvertován na léčivou látku tenofovir, která je nukleosidovým
monofosfátovým tenofovir-difosfát, obligátní terminátor řetězce, působením konstitutivně exprimovaných buněčných
enzymů. Tenofovir-difosfát má nitrobuněčný poločas 10 hodin v aktivovaných a 50 hodin v klidových
periferních krevních mononukleárech difosfát inhibuje reverzní transkriptázu HIV-1 a polymerázu HBV přímou vazebnou kompeticí
s přirozeným deoxyribonukleotidovým substrátem a po začlenění do DNA ukončením DNA řetězce.
Tenofovir-difosfát je slabý inhibitor buněčné polymerázy α, β a γ. Při pokusech in vitro neprokázal
tenofovir při koncentracích do 300 μmol/l účinek na syntézu mitochondriální DNA nebo na produkci
kyseliny mléčné.

Údaje vztahující se k HIV
HIV antivirová aktivita in vitro: Koncentrace tenofoviru potřebná pro 50% inhibici typu laboratorního kmene HIV-1IIIB je 1-6 μmol/l v liniích lymfoidních buněk a 1,1 μmol/l proti
izolátům primárního subtypu B HIV-1 v PBMCs. Tenofovir je také aktivní proti HIV-1 subtypům A,
C, D, E, F, G a O a proti HIVBaL v primárních monocytech/makrofázích. Tenofovir vykazuje aktivitu
in vitro proti HIV-2, s EC50 4,9 μmol/l v buňkách MT-4.

Rezistence: In vitro a u některých pacientů byly selektovány kmeny HIV-1 se sníženou citlivostí na
tenofovir a s mutací K65R v reverzní transkriptáze disoproxil nemají užívat pacienti již léčení antiretrovirotiky s kmeny obsahujícími mutaci K65R bod 4.4vede ke snížené citlivosti na tenofovir.

Klinické studie u pacientů již léčených hodnotily anti-HIV aktivitu tenofovir-disoproxilu 245 mg proti
kmenům HIV-1 s rezistencí k nukleosidovým inhibitorům. Výsledky ukazují, že pacienti, jejichž HIV
vykazoval 3 a více mutací spojených s thymidinovými analogy mutations, TAMsvykazovali sníženou citlivost na terapii tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinky tenofovir-disoproxilu na již léčené a dosud neléčené pacienty infikované HIV-1 byly
prokázány ve studiích trvajících 48 resp. 144 týdnů.

Ve studii GS-99-907 bylo 550 již léčených dospělých pacientů léčeno placebem nebo tenofovir-
disoproxilem 245 mg po 24 týdnů. Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 427 buněk/mm3, průměrná
výchozí plasmatická HIV-1 RNA byla 3,4 log10 kopií/ml < 5 000 kopií/mlizolátů HIV od 253 pacientů odhalila, že 94 % pacientů má HIV-1 rezistentní mutace spojené
s nukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy, 58 % má mutace spojené s inhibitory proteázy a
48 % má mutace spojené s nenukleosidovými inhibitory reverzní transkriptázy.

Ve 24. týdnu byla průměrná časově normovaná změna z výchozí úrovně log10 plasmatické
HIV-1 RNA tenofovir-disoproxilu 245 mg disoproxilu 245 mg byl vidět u průměrné časově normované změny ve 24. týdnu z výchozího
48 týdnů byl 41 %, resp. 18 %tenofovir-disoproxilem 245 mg.

Dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná fáze studie GS-99-903, trvající 144 týdnů, vyhodnocovala
účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg oproti stavudinu, kombinovaného s lamivudinem
a efavirenzem, u dospělých pacientů infikovaných HIV-1, dosud neléčených antiretrovirovou terapií.
Průměrný výchozí počet buněk CD4 byl 279 buněk/mm3, průměrná výchozí plasmatická HIV-1 RNA
byla 4,91 log10 kopií/ml, 19 % pacientů mělo symptomatickou HIV-1 infekci a 18 % mělo AIDS.
Pacienti byli rozdělení podle výchozí HIV-1 RNA a počtu CD4. 43% pacientů mělo výchozí virovou
nálož > 100 000 kopií/ml a 39% mělo počet buněk CD4 < 200 buněk/ml.

U intent to treat analýzy selháníresp. 76 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 84 %, resp. 80 % ve skupině
stavudinu. Ve 144. týdnu byl poměr pacientů s HIV-1 RNA pod 400 kopií/ml a 50 kopií/ml 71%, resp.
68 % ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg ve srovnání s 64 %, resp. 63 % ve skupině stavudinu.

Průměrná změna od výchozího stavu u HIV-1 RNA a počtu CD4 ve 48. týdnu léčby byla podobná
u obou léčených skupin disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinuod výchozího stavu podobná u obou léčených skupin +283 buněk/mm3 ve skupině tenofovir-disoproxilu 245 mg, resp. skupině stavudinukonzistentní odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg bez ohledu na výchozí HIV-1 RNA a
počet CD4.

Mutace K65R se objevila v trochu vyšším procentu pacientů ve skupině tenofovir-disoproxilu než
v aktivní kontrolní skupině lamivudinu buď předcházela nebo nastala současně s rozvojem K65R. Ve skupině tenofovir-
disoproxilu 245 mg mělo osm pacientů HIV, který vykazoval K65R, u 7 z nich se objevil v průběhu
prvních 48 týdnů léčby a poslední v 96. týdnu. Až do 144. týdne nebyl pozorován žádný další rozvoj
K65R. U jednoho pacienta v rameni tenofovir-disoproxilu se v jeho viru vyvinula substituce K70E.
Podle genotypové ani fenotypové analýzy nebyl žádný projev jiných cest k rezistenci k tenofoviru.

Údaje vztahující se k HBV
HBV antivirová aktivita in vitro: Antivirová aktivita tenofoviru proti HBV byla hodnocena in vitro
na buněčné linii HepG2 2.2.15. Hodnoty EC50 pro tenofovir se pohybovaly v rozsahu 0,14 až
1,5 mol/l s hodnotami CC50
Rezistence: Nebyly identifikovány žádné mutace HBV spojené s rezistencí k tenofovir-disoproxilu
mutace rtV173L, rtL180M a rtM204I/V spojené s rezistencí k lamivudinu a telbivudinu, vykazovaly
citlivost na tenofovir v rozsahu 0,7 až 3,4násobku citlivosti divokého typu viru. Kmeny HBV
obsahující mutace rtL180M, rtT184G, rtS202G/I, rtM204V a rtM250V spojené s rezistencí na
entekavir vykazovaly citlivost na tenofovir v rozsahu 0,6 až 6,9násobku citlivosti divokého typu viru.
Kmeny HBV obsahující mutace rtA181V a rtN236T spojené s rezistencí k adefoviru vykazovaly
citlivost k tenofoviru v rozsahu 2,9 až 10násobku citlivosti divokého typu viru. Viry obsahující mutaci
rtA181T zůstaly citlivé k tenofoviru s hodnotami EC50 rovnými 1,5násobku citlivosti divokého typu
viru.

Klinická účinnost a bezpečnost
Důkaz přínosu tenofovir-disoproxilu u kompenzovaného a dekompenzovaného onemocnění je založen
na virologických, biochemických a sérologických odpovědích u dospělých pacientů s HBeAg
pozitivní a HBeAg negativní chronickou hepatitidou B. Léčení pacienti zahrnovali dosud neléčené
pacienty, pacienty již léčené lamivudinem, pacienty již léčené adefovir-dipivoxilem a pacienty
s výchozí mutací spojenou s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Přínos byl také
prokázán na základě histologických odpovědí u pacientů s kompenzovaným onemocněním.

Zkušenosti u pacientů s kompenzovaným onemocněním jater ve 48. týdnu Výsledky ze 48 týdnů ze dvou randomizovaných dvojitě zaslepených studií 3. fáze, srovnávajících
tenofovir-disoproxil s adefovir-dipivoxilem u dospělých pacientů s kompenzovaným onemocněním
jater jsou uvedeny v tabulce 3 níže. Studie G-US-174-0103 byla provedena u 266 léčených
V obou těchto studiích byl tenofovir-disoproxil významně účinnější než adefovir-dipivoxil v případě
primárního cílového parametru účinnosti kompletní odpovědi < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně o 2 body bez zhoršení
Knodellova skóre fibrózyvětšími podíly pacientů s HBV DNA < 400 kopií/ml při porovnání s léčbou adefovir-dipivoxilem
10 mg. Obě léčby přinesly ve 48. týdnu podobné výsledky týkající se histologické odpovědi
Knodellova skóre fibrózy
Ve 48. týdnu studie GS-US-174-0103 byl ve skupině s tenofovir-disoproxilem významně větší podíl
pacientů s normalizovanou ALT a pacientů, kteří dosáhli ztrátu HBsAg než ve skupině s adefovir-
dipivoxilem
Tabulka 3: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních a HBeAg pozitivních
pacientů ve 48. týdnu
Studie 174-0102 pacientiStudie 174-0103 pacientiParametr Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil 10 mg
n = Tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = Adefovir-
dipivoxil
10 mg
n = Kompletní
odpověď 71* 49 67* Histologie


Histologická
odpověď 72 69 74 Medián snížení
HBV DNA oproti
výchozí hodnotěc

-4,7* -4,0 -6,4* -3,HBV DNA
< 400 kopií/ml


93*




76*


ALT
Normalizované
ALTd






68*


Sérologie
HBeAg
Ztráta/sérokonverze


neuplatňuje se


neuplatňuje se





HBsAg
Ztráta/sérokonverze



3*/
* p-hodnota oproti adefovir-dipivoxilu < 0,05.
a Kompletní odpověď definována jako hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a zlepšení Knodellova
nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c Medián změny HBV DNA oproti výchozí hodnotě odráží jenom rozdíl mezi výchozí hodnotou
HBV DNA a mezí detekce d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN
ve výchozím stavu.

Tenofovir-disoproxil byl spojován s významně většími podíly pacientů s nedetekovatelnou HBV DNA
s adefovir-dipivoxilem dipivoxil a studie GS-US-174-01103; 69 % pro tenofovir-disoproxil, 9 % pro adefovir-dipivoxil
Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů již léčených nukleosidy
GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103. Čtyřicet devět z 51 pacientů již léčených nukleosidy bylo dříve
léčeno lamivudinem. 73 % pacientů již léčených nukleosidy a 69 % pacientů dosud neléčených
nukleosidy dosáhlo kompletní odpovědi na léčbu; 90 % pacientů již léčených nukleosidy a % pacientů dosud neléčených nukleosidy dosáhlo suprese HBV DNA < 400 kopií/ml. Všichni pacienti
s normální hladinou ALT ve výchozím stavu a 88 % pacientů s abnormální hladinou ALT ve
výchozím stavu dosáhli suprese HBV DNA < 400 kopií/ml.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103 po dvojitě zaslepené léčbě trvající 48 týdnů tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo adefovir-dipivoxilem 10 mgna otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem. Ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-pokračovalo do 384. týdne 77 %, resp. 61 % pacientů. V 96., 144., 192., 240., 288. a 384. týdnu virová
suprese, biochemické a sérologické odpovědi při pokračující léčbě tenofovir-disoproxilem tabulky 4 a 5 níže
Tabulka 4: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg negativních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby

Studie 174-0102 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Týden 96b e
192g i
288l o
96c f
192h 240j m
384p
HBV DNA

< 400 kopií/ml
90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 ALT
Normalizované
ALTd
72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 Sérologie
HBeAg
Ztráta/séro-
konverze




neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje se


neu-
plat-
ňuje se


neu-
plat-
ňuje
se


neu-
plat-
ňuje
se
HBsAg
Ztráta/séro-
konverze
0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1/1n 0/0 0/0 0/0 0/0k n
1/1n
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
k Jeden pacient v této skupině se stal HBsAg negativní poprvé při návštěvě ve 240. týdnu a pokračoval
ve studii v čase jejího uzavření. Nicméně ztráta HBsAg byla u něho potvrzena při následující
návštěvě.
l 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
n Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Tabulka 5: Parametry účinnosti u kompenzovaných HBeAg pozitivních pacientů v 96., 144.,
192., 240., 288. a 384. týdnu otevřené léčby
Studie 174-0103 Parametra Tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Přechod z adefovir-dipivoxilu 10 mg na
tenofovir-disoproxil 245 mg
n = Týden b
e
h
j
m
384o 96c 144f i
k
288n 384p
HBV DNA
< 400 kopií/ml
72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 ALT
Normalizované ALTd
55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 Sérologie
HBeAg
Ztráta/sérokonverze


/


29/


34/


38/


37/


30/


24/


33/


36/


38/


40/


35/
HBsAg
Ztráta/sérokonverze
/
8/
6g
11/
8g
11/
8l
12/
8l
15/
12l
6/
8/
7g
8/
7g
10/
10l
11/
10l
13/
11l
a Založeno na algoritmu dlouhodobého hodnocení kteří přerušili studii před 384. týdnem z důvodu cílového parametru definovaného protokolem, jakož
i pacienti, kteří dokončili 384 týdnů léčby, jsou zahrnuti do jmenovatele.
b 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené
léčby.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 48 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
d Populace použitá pro analýzu normalizace ALT zahrnovala pouze pacienty s ALT nad ULN ve
výchozím stavu.
e 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené
léčby.
f 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 96 týdnů otevřené léčby
tenofovir-disoproxilem.
g Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy včetně údajů
shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem h 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby.
i 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 144 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
j 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby.
k 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
l Uvedená čísla jsou kumulativní procenta stanovená pomocí Kaplan-Meierovy analýzy s vyloučením
údajů shromážděných po přidání emtricitabinu do otevřené léčby tenofovir-disoproxilem
m 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby.
n 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 240 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.
o 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby.
p 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo 336 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Pro 331 z 489 pacientů, kteří pokračovali ve studiích GS-US-174-0102 a GS-US-174-0103, byly k
dispozici párované údaje z biopsie jater ve výchozím stavu a ve 240. týdnu Devadesát pět procent cirhózou ve výchozím stavu nezaznamenalo změnu nebo se u nich prokázalo zlepšení fibrózy
nezaznamenalo 26 % cirhózy do 240. týdne se snížením Ishakova skóre fibrózy nejméně o 2 body.

Tabulka 6: Histologická odpověď HBeAg pozitivních pacientů ve 240. týdnu v porovnání s výchozím stavem
Studie 174-0102
Studie 174-0103
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = 250c
Přechod
z adefovir-
dipivoxilu 10 mg
na tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = 125d
Tenofovir-
disoproxil
245 mg
n = 176c
Přechod
z adefovir-
dipivoxilu 10 mg
na tenofovir-
disoproxil 245 mg
n = 90d
Histologická
odpověďa,b [130/148]
[63/74]
[63/70]
[36/39]
a Populace použitá pro analýzu histologie zahrnovala pouze pacienty, u kterých byly k dispozici údaje
z biopsie jater emtricitabinu byla vyloučena b Zlepšení Knodellova nekrozánětového skóre nejméně 2 body bez zhoršení Knodellova skóre fibrózy.
c 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby.
d 48 týdnů dvojitě zaslepené léčby adefovir-dipivoxilem, po které následovalo až 192 týdnů otevřené
léčby tenofovir-disoproxilem.

Zkušenosti u pacientů současně infikovaných HIV, kteří dříve užívali lamivudin
V randomizované, 48 týdenní, dvojitě zaslepené, kontrolované studii tenofovir-disoproxilu 245 mg u
dospělých pacientů současně infikovaných HIV-1 a s chronickou hepatitidou B, kteří již byli léčeni
lamivudinem u pacientů randomizovaných do skupiny s tenofovirem 9,45 log10 kopií/ml disoproxilem 245 mg byla spojena s průměrnou změnou sérové HBV DNA -5,74 log10 kopií/ml
61 % pacientů normální ALT ve 48. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s trvalou virovou replikací Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg nebo tenofovir-disoproxilu 245 mg s 200 mg
emtricitabinu byly hodnoceny v randomizované, dvojitě zaslepené studii u HBeAg pozitivních a HBeAg negativních dospělých pacientů s perzistující viremií ≥ 1 000 kopií/mlbylo 57 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny tenofovir-disoproxilu oproti
60 % pacientů randomizovaných do léčebné skupiny emtricitabinu s tenofovir-disoproxilem dříve
léčeno lamivudinem. Celkově vedla léčba tenofovir-disoproxilem ve 24. týdnu u 66 % pacientů k poklesu HBV DNA na < 400 kopií/ml emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem tenofovir-disoproxilem nedetekovatelnou HBV DNA zkoušky HBV Roche Cobas Taqmana tenofovir-disoproxilem 24 týdnů je obtížné interpretovat, protože zkoušející měli možnost zintenzívnit léčbu na otevřenou
léčbu emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Dlouhodobé studie hodnotící přínos/riziko dvojité
terapie emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem u pacientů infikovaných jenom HBV právě probíhají.

Zkušenosti u pacientů s jaterní dekompenzací po 48 týdnech Studie GS-US-174-0108 je randomizovaná, dvojitě zaslepená, aktivně kontrolovaná studie hodnotící
bezpečnost a účinnost tenofovir-disoproxilu a entekaviru disoproxilem měli pacienti ve výchozím stavu průměrnou hodnotu skóre CPT 7,2, průměrný počet
HBV DNA 5,8 log10 kopií/ml a průměrné sérové hladiny ALT 61 U/l. Čtyřicet dva procent pacientů bylo již dříve léčeno lamivudinem po dobu nejméně 6 měsíců, 20 % dříve léčeno adefovir-dipivoxilem a 9 ze 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu. Společné primární cílové parametry bezpečnosti
bylo přerušení léčby z důvodu nežádoucího účinku a potvrzené zvýšení sérové hladiny kreatininu
≥ 0,5 mg/dl nebo potvrzená hladina sérového fosfátu < 2 mg/dl.

U pacientů se skóre CPT ≤ 9 dosáhlo 74% a 94% < 400 kopií/ml po 48 týdnech léčby.

Obecně však jsou údaje odvozené z této studie velmi omezené, než aby bylo možné vyvodit definitivní
závěry ohledně srovnání emtricitabinu podávaného spolu s tenofovir-disoproxilem se samotným
tenofovir-disoproxilem,
Tabulka 7: Parametry bezpečnosti a účinnosti u pacientů s jaterní dekompenzací ve 48. týdnu
Studie 174-Parametr Tenofovir-disoproxil
245 mg
Emtricitabin 200 mg/
tenofovir-disoproxil
245 mg
Entekavir
mgn = Selhání snášenlivosti
z důvodu nežádoucího
účinku který se objevil
během léčbyn Potvrzené zvýšení hladiny
sérového kreatininu
≥ 0,5 mg/dl oproti
výchozímu stavu nebo
potvrzená hladina
sérového fosfátu < 2 mg/dl
n HBV DNA n < 400 kopií/ml

n 31/44 ALT n
Normální hladina ALT
25/44 ≥ 2bodové snížení v skóre
CPT oproti výchozímu
stavu

n 7/27 Průměrná změna v skóre
CPT oproti výchozímu
stavu
-0,8 -0,9 -1,Průměrná změna ve skóre
MELD Stage Liver Disease, Model
pro terminální stadium
onemocnění jatervýchozímu stavu
-1,8 -2,3 -2,a p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou
s entekavirem = 0,622,
b p-hodnota porovnávající skupiny kombinované léčby zahrnující tenofovir se skupinou
s entekavirem = 1,000.

Zkušenosti s léčbou trvající déle než 48 týdnů ve studii GS-US-174-Na základě analýzy, při které nedokončení/změna léčby = selhání, dosáhlo 50% léčených tenofovir-disoproxilem, 76% s tenofovir-disoproxilem a 52% < 400 kopií/ml ve 168. týdnu.

Zkušenosti u pacientů s HBV rezistentní k lamivudinu v 240. týdnu Účinnost a bezpečnost tenofovir-disoproxilu 245 mg byly hodnoceny v randomizované, dvojitě
zaslepené studii s kompenzovaným onemocněním jater, viremií rezistence k lamivudinu mutace spojené s rezistencí k adefoviru. Jedno sto jedenačtyřicet dospělých pacientů bylo
randomizováno do léčebné skupiny s tenofovir-disoproxilem a 139 pacientů do léčebné skupiny s
emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem. Výchozí demografické parametry byly podobné mezi oběma
léčebnými skupinami: ve výchozím stavu bylo 52,5% pacientů HBeAg negativních, 47,5% bylo
HBeAg pozitivních, průměrná hladina HBV DNA byla 6,5 log10 kopií/ml a průměrná hodnota ALT
byla 79 U/l.

Po 240 týdnech léčby mělo 117 ze 141 pacientů disoproxilem hladiny HBV DNA < 400 kopií/ml a 51 ze 79 pacientů hodnoty ALT. Po 240 týdnech léčby emtricitabinem s tenofovir-disoproxilem mělo 115 ze
139 pacientů hodnoty ALT. Mezi HBeAg pozitivními pacienty randomizovanými do skupiny s tenofovir-
disoproxilem došlo u 16 z 65 pacientů k sérokonverzi anti-HBe do 240. týdne. Z HBeAg pozitivních pacientů randomizovaných do skupiny
s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem došlo u 13 z 68 pacientů 68 pacientů do skupiny s tenofovir-disoproxilem došlo ke ztrátě HBsAg do 240. týdne, avšak ne k sérokonverzi
anti-HBs. U pěti pacientů randomizovaných do skupiny s emtricitabinem a tenofovir-disoproxilem
došlo ke ztrátě HBsAg, přičemž u 2 z těchto 5 pacientů došlo k sérokonverzi anti-HBe.

Klinická rezistence
Čtyři sta dvacet šest HBeAg negativních léčbou tenofovir-disoproxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Dvě stě patnáct HBeAg negativních léčbou adefovir-dipivoxilem, kteří byli poté převedeni na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem,
bylo testováno na genotypové změny v polymeráze HBV oproti výchozímu stavu. Genotypové
testování, provedené u všech pacientů s HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. disoproxilem, neprokázalo vývoj žádných mutací spojených s rezistencí na tenofovir-disoproxil.

Ve studii GS-US-174-0108 dostávalo 45 pacientů s rezistencí k lamivudinu a/nebo adefovir-dipivoxilu ve výchozím stavuaž 168 týdnů. Genotypové údaje izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby byly k dispozici pro z 8 pacientů s hodnotou HBV DNA > 400 kopií/ml ve 48. týdnu. U těchto izolátů nebyla zjištěna
žádná substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu. Po 48. týdnu byla pro
pacientů ve skupině s tenofovir-disoproxilem provedena genotypová analýza. U žádného pacienta
nebyla zjištěna substituce aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Ve studii GS-US-174-0121 dostávalo 141 pacientů se substitucí spojenou s rezistencí k lamivudinu ve
výchozím stavu tenofovir-disoproxil po dobu až 240 týdnů. Celkem u 4 pacientů došlo k viremické
epizodě Z toho byly k dispozici údaje o sekvenci párovaných izolátů HBV ve výchozím stavu a během léčby
pro 2 ze 4 pacientů. U těchto izolátů nebyla zjištěna žádná substituce aminokyselin související
s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii s mutacemi spojenými s rezistencí k lamivudinu ve výchozím stavuzaslepeným způsobem po dobu až 72 týdnů a poté 51/52 pacientů přešlo na otevřené podávání
tenofovir-disoproxilu skupině s HBV DNA > 400 kopií/ml bylo provedeno genotypové hodnocení ve 48. týdnu 72. týdnu dostávalo nejprve zaslepeným způsobem placebo po dobu 72 týdnů a následně 52/54 pacientů
dostávalo tenofovir-disoproxil s HBV DNA > 400 kopií/ml bylo provedeno genotypové hodnocení v 96. týdnu s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

V pediatrické studii HBV od pacientů, kteří dostávali zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem, pro 9 z 10 pacientů ve 48.
týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA > 400 kopií/ml. Genotypové údaje ze spárovaných izolátů HBV
ve výchozím stavu a při léčbě od pacientů, kteří přešli na otevřenou léčbu tenofovir-disoproxilem ze
zaslepené léčby tenofovir-disoproxilem nejméně 48 týdnech zaslepené léčby, byly k dispozici pro 12 ze 16 pacientů v 96. týdnu, pro 4 ze
pacientů ve 144. týdnu a pro 4 ze 4 pacientů ve 192. týdnu, kteří měli v plazmě HBV DNA >kopií/ml. U těchto izolátů nebyla zjištěna do 48., 96., 144. nebo 192. týdne žádná substituce
aminokyselin související s rezistencí k tenofovir-disoproxilu.

Pediatrická populace
HIV-1: V rámci studie GS-US-104-0321 dostávalo 87 již léčených pacientů infikovaných HIV-ve věku 12 až < 18 let tenofovir-disoproxil s optimalizovaným základním režimem V důsledku omezení studie nebyl na základě plasmatických hladin HIV-1 RNA ve 24. týdnu prokázán
přínos tenofovir-disoproxilu oproti placebu. Přínos se však očekává u dospívající populace na základě
extrapolace údajů u dospělých a srovnávacích farmakokinetických údajů
U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-disoproxilem nebo placebo, bylo průměrné výchozí Z-skóre
BMD bederní páteře -1,004 a -0,809 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,866 a -0,584.
Průměrné změny ve 48. týdnu BMD bederní páteře a -0,254 a -0,179 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil a ve skupině užívající placebo. Průměrná rychlost nárůstu BMD byla nižší ve skupině
užívající tenofovir-disoproxil v porovnání se skupinou užívající placebo. Ve 48. týdnu vykazovalo šest
dospívajících ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a jeden dospívající pacient ve skupině užívající
placebo významný úbytek BMD bederní páteře dostávali po dobu 96 týdnů léčbu tenofovir-disoproxilem pokleslo Z-skóre BMD bederní páteře
o -0,341 a Z-skóre BMD celého těla o -0,458.

Ve studii GS-US-104-0352 bylo 97 již léčených pacientů ve věku 2 až < 12 let se stabilní virologickou
supresí při léčbě režimem obsahujícím stavudin nebo zidovudin randomizováno buď na náhradu
stavudinu nebo zidovudinu tenofovir-disoproxilem a u 92% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace HIV-1 RNA
< 400 kopií/ml. Rozdíl mezi podílem pacientů, kteří si udrželi koncentraci < 400 kopií/ml
ve 48. týdnu, byl ovlivněn hlavně vyšším počtem ukončení léčby ve skupině užívající tenofovir-
disoproxil. Po vyloučení chybějících údajů byla ve 48. týdnu u 91% pacientů ve skupině užívající
tenofovir-disoproxil a u 94% pacientů ve skupině užívající stavudin nebo zidovudin koncentrace
HIV-1 RNA < 400 kopií/ml.

U pediatrických pacientů bylo hlášeno snížení BMD. U pacientů, kteří dostávali léčbu tenofovir-
disoproxilem nebo stavudinem nebo zidovudinem, bylo průměrné výchozí Z-skóre BMD bederní
páteře -1,034 a -0,498 a průměrné výchozí Z-skóre BMD celého těla -0,471 a -0,386. Průměrné
změny ve 48. týdnu páteře a -0,184 a -0,027 pro Z-skóre BMD celého těla ve skupině užívající tenofovir-disoproxil a ve
skupině užívající stavudin nebo zidovudin. Průměrná rychlost nárůstu kostní hmoty bederní páteře
ve 48. týdnu byla podobná ve skupině užívající tenofovir-disoproxil i ve skupině užívající stavudin
nebo zidovudin. Nárůst kostní hmoty celého těla byl ve skupině užívající tenofovir-disoproxil oproti
skupině užívající stavudin nebo zidovudin nižší. Významný úbytek 48. týdnu pozorován u jednoho pacienta léčeného tenofovir-disoproxilem a nebyl pozorován
u žádného z pacientů léčených stavudinem nebo zidovudinem. Z-skóre BMD pokleslo o -0,012 pro
bederní páteř a o -0,338 pro celé tělo u 64 pacientů léčených tenofovir-disoproxilem po dobu 96 týdnů.
Hodnoty Z-skóre BMD nebyly upraveny podle výšky a tělesné hmotnosti.

Z 89 pediatrických pacientů léčených tenofovir-disoproxilem ve studii GS-US-104-0352 ukončilo
pacientů tenofovir-disoproxilem ukončili
Chronická hepatitida B: Ve studii GS-US-174-0115 dostávalo 106 HBeAg negativních a
HBeAg pozitivních pacientů ve věku 12 až < 18 let s chronickou infekcí HBV [HBV DNA
≥105 kopií/ml, zvýšenými sérovými hladinami ALT sérových hladin ALT v období uplynulých 24 měsíců] léčbu tenofovir-disoproxilem 245 mg nebo placebo mohli být již léčeni režimy na základě interferonu perorální anti-HBV nukleozidovou/nukleotidovou léčbou neobsahující tenofovir-disoproxil
disoproxilem celkem 88% HBV DNA < 400 kopií/ml. Sedmdesát čtyři procent pacientů disoproxilem mělo v 72. týdnu normalizovanou hladinu ALT v porovnání s 31% užívající placebo. Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud
neléčených nukleosidy/nukleotidy včetně pacientů rezistentních na lamivudin nukleosidy/nukleotidy, 84% pacientů již léčených nukleosidy/nukleotidy a 83% pacientů rezistentních
na lamivudin dosáhlo v 72. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. 31 z 32 pacientů již léčených
nukleosidy/nukleotidy bylo již dříve léčeno lamivudinem. V 72. týdnu mělo 96% imunologicky aktivních pacientů skupině léčené tenofovir-disoproxilem a 0% < 400 kopií/ml. Sedmdesát pět procent tenofovir-disoproxilem mělo v 72. týdnu normální hladinu ALT v porovnání s 34% ve skupině užívající placebo.

Po 72 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přestoupit na otevřenou léčbu
tenofovir-disoproxilem trvající až do 192. týdnu. Po 72. týdnu byla u subjektů dostávajících dvojitě
zaslepenou léčbu tenofovir-disoproxilem následovanou otevřenou léčbou tenofovir-disoproxylem
subjektů ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil mělo ve 192. týdnu HBV DNA
< 400 kopií/ml. Mezi subjekty, které dostávaly během dvojitě zaslepené fáze placebo, výrazně vzrostlo
procento subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml, jakmile se zahájila otevřená fáze léčby s tenofovir-
disoproxilem mělo ve 192. týdnu HBV DNA < 400 kopií/ml. Podíl subjektů s normalizovanou ALT ve 192. týdnu
ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-disoproxil byl 75,8 % výchozím stavu HBeAg pozitivní, a 100,0 % stavu HBeAg negativní. U podobného procenta subjektů ve skupině tenofovir-disoproxil – tenofovir-
disoproxil i PLB – tenofovir-disoproxil nastala ve 192. týdnu sérokonverze anti-HBe 41,7 %
Informace o kostní hustotě
Tabulka 8: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, v 72. týdnu a ve 192. týdnu


Výchozí stav 72. týden 192. týden
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB/
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB –
tenofovir-
disoproxil
Tenofovir-
disoproxil
–
tenofovir-
disoproxil
PLB –
tenofovir-
disoproxil
Průměrné Z- skóre
páteřea
−0,−0,−0,−0,−0,−0,Průměrná změna
oproti Z-skóre
BMD bederní páteře
studiea
NA NA −0,06 Průměrné Z- skóre
tělaa
−0,−0,−0, −0,−0,−0,Průměrná změna
oproti Z-skóre
BMD celého těla
studiea
NA NA −0,16 BMD bederní páteř,
minimálně 6%
poklesb
NA NA 1,9 % BMD celého těla,
alespoň 6% poklesb NA NA 0 % 0 % 0 %
1,9 %
Průměrný nárůst
BMD bederní páteře
v %
NA NA 5,14 % 8,08 % 10,05 % 11,21 %
Průměrný nárůst
BMD celého těla v % NA NA 3,07 % 5,39 % 6,09 % 7,22 %
NA = nepoužívá se
aZ-Skóre BMD nebyla korigována podle výšky a tělesné hmotnosti
bPrimární cílový ukazatel bezpečnosti do 72. týdne

Ve studii GS-US-174-0144 bylo 89 HBeAg negativních a pozitivních pacientů ve věku 2 až <12 let s
chronickou hepatitidou B léčeno tenofovir-disoproxilem 6,5 mg/kg až do maximální dávky 245 mg
léčeni tenofovir-disoproxilem a museli mít ve screeningu HBV DNA > 105 kopií/ml mělo v léčebné skupině pacientů léčených tenofovir-disoproxilem 77 % 2958porovnání s 15 % tenofovir-disoproxilem a 24 % sérokonverze HBeAg.

Odpověď na léčbu tenofovir-disoproxilem byla srovnatelná u pacientů dosud neléčených a již
léčených, a to u 76 % dosáhli v týdnu 48 hodnoty HBV DNA <400 kopií/ml disoproxilem byla rovněž podobná u pacientů, kteří byli ve výchozím stavu HBeAg negativní, v
porovnání s pacienty, kteří byli HBeAg pozitivní, a to u 77 % skupině s placebem podobná. Většina pacientů měla genotyp C nižším a podobným výskytem genotypu A a B skupiny s tenofovir-disoproxil měl ve výchozím stavu genotyp E. Obecně byla odpověď na léčbu
tenofovir-disoproxilem u genotypů A, B, C a E podobná [75–100 % pacientů dosáhlo ve 48. týdnu
HBV DNA <400 kopií/ml
Po nejméně 48 týdnech zaslepené randomizované léčby mohl každý subjekt přejít na odslepenou léčbu
tenofovir-disoproxilem až do 192. týdne. Po 48. týdnu byla udržována virologická suprese u těch
subjektů, které dostávaly dvojitě zaslepený tenofovir-disoproxil následovaný otevřeným tenofovir-
disoproxilem < 400 kopií/ml zaslepeného období, podíl subjektů s HBV DNA < 400 kopií/ml prudce vzrostl po podstoupení léčby
otevřeným TDF < 400 kopií/ml ve 192. týdnu. Podíl subjektů s normalizací ALT ve 192. týdnu ve skupinách
TDF-TDF a PLB-TDF byl 79,3 %, respektive 59,3 % laboratořívykazovala sérokonverzi HBeAg do 192. týdne. Žádné subjekty v žádné z léčebných skupin
nevykazovaly sérokonverzi HBsAg ve 192. týdnu. Míry odpovědi na léčbu tenofovir-disoproxilem ve
192. týdnu byly zachovány u všech genotypů A, B a C týdnu byla přesto pozorována nižší míra odpovědi u subjektů s infekcí genotypem D zlepšením v porovnání s výsledky ve 48. týdnu
Údaje o kostní hustotě
Tabulka 9: Hodnocení kostní hustoty na začátku studie, ve 48. a 192. týdnu

Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrné Z-skóre
BMD bederní
páteře -0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD
bederní páteře
studie
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
-0,0,-0,0,Průměrné Z-skóre
BMD celého těla
-0,-0,-0,-0,-0,skóre BMD
celého těla na začátku studie
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se
−0,0,-0,0,Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
bederní páteřea
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 18,3 % 6,9 % 18,3 % 6,9 %
Kumulativní
incidence poklesu
≥ 4% od počátku
studie u BMD
celého tělaa
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 6,7 % 0 % 6,7 % 0 %
Průměrný nárůst
BMD bederní
páteře v %
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 3,9 % 7,6 % 19,2 % 26,1 %
Začátek studie 48. týden 192. týden TDF PLB TDF-TDF PLB-TDF TDF-TDF PLB-TDF
Průměrný nárůst
BMD celého těla
v %
Neuplatňuje
se
Neuplatňuje
se 4,6 % 8,7 % 23,7 % 27,7 %
a Žádné další subjekty neměly pokles ≥4 % BMD po 48. týdnu

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tenofovir-disoproxilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s HIV a chronickou
hepatitidou B
5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Tenofovir-disoproxil je vodou rozpustný ester proléčiva, který se in vivo rychle konvertuje na
tenofovir a formaldehyd.

Tenofovir se nitrobuněčně konvertuje na tenofovir-monofosfát a na aktivní látku tenofovir-difosfát.

Absorpce

Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu pacientům infikovaným HIV se tenofovir-disoproxil
rychle absorbuje a konvertuje na tenofovir. Po podání vícenásobných dávek tenofovir-disoproxilu
s jídlem pacientům infikovaným HIV byly průmĕrné Cmax, AUC a Cmin tenofoviru 326 Maximální koncentrace tenofoviru jsou pozorovány v séru během jedné hodiny po podání nalačno
a během dvou hodin, je-li užit spolu s jídlem. Perorální biologická dostupnost tenofoviru z tenofovir-
disoproxilu u pacientů nalačno byla přibližně 25%. Podávání tenofovir-disoproxilu spolu s velmi
tučným jídlem zvýšilo perorální biologickou dostupnost, kdy AUC tenofoviru vzrostlo o přibližně
40% a Cmax přibližně o 14%. Po první dávce tenofovir-disoproxilu pacientům po jídle se medián Cmax
v séru pohybovala v rozmezí od 213 do 375 ng/ml. Nicméně podávání tenofovir-disoproxilu spolu
s lehkým jídlem nemělo významný účinek na farmakokinetiku tenofoviru.

Distribuce

Ustálený objem distribuce tenofoviru po intravenózním podání se odhaduje na přibližně 800 ml/kg.
Po perorálním podání tenofovir-disoproxilu je tenofovir distribuován do většiny tkání; nejvyšší
koncentrace se vyskytují v ledvinách, játrech a obsahu střev tenofoviru k proteinu plasmy nebo séra byla in vitro menší než 0,7, resp. 7,2% v celém rozmezí
koncentrace tenofoviru od 0,01 do 25 μg/ml.

Biotransformace

Studie in vitro prokázaly, že ani tenofovir-disoproxil, ani tenofovir nejsou substráty pro enzymy
CYP450. Navíc při znatelně vyšších koncentracích pozorovány in vivo, tenofovir in vitro neinhiboval metabolismus léku zprostředkovaný jakýmikoliv
hlavními lidskými CYP450 izoformami, účastnícími se biotransformace léku CYP2C9, CYP2E1 nebo CYP1A1/2účinek na žádné izoformy CYP450, s výjimkou CYP1A1/2, kde byla pozorovaná malá statisticky významná redukce metabolismu substrátu CYP1A1/2. Podle těchto údajů není
pravděpodobné, že by se objevily klinicky významné interakce tenofovir-disoproxilu a léčivých
přípravků metabolizovaných CYP450.

Eliminace

Tenofovir je primárně eliminován ledvinami jak filtrací, tak také aktivním tubulárním transportním
systémem. Po intravenózním podání se močí eliminuje přibližně 70-80% dávky v nezměněném stavu.
Celková clearance byla odhadnuta přibližně na 230 ml/h/kg byla odhadnuta přibližně na 160 ml/h/kg filtrace. To naznačuje, že aktivní tubulární sekrece je důležitou součástí eliminace tenofoviru.
Po perorálním podání je terminální poločas tenofoviru přibližně 12 až 18 hodin.

Studie odhalily dráhu aktivní tubulární sekrece tenofoviru, kdy přítok do buňky proximálního tubulu
zajišťují lidské organické aniontové transportéry multirezistentní protein 4
Linearita/nelinearita

V rozmezí dávky od 75 do 600 mg byla farmakokinetika tenofoviru nezávislá na dávce tenofovir-
disoproxilu a nebyla ovlivněna ani opakovaným podáním při jakékoliv velikosti dávky.

Věk

Farmakokinetické studie nebyly prováděny u starších lidí
Pohlaví

Omezené údaje o farmakokinetice tenofoviru u žen neindikují žádný větší vliv pohlaví.

Etnikum

Farmakokinetika nebyla specificky studována u různých etnických skupin.

Pediatrická populace

HIV-1: Farmakokinetika tenofoviru v ustáleném stavu byla vyhodnocena u 8 dospívajících pacientů
Cmax a AUCtau jsou 0,38 ± 0,13 μg/ml a 3,39 ± 1,22 μg·h/ml. Expozice tenofoviru u dospívajících
pacientů užívajících denně perorální dávku tenofovir-disoproxilu 245 mg byla podobná expozicím
u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Chronická hepatitida B: Expozice tenofoviru v ustáleném stavu u dospívajících pacientů podobná expozicím u dospělých užívajících dávky tenofovir-disoproxilu 245 mg jednou denně.

Farmakokinetické studie s tabletami tenofovir-disoproxil 245 mg nebyly prováděny u dětí mladších
12 let nebo u dětí s poruchami funkce ledvin.

Poruchy funkce ledvin

Farmakokinetické parametry tenofoviru byly stanoveny po podání jednorázové dávky tenofovir-
disoproxilu 245 mg 40 dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruch
funkce ledvin definovaných podle výchozí clearance kreatininu při CrCl > 80 ml/min; lehká porucha funkce je při CrCl = 50-79 ml/min; středně těžká
při CrCl = 30-49 ml/min a těžká při CrCl = 10-29 ml/minledvin je průměrná hodnota 15 985 Doporučená dávkování u pacientů s poruchou funkce ledvin, se zvětšeným intervalem mezi dávkami,
by měla vést k vyšší vrcholové koncentraci plazmy a nižší hodnoty Cmin u pacientů s poruchou funkce
ledvin ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin. Klinické důsledky tohoto jevu nejsou známy.

U pacientů v terminálním stádiu onemocnění ledvin dialýzou, kdy po 48 hodinách dosáhla průměrné hodnoty Cmax 1 032 ng/ml a průměrné hodnoty
AUC0-48h 42 857 ng·h/ml.

Doporučuje se, aby se interval mezi dávkami tenofovir-disoproxilu 245 mg modifikoval u dospělých
pacientů s clearance kreatininu < 50 ml/min nebo u pacientů, kteří již mají ESRD a potřebují dialýzu

Farmakokinetika tenofoviru nebyla studována u pacientů s clearance kreatininu < 10 ml/min bez
hemodialýzy a u pacientů s ESRD s peritoneální nebo s jinými formami dialýzy.

Farmakokinetika tenofoviru u pediatrických pacientů s poruchou funkce ledvin nebyla studována.
Nejsou dostupné žádné údaje, na jejichž základě by bylo možné doporučit dávkování
Poruchy funkce jater

Dospělým pacientům neinfikovaným HIV ani HBV s různým stupněm poruchy funkce jater
hodnocené podle Child-Pugh-Turcottovy tenofovir-disoproxilu. Farmakokinetika tenofoviru nebyla u jedinců s poruchou funkce jater podstatně
změněna, což nasvědčuje tomu, že u těchto jedinců není nutná úprava dávkování. Průměrné
223 740
Nitrobuněčná farmakokinetika

Bylo zjištěno, že poločas tenofovir-difosfátu v lidských neproliferujícich periferních krevních
mononukleárech fytohemaglutininem je přibližně 10 hodin.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Neklinické farmakologické studie bezpečnosti neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka. Poznatky
ze studií toxicity po opakovaném podávání u potkanů, psů a opic po expozici vyšší nebo rovné
klinické expozici a pravděpodobně důležité pro klinické použití zahrnují renální a kostní toxicitu
a pokles koncentrace fosfátů v séru. Kostní toxicita byla diagnostikována jako osteomalacie a snížená kostní hustota vyskytovala při ≥ 5násobných expozicích u pediatrických nebo dospělých pacientů. Kostní toxicita se
vyskytovala u mladých infikovaných opic při velmi vysokých expozicích po subkutánním podání
na podávané látce dochází k poklesu intestinální absorpce fosfátu s možnou sekundární redukcí BMD.

Studie genotoxicity ukázaly pozitivní výsledky v in vitro testu u myšího lymfomu, neprůkazné
výsledky v jednom z kmenů použitých v Amesově testu a slabě pozitivní výsledky v testu
neplánované syntézy DNA Výsledky však byly negativní v in vivo mikronukleárním testu v kostní dřeni myši.

Studie kancerogenity po perorálním podání u potkanů a myší ukázaly jen nízký výskyt duodenálních
tumorů v případě velmi vysoké dávky u myší. Není pravděpodobné, že by tyto tumory byly významné
pro člověka.

Studie reprodukční toxicity s potkany a králíky neprokázaly vliv na páření, fertilitu, březost nebo na
parametry plodu. Ve studiích perinatální a postnatální toxicity však tenofovir-disoproxil snížil index
životaschopnosti a tělesnou hmotnost mláďat při maternálně toxických dávkách.

Léčivá látka tenofovir-disoproxil a hlavní produkty její přeměny přetrvávají dlouhodobě v životním
prostředí.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Jádro tablety
Mikrokrystalická celulosa
Monohydrát laktosy
Částečně substituovaná hyprolosa
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

Potahová vrstva tablety
Hypromelosa Monohydrát laktosy
Oxid titaničitý Triacetin
Hlinitý lak indigokarmínu
6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

Lahvičky:
Po prvním otevření: spotřebujte do 90 dnů

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Lahvička z polyethylenu o vysoké hustotě uzávěrem obsahujícím hliníkovou přitavenou těsnicí vložku a vysoušedlo následujících velikostech balení: 1 × 30 potahovaných tablet a vícečetná balení obsahující 90 po 30
OPA/AlPE/vysoušedlo /PE- Al blistr obsahující 10 nebo 30 potahovaných tablet.
OPA/Al/PE/vysoušedlo/PE- Alperforované jednodávkové blistry obsahující 30 x 1 potahovaných
tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA

EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 8. prosince Datum posledního prodloužení registrace: 26. srpna

10. DATUM REVIZE TEXTU

Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách
Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

























PŘÍLOHA II

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU

A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ/VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ

Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží

McDermott Laboratories Limited T/A Gerard Laboratories T/A Mylan Dublin
Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate,
Grange Road, Dublin 13,
Irsko

Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1,
Komarom, 2900,
Maďarsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe,
Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe,
Hessen, 61352,
Německo


V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného za
propouštění dané šarže.


B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ

Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením přípravku, bod 4.2

C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE

• Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti
Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.


D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

• Plán řízení rizik
Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.

Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
























PŘÍLOHA III

OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE

























A. OZNAČENÍ NA OBALU


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

KRABIČKA A ŠTÍTEK LAHVIČKY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg maleas

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje monohydrát laktosy. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.

Perorální podání


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP

pouze krabička
Datum otevření:
pouze obal na lahvičce a krabička
Po prvním otevření použijte do 90 dnů.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

[pouze krabička]
Tenofovir disoproxil Mylan


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

VNĚJŠÍ KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg maleas

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: monohydrát laktosy. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

Vícečetné balení: 90

5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

Použitelné do:

Po prvním otevření použijte do 90 dnů.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek
chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU A VNITŘNÍM OBALU

VNITŘNÍ KRABIČKA VÍCEČETNÉHO BALENÍ A NÁLEPKA NA LAHVIČCE BOXU

1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg maleas

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: monohydrát laktosy. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahovaná tableta

30 potahovaných tablet

pro vnitřní krabičku vícečetného balení:
Součást vícečetného balení, nelze prodávat samostatně.


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP:

pouze krabička
Datum otevření:

nálepka na lahvičce a krabička
Po prvním otevření použijte do 90 dnů.


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek
chráněn před světlem a vlhkostí.


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU

KRABIČKA NA BLISTRY


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK

Jedna potahovaná tableta obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg maleas

3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK

Obsahuje: monohydrát laktosy. Více informací naleznete v příbalové informaci.


4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ

Potahované tablety

10 potahovaných tablet
30 potahovaných tablet
30 x 1 potahovaná tableta


5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ

Perorální podání

Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.


6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ

Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.


7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ


8. POUŽITELNOST

EXP


9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním vnitřním obalu, aby byl přípravek
chráněn před světlem a vlhkostí


10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ


11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko


12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA

EU/1/16/EU/1/16/EU/1/16/

13. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ


15. NÁVOD K POUŽITÍ


16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU

tenofovir disoproxil mylan 245 mg


17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD

2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.


18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

PC
SN
NN


MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR


1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum


2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Pharmaceuticals Limited


3. POUŽITELNOST

EXP


4. ČÍSLO ŠARŽE

Lot


5. JINÉ


























B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE


Příbalová informace: informace pro pacienta

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg potahované tablety
tenofovirum disoproxilum

Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo
lékárníkovi. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Viz bod 4.

Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Tenofovir disoproxil Mylan a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tenofovir disoproxil Mylan užívat
3. Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Mylan užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Tenofovir disoproxil Mylan uchovávat
6. Obsah balení a další informace

Pokud byl tento přípravek předepsán Vašemu dítěti, mějte na paměti, že všechny údaje v této
příbalové informaci se týkají Vašeho dítěte „Vy“


1. Co je přípravek Tenofovir disoproxil Mylan a k čemu se používá


Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan obsahuje léčivou látku tenofovir-disoproxil. Tato léčivá látka
patří do skupiny antiretrovirových nebo antivirových léčiv, která se používají při léčbě infekce HIV
infekcí. Tenofovir je nukleotidový inhibitor reverzní transkriptázy, obecně znám jako NRTI
enzymů aby se viry mohly rozmnožovat. K léčbě infekce HIV má být přípravek Tenofovir disoproxil Mylan
vždy užíván s jinými léčivými přípravky určenými k léčbě infekce HIV.

Tablety Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg se používají k léčbě infekce HIV. Tablety jsou
vhodné pro:
• dospělé,
• dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let, kteří již byli léčeni jinými léky proti infekci
HIV, které již nejsou plně účinné v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí
účinky.

Tablety Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg se také používají k léčbě chronické hepatitidy B,
infekce HBV . Tablety jsou vhodné pro:
• dospělé,
• dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let.

Můžete být léčeninfikován
Tento přípravek neléčí infekci HIV. I při užívání přípravku Tenofovir disoproxil Mylan se mohou dále
rozvíjet infekce nebo jiná onemocnění související s infekcí HIV. Můžete rovněž přenášet HBV na
další jedince, proto je důležité dodržovat opatření, aby se předešlo infekci dalších osob.


2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Tenofovir disoproxil Mylan užívat

Neužívejte přípravek Tenofovir disoproxil Mylan
• jestliže jste alergickýtohoto přípravku uvedenou v bodě 6.

Je-li tomu tak ve Vašem případě, ihned informujte svého lékaře a přípravek Tenofovir disoproxil
Mylan neužívejte.

Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Tenofovir disoproxil Mylan se poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem.

• Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan nesnižuje riziko přenosu HBV pohlavním stykem nebo
krevní kontaminací na jiné osoby. Musíte nadále dodržovat bezpečnostní opatření, která tomu
zabrání.

• Poraďte se svým lékařem nebo lékárníkem, zda jste mělVaše testy ukazovaly na problémy s ledvinami. Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan nesmí
být podáván dospívajícím, kteří mají problémy s ledvinami. Před zahájením léčby může lékař
doporučit provést krevní testy, aby vyhodnotil funkce ledvin. Přípravek Tenofovir disoproxil
Mylan může při léčbě ovlivňovat ledviny. Lékař Vám může v průběhu léčby předepsat krevní
testy na sledování funkce Vašich ledvin. Jste-li dospělýabyste tablety užívallékař.

Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan obvykle není užíván s jinými léčivy, která mohou
poškodit ledviny nevyhnutelné, bude lékař sledovat funkci ledvin jednou týdně.

• Kostní poruchy. U některých dospělých pacientů s HIV se může při užívání kombinované
antiretrovirové terapie vyvinout kostní onemocnění zvané osteonekróza způsobené nedostatečným zásobením kosti krvípoužívání kortikosteroidů, konzumace alkoholu, závažné snížení imunity a vyšší index tělesné
hmotnosti mohou být některými z mnoha rizikových faktorů vzniku tohoto onemocnění.
Známky osteonekrózy jsou ztuhlost kloubů, bolesti kloubů ramenníchsvého lékaře.

Kostní poruchy ke zlomeninámbod 4, Možné nežádoucí účinkysvého lékaře.

Tenofovir-disoproxil může také způsobit úbytek kostní hmoty. Nejvýraznější úbytek kostní
hmoty byl pozorován v klinických studiích, kdy byli pacienti léčeni tenofovir-disoproxilem v
kombinaci s potencovaným inhibitorem proteázy.

Účinky tenofovir-disoproxilu na dlouhodobé zdraví kostí a budoucí riziko zlomenin u dospělých
a pediatrických pacientů jsou celkově nejisté.

Pokud víte, že trpíte osteoporózou, informujte o tom svého lékaře. U pacientů s osteoporózou je
vyšší riziko zlomenin.


• Informujte svého lékaře, prodělalhepatitidy nebo C, kteří jsou léčeni antiretrovirotiky, je vyšší riziko výskytu těžkých a potenciálně
smrtelných jaterních komplikací. Jestliže trpíte hepatitidou B, lékař pečlivě zváží nejlepší léčbu
pro Vás. Prodělallékař provádět krevní testy, aby sledoval funkci jater.

• Sledujte příznaky infekcí. Trpíte-li infekcí HIV v pokročilém stádiu infekci, mohou se při zahájení léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Mylan objevit příznaky
infekce a zánětu nebo může dojít ke zhoršení příznaků infekce již existující. Tyto příznaky
naznačují, že zlepšující se imunitní systém zdolává infekci. Sledujte známky zánětu nebo
infekce brzy poté, co začnete přípravek Tenofovir disoproxil Mylan užívat. Všimnete-li si
známky zánětu nebo infekce, informujte ihned svého lékaře.

Jakmile začnete užívat léčivé přípravky k léčbě infekce HIV, mohou se u Vás kromě
oportunních infekcí onemocnění Autoimunitní onemocnění se mohou objevit mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud
zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou svalová slabost, slabost začínající
v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu, bušení srdce, třes nebo
hyperaktivita, prosím, informujte ihned svého lékaře a požádejte o nezbytnou léčbu.

• Informujte svého lékaře nebo lékárníka, jste-li starší než 65 let. Přípravek Tenofovir
disoproxil Mylan nebyl studován u pacientů starších než 65 let. Jste-li starší a byl Vám
předepsán přípravek Tenofovir disoproxil Mylan, lékař Vás bude pečlivě sledovat.

Děti a dospívající

Tablety Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg jsou vhodné pro:
• dospívající infikované HIV-1 ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností
alespoň 35 kg, kteří již byli léčeni jinými léky proti HIV, které již nejsou plně účinné
v důsledku vývoje rezistence nebo které způsobily nežádoucí účinky,
• dospívající infikované HBV ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň
35 kg.

Tablety Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg nejsou vhodné pro následující skupiny pacientů:
• pro děti infikované HIV-1 mladší 12 let.
• pro děti infikované HBV mladší 12 let.

Dávkování viz bod 3, Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Mylan užívá.

Další léčivé přípravky a přípravek Tenofovir disoproxil Mylan
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užíval
Nepřestávejte užívat žádné léčivé přípravky proti HIV, které Vám předepsal lékař, když začnete
užívat přípravek Tenofovir disoproxil Mylan, jestliže máte infekci HBV i HIV.
• Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan neužívejte, jestliže již užíváte jiné přípravky
obsahující tenofovir-disoproxil nebo tenofovir-alafenamid. Neužívejte přípravek Tenofovir
disoproxil Mylan současně s přípravky, které obsahují adefovir-dipivoxil k léčbě chronické hepatitidy B
• Je velmi důležité, abyste informovalmohou poškodit ledviny.

Ty zahrnují:

• aminoglykosidy, pentamidin nebo vankomycin • amfotericin B • foskarnet, ganciklovir nebo cidofovir • interleukin-2 • adefovir-dipivoxil • takrolimus • nesteroidní protizánětlivá léčiva
• Jiná léčiva obsahující didanosin Mylan s jinými antivirovými léčivy, která obsahují didanosin, může zvýšit hladinu didanosinu
v krvi a snížit počet buněk CD4. Ve vzácných případech byly při současném užívání léčiv
obsahujících tenofovir-disoproxil a didanosin hlášeny zánět slinivky břišní a laktátová acidóza
bude léčit kombinací tenofoviru a didanosinu.
• Rovněž je důležité informovat svého lékaře, jestliže užíváte ledipasvir/sofosbuvir,
sofosbuvir/velpatasvir nebo sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir k léčbě infekce hepatitidy C.

Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan s jídlem a pitím
Užívejte přípravek Tenofovir disoproxil Mylan spolu s jídlem svačinou
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se se svým lékařem nebo lékárníkem dříve, než začnete tento přípravek užívat.


• Snažte se zabránit těhotenství během léčby přípravkem Tenofovir disoproxil Mylan. Musíte
používat účinnou antikoncepci, aby nedošlo k otěhotnění.


• Pokud jste v průběhu těhotenství užívala přípravek Tenofovir disoproxil Mylan, může lékař
požadovat v zájmu sledování vývoje dítěte pravidelné krevní a jiné diagnostické testy. U dětí,
jejichž matky užívaly v průběhu těhotenství NRTI, převažuje přínos z ochrany proti HIV nad
rizikem nežádoucích účinků.

• Jste-li matka infikovaná HBV a Vaše dítě dostalo léčbu k prevenci přenosu viru hepatitidy B při
narození, můžete být schopná kojit své dítě, ale nejprve se poraďte s lékařem, abyste získala
více informací.

U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě. Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.

Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů

Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan může být příčinou závratí. Pocítíte-li při užívání přípravku
Tenofovir disoproxil Mylan závratě, neřiďte dopravní prostředek, nejezděte na jízdním kole a
neobsluhujte žádné přístroje nebo stroje.

Přípravek Tenofovir disoproxil Mylan obsahuje laktosu
Pokud Vám Váš lékař řekl, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete
přípravek Tenofovir disoproxil Mylan užívat.


3. Jak se přípravek Tenofovir disoproxil Mylan užívá

Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistý
Doporučená dávka přípravku je:
• Dospělí: 1 tableta denně s jídlem • Dospívající ve věku od 12 do méně než 18 let, s tělesnou hmotností alespoň 35 kg: 1 tableta
denně s jídlem
Pokud máte zvláště obtíže při polykání, můžete tabletu pomocí lžičky rozdrtit. Poté prášek rozmíchejte
v přibližně 100 ml
• Vždy užívejte dávku doporučenou svým lékařem. Tím zajistíte plnou účinnost přípravku a
omezíte riziko vzniku odolnosti lékař.

• Pokud jste dospělýužíval
• Jestliže trpíte HBV, lékař Vám může nabídnout test na HIV, aby se zjistilo, zda-li nemáte HBV
i HIV. Údaje týkající se pokynů k užívání dalších antiretrovirových léčivých přípravků najdete
v příslušných příbalových informacích.

• Pro pacienty s obtížemi při polykání mohou být vhodnější jiné lékové formy této léčivé látky.
Zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.

Jestliže jste užilPokud náhodně požijete příliš mnoho tablet přípravku Tenofovir disoproxil Mylan, může být u Vás
větší riziko výskytu možných nežádoucích účinků spojených s tímto léčivým přípravkem Možné nežádoucí účinky. Kontaktujte svého lékaře nebo nejbližší lékařskou pohotovost pro radu.
Mějte u sebe lahvičku s tabletami, abyste mohl
Jestliže jste zapomnělJe důležité, abyste žádnou dávku přípravku Tenofovir disoproxil Mylan nezapomnělzapomněl• Pokud uplynulo méně než 12 hodin od doby, kdy je přípravek obvykle užíván, vezměte si ji,
jakmile to bude možné a pak užijte následující dávku v běžném čase.

• Pokud uplynulo více než 12 hodin od doby, kdy jste měldávku neberte. Vyčkejte a vezměte následující dávku v běžném čase. Nezdvojnásobujte
následující dávku, abyste nahradil
Zvracíte-li za méně než 1 hodinu po užití přípravku Tenofovir disoproxil Mylan, užijte jinou
tabletu. Není potřeba užívat další tabletu v případě, že jste zvracelpřípravku Tenofovir disoproxil Mylan.

Jestliže jste přestalNepřestávejte užívat přípravek Tenofovir disoproxil Mylan bez porady s lékařem. Ukončení léčby
přípravkem Tenofovir disoproxil Mylan může snížit účinnost léčby, kterou doporučil lékař.

Trpíte-li hepatitidou B nebo HIV a hepatitidou B neukončovat léčbu přípravkem Tenofovir disoproxil Mylan, aniž byste to nejdříve konzultovalsvým lékařem. U některých pacientů naznačovaly výsledky krevních testů nebo příznaky na to, že po
ukončení léčby přípravkem tenofovir-disoproxilem u nich došlo ke zhoršení hepatitidy. V období
několika měsíců po ukončení léčby mohou být nezbytné krevní testy. U pacientů s pokročilým
onemocněním jater nebo cirhózou se ukončení léčby nedoporučuje, protože by to mohlo u některých
pacientů vést ke zhoršení jejich hepatitidy.

• Poraďte se se svým lékařem před tím, než z jakýchkoliv důvodů přestanete přípravek Tenofovir
disoproxil Mylan užívat, zejména v případě, jestliže jste zaznamenalúčinky nebo trpíte jiným onemocněním.

• Ihned informujte svého lékaře o nových nebo neobvyklých příznacích, které zaznamenáte po
ukončení léčby, zvláště o příznacích, které byste spojoval
• Poraďte se svým lékařem dříve, než začnete znovu užívat tablety Tenofovir disoproxil Mylan.

Máte-li jakékoli další otázky, týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře nebo
lékárníka.


4. Možné nežádoucí účinky

Během léčby HIV může dojít ke zvýšení tělesné hmotnosti a zvýšení hladin lipidů v krvi. To je částečně spojeno se zlepšením zdravotního stavu a životním stylem a v případě lipidů
v krvi někdy se samotnou léčbou HIV. Váš lékař bude provádět vyšetření, aby tyto změny zjistil.

Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.

Možné závažné nežádoucí účinky: ihned informujte svého lékaře

• Laktátová acidóza nežádoucí účinky mohou být příznaky laktátové acidózy:
• hluboké, rychlé dýchání
• ospalost
• pocit na zvracení, zvracení a bolesti břicha

Domníváte-li se, že byste mohl
Další možné závažné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté • bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět slinivky břišní
• poškození buněk ledvinných kanálků

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné • zánět ledvin, vylučování velkého množství moči a pocit žízně
• změny moči a bolesti v zádech, jejichž příčinou jsou problémy s ledvinami, včetně
selhání ledvin
• měknutí kostí důvodu poškození buněk ledvinných kanálků
• nahromadění tuku v jaterních buňkách

Pokud se domníváte, že máte některý z těchto závažných nežádoucích účinků, informujte svého
lékaře.

Nejčastější nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou velmi časté • průjem, zvracení, pocit na zvracení, závratě, vyrážka, pocity slabosti

Testy mohou rovněž ukázat:
• snížení hladiny fosfátů v krvi

Další možné nežádoucí účinky

Následující nežádoucí účinky jsou časté • bolest hlavy, bolesti břicha, pocit slabosti, nadýmání, plynatost

Testy mohou rovněž ukázat:
• problémy s játry

Následující nežádoucí účinky jsou méně časté • rozpad svalové tkáně, bolest či svalová slabost

Testy mohou rovněž ukázat:
• snížení hladiny draslíku v krvi
• zvýšenou hladinu kreatininu v krvi
• problémy se slinivkou břišní

Rozpad svalové tkáně, měknutí kostí ve svalech, svalová slabost a snížení hladiny draslíku nebo fosfátů v krvi se mohou objevit z důvodu
poškození buněk ledvinných kanálků.

Následující nežádoucí účinky jsou vzácné • bolesti břicha, jejichž příčinou je zánět jater
• otoky obličeje, rtů, jazyka nebo hrdla

Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři nebo lékárníkovi.
Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny v této příbalové
informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního systému hlášení
nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete přispět
k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.


5. Jak přípravek Tenofovir disoproxil Mylan uchovávat

Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.

Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce a krabičce za
{EXP}. Doba použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.

Neuchovávejte při teplotě nad 25 °C. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před
světlem a vlhkostí.
Lahvičky: po prvním otevření lahvičku spotřebujte do 90 dnů.

Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.


6. Obsah balení a další informace

Co přípravek Tenofovir disoproxil Mylan obsahuje
- Léčivou látkou je tenofovirum disoproxilum. Jedna tableta přípravku Tenofovir disoproxil
Mylan obsahuje tenofovirum disoproxilum 245 mg - Dalšími složkami jsou mikrokrystalická celulosa, monohydrát laktosy disoproxil Mylan obsahuje laktosumagnesium-stearát, hypromelosa, oxid titaničitý
Jak přípravek Tenofovir disoproxil Mylan vypadá a co obsahuje toto balení

Tenofovir disoproxil Mylan 245 mg potahované tablety jsou světle modré, kulaté, bikonvexní, na
jedné straně s vyraženým „TN245“ a na druhé straně „M“.
Tento přípravek je k dispozici v plastových lahvičkách s dětským bezpečnostním uzávěrem a vložkou
obsahujících 30 potahovaných tablet a ve vícečetných baleních s 90 potahovanými tabletami, ve
lahvičkách po 30 potahovaných tabletách. Lahvičky obsahují také vysoušedlo. Vysoušedlo nejezte.

Tablety jsou také k dispozici v blistrech obsahujících 10, 30 nebo 30 x 1 tableta.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

Držitel rozhodnutí o registraci
Mylan Pharmaceuticals Limited
Damastown Industrial Park,
Mulhuddart, Dublin 15,
DUBLIN
Irsko

Výrobce
McDermott Laboratories Limited T/A Gerard Laboratories T/A Mylan Dublin
35/36 Baldoyle Industrial Estate,
Grange Road, Dublin 13,
Irsko

Mylan Hungary Kft
Mylan utca 1,
Komarom, H-2900,
Maďarsko

Mylan Germany GmbH
Zweigniederlassung Bad Homburg v. d. Hoehe,
Benzstrasse 1, Bad Homburg v. d. Hoehe,
Hessen, 61352,
Německo


Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:

België/Belgique/Belgien
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32 Mylan Healthcare UAB
Tel: + 370 5 205
България
Майлан ЕООД
Тел.: + 359 2 44 55
Luxembourg/Luxemburg
Mylan bvba/sprl
Tél/Tel: + 32
Česká republika
Viatris CZ s.r.o.
Tel: + 420 222 004
Magyarország
Mylan EPD Kft.
Tel.: + 36 1 465 Danmark
Viatris ApS
Tlf: + 45 28 11 69 32

Malta
V.J. Salomone Pharma Ltd
Tel: + 356 21 22 01
Deutschland
Viatris Healthcare GmbH
Tel: + 49 800 0700
Nederland
Mylan BV
Tel: + 31 33 299 Eesti
BGP Products Switzerland GmbH
Eesti filiaal Tel: + 372 6363
Norge
Viatris AS
Tlf: + 47 66 75 33
Ελλάδα
Generics Pharma Hellas ΕΠΕ
Τηλ: + 30 210 993 6410

Österreich
Arcana Arzneimittel GmbH
Tel: + 43 1 416
España
Viaris Pharmaceuticals, S.L.U.
Tel: + 34 900 102
Polska
Mylan Healthcare Sp. z o.o.
Tel.: + 48 22 546 64
France
Viatris Santé
Tél: + 33 4 37 25 75
Portugal
Mylan, Lda.
Tel: + 351 214 127
Hrvatska
Viatris Hrvatska d.o.o.
Tel: + 385 1 23 50
România
BGP Products SRL
Tel: + 40 372 579
Ireland
Mylan Ireland Limited
Tel: + 353 1 Slovenija
Viatris d.o.o.
Tel: + 386 1 23 63
Ísland
Icepharma hf.
Sími: + 354 540
Slovenská republika
Viatris Solvakia s.r.o.
Tel: + 421 2 32 199 Italia
Mylan Italia S.r.l.
Tel: + 39 02 612
Suomi/Finland
Viatris Oy
Puh/Tel: + 358 20 720
Κύπρος
Varnavas Hadjipanayis Ltd.
Τηλ: + 357 2220
Sverige
Viatris AB
Tel: + 46 Latvija
Mylan Healthcare SIA
Tel: + 371 676 055
United Kingdom Mylan IRE Healthcare Limited
Tel: + 353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována {MM/RRRR}.


Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.