Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Telhycar 80 mg/12,5 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna tableta obsahuje telmisartanum 80 mg a hydrochlorothiazidum 12,5 mg.

Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna tableta obsahuje 180,50 mg monohydrátu laktosy.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA
Tableta
Podlouhlé, bikonvexní, dvouvrstvé nepotahované tablety s jednou vrstvou bílé až téměř bílé barvy a
jednou vrstvou růžovou, mramorovanou s označením "L200". Bílá až téměř bílá vrstva může
obsahovat skvrny růžové barvy. Délka 16,2 mm, šířka 7,9 mm.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba esenciální hypertenze.

Telhycar 80 mg/12,5 mg s fixní kombinací dávek (80 mg telmisartanu/12,5 mg hydrochlorothiazidu) je
indikován u dospělých, u nichž nedochází k dostatečné úpravě krevního tlaku při užívání samotného
telmisartanu.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování

Přípravek Telhycar je určen pro pacienty, jejichž krevní tlak není odpovídajícím způsobem upraven
samotným telmisartanem. Ještě před přechodem na podávání fixní kombinace dávek se doporučuje
provést individuální titraci jeho dvou složek. Pokud je to klinicky vhodné, lze zvážit přímý přechod z
monoterapie na fixní kombinaci dávek.

Přípravek Telhycar 80 mg/12,5 mg lze podávat jednou denně pacientům, jejichž krevní tlak není
odpovídajícím způsobem upraven telmisartanem 80 mg.

Zvláštní populace:
Porucha funkce ledvin
Doporučuje se pravidelná kontrola renální funkce (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehou až středně těžkou poruchou funkce jater nemá dávkování přesáhnout jednu tabletu

přípravku 40 mg telmisartanum/12,5 mg hydrochlorothiazidum jednou denně. Přípravek Telhycar není
indikován u pacientů se těžkou poruchou funkce jater. U pacientů s poruchou funkce jater je třeba
thiazidy podávat opatrně (viz bod 4.4).

Starší pacienti
Úprava dávky není nutná.

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Telhycar u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
Nejsou k dispozici žádné informace.

Tento léčivý přípravek není dostupný v koncentraci 40 mg/12,5 mg, ale může být dostupný u jiných
držitelů rozhodnutí o registraci.

Způsob podání
Tablety přípravku Telhycar se užívají jednou denně perorálně a mají se podávat s tekutinami, s jídlem
nebo bez jídla.

Před zahájením léčby nebo podáním léčivého přípravku je nutná opatrnost.
Přípravek Telhycar má být uchováván v uzavřeném blistru kvůli hygroskopické vlastnosti tablet.
Tablety je třeba vyndat z blistru krátce před podáním (viz bod 6.6).

4.3 Kontraindikace

• Hypersenzitivita na léčivé látky nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1;
• Hypersenzitivita na jiné látky příbuzné sulfonamidům (hydrochlorothiazid je léčivá látka
odvozená od sulfonamidů);
• Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6);
• Cholestáza a biliární obstrukční onemocnění;
• Těžká porucha funkce jater;
• Těžká porucha funkce ledvin (clearance kreatininu < 30 ml/min);
• Refrakterní hypokalémie, hyperkalcémie.

Současné podávání přípravku Telhycar s přípravky obsahujícími aliskiren je kontraindikováno u
pacientů s diagnózou diabetes mellitus nebo při poruše funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2), (viz
body 4.5 a 5.1).

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Těhotenství
Léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II nesmí být během těhotenství zahájena. Pokud
není pokračování v léčbě antagonisty receptoru angiotenzinu II považováno za nezbytné, pacientky
plánující těhotenství musí být převedeny na jinou léčbu hypertenze, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je zjištěno těhotenství, léčba pomocí
antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to vhodné, je nutné zahájit
jiný způsob léčby (viz body 4.3 a 4.6).

Porucha funkce jater
Telhycar nesmí být podáván pacientům s cholestázou, biliárními obstrukčními poruchami nebo při
těžké jaterní insuficienci (viz bod 4.3) vzhledem k tomu, že telmisartan je převážně vylučován žlučí. U
těchto pacientů lze očekávat sníženou hepatální clearance telmisartanu.

Dále má být Telhycar podáván opatrně u pacientů s poruchou funkce jater nebo s progresivním
jaterním onemocněním, protože malé změny rovnováhy tekutin a elektrolytů u nich mohou vyvolat
jaterní kóma. U pacientů s poruchou funkce jater nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti
s přípravkem Telhycar.

Renovaskulární hypertenze
Při podávání látek ovlivňujících systém renin-angiotenzin-aldosteron existuje zvýšené riziko vzniku
těžké hypotenze a renální insuficience u pacientů s bilaterální stenózou renálních arterií či u pacientů
se stenózou renální arterie jediné funkční ledviny.

Porucha funkce ledvin a transplantace ledvin
Telhycar nesmí užívat pacienti s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu <30 ml/min),
(viz bod 4.3). Nejsou k dispozici žádné zkušenosti s podáváním Telhycar u pacientů krátce po
transplantaci ledviny. U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce ledvin jsou s podáváním
této kombinace určité zkušenosti, a proto se doporučuje pravidelná kontrola hladiny draslíku, kreatininu
a kyseliny močové. U pacientů s poruchou funkce ledvin se může objevit azotémie navozená
podáváním thiazidových diuretik.

Intravaskulární hypovolémie
Může nastat symptomatická hypotenze, zvláště po první dávce, a to u pacientů s deplecí objemu a/nebo
sodíku způsobenou intenzivní diuretickou léčbou, omezením příjmu soli v dietě, průjmy nebo
zvracením. Tyto stavy mají být upraveny před zahájením podávání kombinace Telhycar.

Duální blokáda renin-angiotenzin-aldosteronového systému (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání
ledvin). Duální blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů
pro angiotenzin II nebo aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Ostatní stavy provázené aktivací systému renin-angiotenzin-aldosteron
U pacientů, jejichž cévní tonus a renální funkce závisí především na aktivitě systému renin-angiotenzin-
aldosteron (např. u pacientů se závažným městnavým srdečním selháním či u pacientů se závažným
renálním onemocněním včetně stenózy renálních arterií), je podání přípravků ovlivňujících systém
renin-angiotenzin- aldosteron spojeno s akutní hypotenzí, hyperazotémií, oligurií nebo vzácně s
akutním selháním ledvin (viz bod 4.8).

Primární aldosteronismus
Pacienti s primárním aldosteronismem obvykle nereagují na antihypertenziva účinkující mechanismem
inhibice systému renin-angiotenzin-aldosteron. Proto u nich není podávání Telhycar doporučeno.

Stenóza aortální a mitrální chlopně, obstrukční hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako při podávání jiných vazodilatancií je třeba zvýšené opatrnosti u pacientů s aortální a
mitrální stenózou či s obstrukční hypertrofickou kardiomyopatií.

Metabolické a endokrinní účinky
Léčba thiazidy může zhoršit glukózovou toleranci, zatímco u pacientů s diabetem léčených inzulinem
nebo antidiabetiky a telmisartanem se může objevit hypokalémie. Proto je u těchto pacientů vhodné
zvážit sledování hladiny glukózy v krvi; a pokud je indikováno, upravit dávky inzulinu nebo
antidiabetik. Během terapie thiazidy může dojít k manifestaci latentního diabetu.
Diuretická terapie thiazidy je spojena s nárůstem hladiny cholesterolu a triglyceridů; při dávce 12,5 mg
obsažené v Telhycar byly ale hlášeny minimální nebo žádné účinky. U některých pacientů může při
podávání thiazidových diuretik dojít k hyperurikémii nebo k vyvolání manifestní dny.

Poruchy elektrolytové rovnováhy
Stejně jako u všech pacientů léčených diuretiky by měly být ve vhodných intervalech prováděny
periodické kontroly sérových elektrolytů.
Thiazidy, včetně hydrochlorothiazidu, mohou vést k poruchám vodní a elektrolytové rovnováhy

(včetně hypokalémie, hyponatrémie a hypochloremické alkalózy). Varovnými příznaky poruch vodní a
elektrolytové rovnováhy jsou sucho v ústech, žízeň, astenie, letargie, ospalost, neklid, bolesti svalů
nebo křeče, svalová únavnost, hypotenze, oligurie, tachykardie a gastrointestinální poruchy jako nauzea
nebo zvracení (viz bod 4.8).

- Hypokalémie
Ačkoli může při léčbě thiazidy dojít k hypokalémii, současné podávání telmisartanu může diuretiky
indukovanou hypokalémii redukovat. Riziko hypokalémie je větší u pacientů s jaterní cirhózou, u
pacientů s výraznou diurézou, u pacientů s neadekvátním perorálním příjmem elektrolytů, a u pacientů
užívajících současně kortikosteroidy nebo adrenokortikotropní hormon (ACTH), (viz bod 4.5).

- Hyperkalémie
Naopak díky antagonismu vůči receptorům angiotenzinu II (AT1) danému telmisartanem v Telhycar
může dojít k hyperkalémii. Ačkoliv nebyla u Telhycar klinicky významná hyperkalémie
dokumentována, rizikové faktory pro vývoj hyperkalémie zahrnují renální insuficienci a/nebo srdeční
selhání a diabetes mellitus. Kalium šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík nebo náhražky soli
obsahující draslík musí být při léčbě Telhycar podávány rovněž s opatrností (viz bod 4.5).

- Hyponatrémie a hypochloremická alkalóza
Nejsou k dispozici žádné důkazy, že Telhycar snižuje nebo zabraňuje diuretiky indukované
hyponatrémii. Deficit chloridů je většinou mírný a obvykle nevyžaduje léčbu.

- Hyperkalcémie
Thiazidy mohou snižovat vylučování kalcia močí a vést k intermitentní a mírné elevaci sérové hladiny
kalcia při absenci známých poruch metabolismu kalcia. Výrazná hyperkalcémie může být projevem
skrytě probíhající hyperparatyreózy. Thiazidy je nutno před provedením testů na funkci příštítných
tělísek vysadit.

- Hypomagnesémie
U thiazidů bylo prokázáno, že zvyšují vylučování hořčíku močí, což může vést k hypomagnesémii
(viz bod 4.5).

Monohydrát laktosy a sodíku
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktózy, vrozeným deficitem laktázy nebo malabsorpcí glukózy a galaktózy by tento
přípravek neměli užívat.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol sodíku (23 mg) v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

Etnické rozdíly
Podobně jako u všech ostatních antagonistů receptoru angiotenzinu II je telmisartan méně účinný ve
snižování krevního tlaku u černošské rasy oproti lidem jiných ras, pravděpodobně díky vyšší prevalenci
stavů s nízkou hladinou reninu v populaci černošských hypertoniků.

Jiné
Stejně jako u jiných antihypertenziv může přílišné snížení krevního tlaku u pacientů s ischemickou
kardiopatií nebo s ischemickou kardiovaskulární chorobou vyvolat infarkt myokardu nebo cévní
mozkovou příhodu.

Obecné
U pacientů s výskytem alergie nebo bronchiálního astmatu v anamnéze nebo i bez nich může dojít k
reakcím hypersenzitivity na hydrochlorothiazid, přičemž pravděpodobnost je vyšší u pacientů s
pozitivní anamnézou.
Při podávání thiazidových diuretik, včetně hydrochlorothiazidu, byla popsána exacerbace nebo aktivace
systémového lupus erythematodes.

Ve spojitosti s thiazidovými diuretiky byly hlášeny případy fotosenzitivních reakcí (viz bod 4.8).

Jestliže se během léčby objeví fotosenzitivní reakce, je doporučeno zastavit léčbu. Pokud je další
podávání diuretik považováno za nutné, je doporučeno chránit exponovaná místa před sluncem nebo
umělým zářením UVA.

Choroidální efuze, akutní myopie a glaukom s uzavřeným úhlem
Hydrochlorothiazid, lék sulfonamidové povahy, může způsobit idiosynkratickou reakci vedoucí k
choroidální efuzi s defektem zorného pole, přechodné myopii a akutnímu glaukomu s uzavřeným
úhlem. Příznaky zahrnují náhlý pokles zrakové ostrosti nebo bolesti očí a obvykle se objevují během
hodin až týdnů po zahájení léčby. Neléčený akutní glaukom s uzavřeným úhlem může vést k trvalé
ztrátě zraku. Primární léčba spočívá v co nejrychlejším vysazení léčiva. Pokud se nitrooční tlak
nepodaří dostat pod kontrolu, je třeba zvážit rychlou medikamentózní nebo chirurgickou léčbu.
Rizikové faktory pro rozvoj akutního glaukomu s uzavřeným úhlem mohou zahrnovat alergie na
sulfonamidy nebo peniciliny v anamnéze.

Nemelanomové kožní nádory
Ve dvou epidemiologických studiích vycházejících z Dánského národního registru karcinomů bylo se
zvyšující se kumulativní dávkou hydrochlorothiazidu (HCTZ) pozorováno zvýšené riziko
nemelanomových kožních nádorů (NMSC - non-melanoma skin cancer) [bazaliomy čili bazocelulární
karcinomy (BCC - basal cell carcinoma) a spinaliomy čili skvamocelulární dlaždicobuněčné karcinomy
(SCC - squamous cell carcinoma)]. Příčinou vzniku NMSC by případně mohla být fotoaktivita HCTZ.

Pacienti užívající HCTZ mají být poučeni o riziku NMSC a mají dostat doporučení, aby si pravidelně
kontrolovali, zda se jim na kůži neobjevily nové léze, a aby o každé podezřelé kožní lézi okamžitě
informovali lékaře. Z důvodu minimalizace rizika vzniku kožního nádoru pacientům mají být
doporučena možná preventivní opatření, jako je omezení expozice slunečnímu a ultrafialovému záření a
v případě expozice odpovídající ochrana. Podezřelé kožní léze mají být okamžitě prozkoumány,
případně včetně histologického vyšetření vzorku tkáně. Užívání HCTZ má být rovněž opětovně
posouzeno u pacientů, kteří v minulosti prodělali NMSC (viz též bod 4.8).

Akutní respirační toxicita
Po užití hydrochlorothiazidu byly hlášeny velmi vzácné závažné případy akutní respirační toxicity,
včetně syndromu akutní respirační tísně (ARDS). Plicní edém se obvykle projeví v průběhu několika
minut až hodin po podání hydrochlorothiazidu. Při nástupu jsou příznaky dušnost, horečka, zhoršení
funkce plic a hypotenze. V případě podezření na diagnózu ARDS je třeba Telhycar vysadit a podat
vhodnou léčbu. Hydrochlorothiazid nemá být podáván pacientům, u kterých se již dříve po užití
hydrochlorothiazidu vyskytl ARDS.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu bylo zjištěno reverzibilní
zvýšení sérových koncentrací lithia a zvýšení jeho toxicity. Vzácné případy byly hlášeny též při
podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II (včetně Telhycar). Současné podávání lithia a
Telhycar se nedoporučuje (viz bod 4.4). Pokud je tato kombinace nevyhnutelná, je doporučeno během
současného podávání hladinu lithia pečlivě monitorovat.

Léčivé přípravky související se ztrátou draslíku a s hypokalémií (např. jiná kaliuretická diuretika,
laxativa, kortikosteroidy, ACTH, amfotericin, karbenoxolon, sodná sůl penicilinu G, kyselina
salicylová a její deriváty).

Pokud mají být tyto látky předepsány spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno
monitorování plazmatické hladiny draslíku. Tyto léčivé přípravky mohou potencovat účinek
hydrochlorothiazidu na hladinu draslíku v séru (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky, které mohou zvyšovat hladinu draslíku nebo vyvolat hyperkalémii (např. inhibitory
ACE, draslík šetřící diuretika, přípravky obsahující draslík, náhražky soli obsahující draslík,
cyklosporin nebo jiné léčivé přípravky, jako je heparin sodný).

Pokud mají být tato léčiva předepsána spolu s kombinací telmisartan/hydrochlorothiazid, je doporučeno
monitorování plazmatické hladiny draslíku. Na základě zkušeností s podáváním jiných léčivých
přípravků, které působí proti systému renin-angiotenzin, může současné podávání výše zmíněných
léků vést ke zvýšení sérové hladiny draslíku, a proto se nedoporučuje (viz bod 4.4).

Léčivé přípravky ovlivněné poruchami sérového draslíku
Doporučuje se pravidelná kontrola sérového draslíku a EKG, je-li Telhycar podávána spolu s léčivými
přípravky ovlivňovanými poruchami sérové hladiny draslíku (např. digitalisové glykosidy,
antiarytmika) a s následně uvedenými léčivými přípravky vyvolávajícími torsades de pointes (které
zahrnují některá antiarytmika), přičemž hypokalémie je predispozičním faktorem vzniku torsades de
pointes.
- antiarytmika třídy I.a (např. chinidin, hydrochinidin, disopyramid)
- antiarytmika třídy III. (např. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)
- některá antipsychotika (např. thioridazin, chlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin,
cyamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)
- jiná: (např. bepridil, cisaprid, difemanil, erythromycin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin,
sparfloxacin, terfenadin, vinkamin i.v.)

Digitalisové glykosidy
Thiazidy indukovaná hypokalémie nebo hypomagnezémie přispívá ke vzniku digitalisem indukované
arytmie (viz bod 4.4).

Digoxin
Při společném podávání telmisartanu s digoxinem bylo pozorováno zvýšení mediánu vrcholové
plazmatické koncentrace digoxinu (49 %) i minimální plazmatické koncentrace digoxinu v
rovnovážném stavu (20 %). Při zahájení léčby telmisartanem, při úpravách dávky a při ukončení léčby
telmisartanem je nutno monitorovat hladinu digoxinu, aby se udržela v terapeutickém rozmezí.

Jiná antihypertenziva
Telmisartan může zvýšit hypotenzní účinek jiných antihypertenziv.

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu je spojena s vyšší frekvencí nežádoucích účinků, jako je hypotenze, hyperkalemie a snížená
funkce ledvin (včetně akutního renálního selhání) ve srovnání s použitím jedné látky ovlivňující RAAS
(viz body 4.3, 4.4 a 5.1).

Antidiabetické léčivé přípravky (perorální antidiabetika a inzulin)
Může vzniknout potřeba upravit jejich dávkování (viz bod 4.4).

Metformin
Metformin je nutno podávat opatrně: existuje riziko laktátové acidózy navozené možným funkčním
renálním selháním ve spojitosti s hydrochlorothiazidem.

Cholestyramin a kolestipolové pryskyřice
Absorpce hydrochlorothiazidu je narušena v přítomnosti těchto anionických iontoměničů na bázi
pryskyřic.

Nesteroidní protizánětlivé léčivé přípravky
NSA (t.j. kyselina acetylsalicylová v protizánětlivých dávkách, inhibitory COX-2 a neselektivní NSA)
mohou snižovat diuretický, natriuretický a antihypertenzní účinek thiazidových diuretik a
antihypertenzní účinek antagonistů receptoru angiotenzinu II.
U určitých pacientů s narušenou funkcí ledvin (například u dehydratovaných pacientů nebo pacientů
pokročilejšího věku s poruchou funkce ledvin) může mít současné podávání antagonistů receptoru
angiotenzinu II a přípravků, které blokují cyklooxygenázu, za následek další zhoršení funkce ledvin,
včetně možného vzniku akutního selhání ledvin, které je obvykle reverzibilní. Z tohoto důvodu je

nutno takovou kombinaci podávat velmi opatrně, zejména u starších pacientů. Pacienti musí být
adekvátně hydratováni a je třeba zvážit kontroly funkce ledvin po zahájení takové kombinované
terapie a též v pravidelných intervalech během ní.
V jedné studii vedlo současné podávání telmisartanu a ramiprilu ke 2,5 násobnému zvýšení AUC0-24 a
Cmax ramiprilu a ramiprilátu. Klinický význam tohoto zjištění není znám.

Vazopresory (např. noradrenalin)
Účinek vazopresorů může být snížen.

Nedepolarizující relaxancia kosterního svalstva (např. tubokurarin)
Hydrochlorothiazid může zesilovat účinek nedepolarizujících relaxancií kosterního svalstva.

Léčivé přípravky užívané k léčbě dny (např. probenecid, sulfinpyrazon a allopurinol)
Může nastat potřeba úpravy dávkování urikosurických léků, protože hydrochlorothiazid může zvyšovat
hladinu kyseliny močové v séru. Nelze vyloučit nutnost zvýšení dávky probenecidu nebo
sulfinpyrazonu. Současné podávání thiazidu může zvýšit frekvenci výskytu reakcí hypersenzitivity na
allopurinol.

Soli kalcia
Thiazidová diuretika mohou zvýšit sérovou hladinu kalcia díky jeho sníženému vylučování. Pokud je
nutné předepsat přípravky obsahující kalcium nebo přípravky zadržující kalcium (např. terapie
vitaminem D), měla by být hladina sérového kalcia monitorována a jeho dávkování případně příslušně
upraveno.

Beta-blokátory a diazoxid
Hyperglykemický účinek beta-blokátorů a diazoxidu může být thiazidy potencován.

Anticholinergní látky (např. atropin, biperiden) mohou zvyšovat biologickou dostupnost diuretik
thiazidového typu snížením gastrointestinální motility a rychlosti vyprazdňování žaludku.

Amantadin
Thiazidy mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků amantadinu.

Cytotoxické látky (např. cyklosfosfamid, methotrexát)
Thiazidy mohou snižovat renální exkreci cytotoxických léčivých přípravků a zvyšovat jejich
myelosupresivní účinky.

Na podkladě farmakologických vlastností následně uvedených léků lze očekávat, že tyto léčivé
přípravky mohou zvýraznit hypotenzní účinek všech antihypertenziv, včetně telmisartanu: baklofen,
amifostin.
Vedle toho může být ortostatická hypotenze potencována alkoholem, barbituráty, narkotiky nebo
antidepresivy.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství



Adekvátní údaje o podávání Telhycar těhotným ženám nejsou k dispozici. Studie na zvířatech
prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3).
Epidemiologické důkazy týkající se rizika teratogenicity při podávání ACE inhibitorů během prvního
trimestru těhotenství nebyly nezvratné; malý nárůst rizika však nelze vyloučit. I když neexistují žádné
kontrolované epidemiologické údaje, pokud jde o riziko při podávání antagonistů receptoru
Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II se v prvním trimestru těhotenství nedoporučuje (viz
bod 4.4). Podávání antagonistů receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru
těhotenství je kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

angiotenzinu II, pro tuto třídu léčiv může existovat riziko podobné. Pokud pokračování v léčbě
antagonisty receptoru angiotenzinu II není považováno za nezbytné, pacientky plánující těhotenství
musí být převedeny na jinou léčbu vysokého krevního tlaku, a to takovou, která má ověřený
bezpečnostní profil, pokud jde o podávání v těhotenství. Jestliže je diagnóza těhotenství stanovena,
léčba pomocí antagonistů receptoru angiotenzinu II musí být ihned ukončena, a pokud je to potřeba, je
nutné zahájit jiný způsob léčby.

Je známo, že expozice antagonistům receptoru angiotenzinu II během druhého a třetího trimestru vede
u člověka k fetotoxicitě (pokles funkce ledvin, oligohydramnion, zpoždění osifikace lebky) a k
novorozenecké toxicitě (selhání ledvin, hypotenze, hyperkalémie), (viz bod 5.3).
Pokud by došlo k expozici antagonistům receptoru angiotenzinu II od druhého trimestru těhotenství,
doporučuje se sonografická kontrola funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly antagonisty receptoru angiotenzinu II, musí být pečlivě sledováni, co se
týče hypotenze (viz body 4.3 a 4.4).

K dispozici jsou jen omezené zkušenosti s hydrochlorothiazidem v průběhu těhotenství, zejména
během prvního trimestru. Studie na zvířatech jsou nedostatečné. Hydrochlorothiazid prochází
placentou. Na základě farmakologického mechanismu účinku hydrochlorothiazidu jeho použití během
druhého a třetího trimestru může ohrozit feto-placentární perfúzi a může mít účinky na plod a
novorozence, jako je ikterus, porucha elektrolytové rovnováhy a trombocytopenie.

Hydrochlorothiazid nesmí být používán při gestačním edému, gestační hypertenzi nebo preeklampsii
vzhledem k riziku snížení objemu plazmy a placentární hypoperfúzi, bez přínosného účinku na průběh
onemocnění.

Hydrochlorothiazid nesmí být používán při esenciální hypertenzi u těhotných žen s výjimkou vzácných
situací, kdy nelze použít žádnou jinou léčbu.

Kojení
Protože nejsou k dispozici žádné údaje ohledně užívání Telhycar během kojení, Telhycar se
nedoporučuje. Během kojení je vhodnější zvolit jinou léčbu s lepším bezpečnostním profilem,
obzvláště během kojení novorozence nebo předčasně narozeného kojence.

Hydrochlorothiazid se vylučuje do lidského mateřského mléka v malém množství. Ve vysokých
dávkách mohou thiazidy vyvolat intenzivní diurézu a inhibovat tvorbu mléka. Užívání Telhycar během
kojení se nedoporučuje. Pokud je kombinace Telhycar podávána během kojení, má být dávka co
možná nejnižší.

Fertilita
V předklinických studiích nebyly pozorovány žádné účinky telmisartanu a hydrochlorothiazidu na
samčí nebo samičí plodnost.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Telhycar může mít vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Při užívání přípravku
Telhycar se může příležitostně objevit závrať nebo ospalost.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem je závrať. Vzácně (≥1/10 000 až <1/1 000) se může objevit
závažný angioedém.
Celková frekvence výskytu nežádoucích účinků hlášených u Telhycar byla v randomizovaných
kontrolovaných studiích zahrnujících 1471 randomizovaných pacientů užívajících telmisartan v
kombinaci s hydrochlorothiazidem (835) nebo telmisartan samotný (636) srovnatelná s frekvencí
výskytu nežádoucích účinků hlášených při podávání samotného telmisartanu. Vztah mezi dávkou a
výskytem nežádoucích účinků nebyl prokázán a nežádoucí účinky nevykazovaly žádnou korelaci s

pohlavím, věkem nebo rasou pacientů.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené ve všech klinických studiích a objevující se častěji (p ≤ 0,05) u telmisartanu
v kombinaci s hydrochlorothiazidem oproti placebu jsou níže rozděleny dle orgánových systémových
tříd. Nežádoucí účinky, které se, jak známo, mohou objevovat při samostatném podávání některé ze
složek přípravku, ale které nebyly pozorovány v klinických studiích, mohou nastat i při léčbě
Telhycar.
Nežádoucí účinky jsou podle frekvence výskytu rozděleny za použití následujícího pravidla:
velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100); vzácné (≥1/10 000 až
<1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (nemůže být stanoveno z dostupných údajů).

V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
MedDRA
Třída orgánových systémů
Nežádoucí účinky Frekvence
Infekce a infestace Bronchitida, faryngitida,
sinusitida

Vzácné
Poruchy imunitního systému Exacerbace nebo aktivace
systémového lupus
erythematodesVzácné

Poruchy metabolismu a
výživy
Hypokalémie Méně časté
Hyperurikémie, hyponatrémie Vzácné

Psychiatrické poruchy
Úzkost Méně časté
Deprese Vzácné


Poruchy nervového systému
Závrať Časté
Synkopa, parestézie Méně časté
Insomnie, poruchy spánku Vzácné
Poruchy oka Poruchy vidění, rozmazané
vidění
Vzácné
Poruchy ucha a labyrintu Vertigo Méně časté
Srdeční poruchy Tachykardie, arytmie Méně časté
Cévní poruchy Hypotenze, ortostatická
hypotenze
Méně časté
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe Méně časté
Dechová tíseň (včetně zánětu
plic a plicního edému)
Vzácné


Gastrointestinální poruchy
Průjem, sucho v ústech,
plynatost
Méně časté
Bolest břicha, zácpa,
dyspepsie, zvracení, gastritida
Vzácné

10
Poruchy jater a žlučových
cest
Abnormální jaterní
funkce/jaterní poruchyVzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně
Angioedém (včetně případů
vedoucích k úmrtí), erytém,
pruritus, vyrážka,
hyperhidróza, kopřivka
Vzácné

Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Bolesti zad, svalové spasmy,
myalgie
Méně časté
Artralgie, svalové křeče,
bolesti končetin
Vzácné
Poruchy reprodukčního
systému a prsu
Erektilní dysfunkce Méně časté
Celkové poruchy a stavy v
místě aplikace
Bolest na hrudi Méně časté
Onemocnění připomínající
chřipku, bolest
Vzácné
Vyšetřování Zvýšená kyseliny močové v
krvi
Méně časté
Zvýšení krevního kreatininu,
krevní kreatinfosfokinázy,
zvýšení jaterních enzymů
Vzácné
1: Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh
2: Další popis viz část "Popis vybraných nežádoucích účinků
Dodatečné informace o jednotlivých složkách
Dříve hlášené nežádoucí účinky týkající se jednotlivých složek mohou být potenciálně nežádoucími
účinky i přípravku Telhycar, i když nebyly v klinických studiích s tímto přípravkem
zaznamenány.

Telmisartan:
Nežádoucí účinky se objevovaly s podobnou frekvencí výskytu u pacientů léčených placebem i
telmisartanem.

V placebem kontrolovaných studiích byl celkový výskyt nežádoucích účinků hlášených při podávání
telmisartanu (41,4 %) obvykle srovnatelný s placebem (43,9 %). Následně uvedené nežádoucí účinky
byly shromážděny ze všech klinických studií u pacientů léčených pro hypertenzi telmisartanem nebo u
pacientů ve věku 50 let a starších s vysokým rizikem kardiovaskulárních příhod.

MedDRA
Třída orgánových
systémů
Nežádoucí účinky Frekvence

Infekce a infestace
Infekce horních cest dýchacích,
infekce močových cest včetně
cystitidy
Méně časté
Sepse včetně případů vedoucích
k úmrtíVzácné
Poruchy krve a lymfatického
systému
Anémie Méně časté
Eozinofilie, trombocytopenie Vzácné
Poruchy imunitního systému

Hypersenzitivita, anafylaktické
reakce
Vzácné

Poruchy metabolismu a
výživy
Hyperkalémie

Méně časté
Hypoglykémie (u diabetických
pacientů)
Vzácné
Srdeční poruchy

Bradykardie Méně časté

11
Poruchy nervového systému Somnolence

Vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Kašel

Méně časté
Intersticiální plicní nemoc3 Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy Žaludeční potíže

Vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně

Ekzém, polékový exantém,
toxický kožní výsev


Vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Artróza, bolesti šlach Vzácné
Poruchy ledvin a močových
cest

Porucha funkce ledvin (včetně
akutního selhání ledvin)
Méně časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
Asthenie

Méně časté
Vyšetření

Pokles hemoglobinu

Vzácné
3: další popis viz část „Popis vybraných nežádoucích účinků“

Hydrochlorothiazid:
Hydrochlorothiazid může být příčinou hypovolémie nebo ji může zhoršovat, což může vést k poruše
elektrolytové rovnováhy (viz bod 4.4).

Nežádoucí účinky výskytu hlášené při podávání samotného hydrochlorothiazidu zahrnují:

MedDRA
Třída orgánových systémů
Nežádoucí účinky Frekvence
Infekce a infestace

Sialoadenitida

Není známo
Novotvary benigní, maligní a
blíže neurčené (včetně cyst a
polypů)
Nemelanomové kožní nádory
(bazaliomy a spinaliomy)
Není známo



Poruchy krve a lymfatického
systému

Trombocytopenie (někdy
doprovázená purpurou)

Vzácné
Aplastická anémie,
hemolytická anémie, selhání
kostní dřeně, leukopenie,
neutropenie, agranulocytóza

Není známo
Poruchy imunitního systému

Anafylaktické reakce,
hypersenzitivita

Není známo
Endokrinní poruchy Nedostatečná kompenzace diabetu
mellitu

Není známo
Poruchy metabolismu a výživy Hypomagnezémie

Časté
Hyperkalcémie Vzácné
Hypochloremická alkalóza Velmi vzácné
Anorexie, pokles chuti k jídlu,
poruchy rovnováhy elektrolytů,
Není známo

12
hypercholesterolémie,
hyperglykémie, hypovolémie
Psychiatrické poruchy Neklid Není známo
Poruchy nervového systému Bolest hlavy Vzácné
Závratě

Není známo
Poruchy oka

Xanthopsie, akutní myopie, akutní
glaukom s uzavřeným úhlem,
choroidální efuze
Není známo
Cévní poruchy

Nekrotizující vaskulitida Není známo
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Syndrom akutní respirační tísně
(ARDS) (viz bod 4.4)
Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy Nauzea Časté
Pankreatitida, žaludeční potíže Není známo
Poruchy jater a žlučových cest

Hepatocelulární žloutenka,
cholestatická žloutenka

Není známo
Poruchy kůže a podkožní tkáně

Lupus-like syndrom, reakce
fotosenzitivity, kožní vaskulitida,
toxická epidermální nekrolýza,
erythema multiforme

Není známo
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
Slabost

Není známo
Poruchy ledvin a močových cest

Intersticiální nefritida, poruchy
funkce ledvin, glykosurie

Není známo
Celkové a jinde nezařazené
poruchy a lokální reakce po
podání
Pyrexie Není známo
Vyšetření

Zvýšení hladiny triglyceridů

Není známo

Popis vybraných nežádoucích účinků

Abnormální funkce jater/porucha funkce jater
Většina případů abnormální funkce jater/poruchy funkce jater z post-marketingových zkušeností s
telmisartanem se vyskytla u japonských pacientů. U japonských pacientů se tyto nežádoucí účinky
vyskytují s větší pravděpodobností.

Sepse
Ve studii PRoFESS byl pozorován zvýšený výskyt sepse po telmisartanu ve srovnání s placebem.
Příhoda může být náhodným nálezem nebo může souviset s dosud neznámým mechanismem (viz bod
5.1).

Intersticiální plicní nemoc
Na základě zkušeností po uvedení přípravku na trh byly hlášeny případy intersticiální plicní nemoci v
časové souvislosti s podáním telmisartanu. Příčinná souvislost však nebyla stanovena.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce (viz též body 4.4 a 5.1).

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to

13
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

K dispozici jsou pouze omezené informace týkající se předávkování telmisartanem u člověka. Stupeň
odstraňování hydrochlorothiazidu hemodialýzou není znám.

Příznaky
Nejnápadnějšími projevy nadměrné dávky telmisartanu byly hypotenze a tachykardie; dále byl také
hlášen výskyt bradykardie, závratě, zvracení, zvýšení sérového kreatininu a akutního renálního selhání.
Nadměrná dávka hydrochlorothiazidu je spojena s deplecí elektrolytů (hypokalémie, hypochlorémie) a
hypovolémií, která je důsledkem nadměrné diurézy. Nejčastějšími příznaky a projevy nadměrné dávky
jsou nauzea a somnolence. Hypokalémie může vést ke svalovým křečím a/nebo může zvyšovat arytmii
spojenou se současným podáváním digitalisových glykosidů nebo nekterých antiarytmických léčivých
přípravků.

Léčba
Telmisartan nelze odstranit hemodialýzou. Pacient musí být pečlivě monitorován, léčba je
symptomatická a podpůrná. Péče závisí na čase, který uplynul od požití, a na závažnosti příznaků.
Navrhovaná opatření zahrnují vyvolání zvracení a/nebo výplach žaludku. Vhodnou léčbou
předávkování může být podání aktivního uhlí. Hladiny elektrolytů a kreatininu v séru je nutno často
kontrolovat. Pokud dojde k hypotenzi, je nutno pacienta uložit do polohy vleže na zádech a urychleně
podat soli a objem tekutin.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antagonisté angiotenzinu II a diuretika, ATC kód: C09DA07
Telhycar je kombinací antagonisty receptoru angiotenzinu II - telmisartanu a thiazidového diuretika
hydrochlorothiazidu. Kombinace těchto dvou složek má aditivní antihypertenzní účinek, který snižuje
krevní tlak ve větším měřítku než jednotlivé složky v samostatném podání. Telhycar vede při
dávkování jednou denně k účinnému a plynulému snížení krevního tlaku v terapeutickém dávkovacím
rozmezí.

Mechanismus účinku
Telmisartan je perorálně účinný a specifický antagonista receptoru angiotenzinu II, subtypu receptoru (AT1). S vysokou afinitou vytěsňuje angiotenzin II z jeho vazebného místa na subtypu receptoru AT1,
který odpovídá za známé působení angiotenzinu II. Telmisartan nevykazuje na receptoru AT1 žádnou
parciální agonistickou aktivitu a váže se selektivně na tento receptor. Vazba má dlouhodobý charakter.
Telmisartan nevykazuje afinitu k ostatním receptorům, včetně AT2 a ostatních méně
charakterizovaných receptorů AT. Funkční význam těchto receptorů není znám, stejně jako efekt jejich
možné zvýšené stimulace angiotenzinem II, jehož hladiny se podáváním telmisartanu zvyšují.
Plazmatické hladiny aldosteronu se podáváním telmisartanu snižují. Telmisartan neinhibuje u člověka
plazmatický renin ani neblokuje iontové kanály. Telmisartan neinhibuje enzym konvertující
angiotenzin (kininázu II), což je enzym, který rovněž rozkládá bradykinin. Proto se nepředpokládá, že
by telmisartan potencoval nežádoucí účinky zprostředkované bradykininem.
Dávka telmisartanu 80 mg u zdravých dobrovolníků téměř zcela inhibuje zvýšení krevního tlaku
vyvolané angiotenzinem II. Inhibiční účinek přetrvává déle než 24 hodin a je měřitelný po dobu až hodin.

14

Hydrochlorothiazid je thiazidové diuretikum. Mechanismus antihypertenzního účinku thiazidových
diuretik není úplně znám. Thiazidy ovlivňují renální tubulární mechanismy zpětného vstřebávání
elektrolytů, přímo zvyšují vylučování sodíku a chloridů v přibližně ekvivalentním množství.
Diuretické působení hydrochlorothiazidu snižuje plazmatický objem, zvyšuje plazmatickou aktivitu
reninu, zvyšuje sekreci aldosteronu s následným zvýšením močových ztrát draslíku a bikarbonátu a
snížením draslíku v séru. Pravděpodobně blokádou systému renin-angiotenzin-aldosteron má v
kombinaci podávaný telmisartan tendenci bránit ztrátám draslíku spojeným s podáváním
hydrochlorothiazidu. Po podání hydrochlorothiazidu dochází k nástupu diurézy po 2 hodinách,
maximálního účinku je dosaženo přibližně za 4 hodiny a účinek přetrvává asi 6 - 12 hodin.

Klinická účinnost a bezpečnost

Léčba esenciální hypertenze
Po první dávce telmisartanu dojde v průběhu tří hodin postupně k poklesu krevního tlaku. Maximální
redukce krevního tlaku se dosáhne obvykle v průběhu 4 až 8 týdnů od zahájení léčby a přetrvává
během dlouhodobé terapie. Antihypertenzní účinek trvá celých 24 hodin po podání přípravku včetně
posledních 4 hodin před podáním následující dávky, jak bylo prokázáno ambulantním monitorováním
krevního tlaku. To je potvrzeno i měřením v okamžiku maximálního účinku a bezprostředně před
následující dávkou léku (poměr v okamžiku minimálních a maximálních hladin konzistentně nad 80 %
po dávkách telmisartanu 40 a 80 mg v placebem kontrolovaných klinických studiích).

U pacientů s hypertenzí snižuje telmisartan jak systolický, tak i diastolický krevní tlak bez ovlivnění
tepové frekvence. Antihypertenzní účinnost telmisartanu je srovnatelná se zástupci jiných tříd
antihypertenzních léčivých přípravků (což bylo prokázáno v klinických studiích porovnávajících
telmisartan s amlodipinem, atenololem, enalaprilem, hydrochlorothiazidem a lisinoprilem).

Při náhlém ukončení léčby telmisartanem se krevní tlak postupně vrací po několika dnech na hodnoty
před zahájením léčby bez důkazu oživení hypertenze.
Výskyt suchého kašle byl významně nižší u pacientů léčených telmisartanem než u těch, kterým byl
podáván inhibitor angiotenzin konvertujícího enzymu v klinických studiích přímo srovnávajícím dvě
antihypertenzní léčby.

Kardiovaskulární prevence
Studie ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) srovnávala účinky telmisartanu, ramiprilu a kombinace telmisartanu a ramiprilu na
kardiovaskulárních výsledcích u 25 620 pacientů ve věku 55 let nebo starších, s anamnézou
onemocnění koronárních tepen, cévní mozkové mrtvice, tranzitorní ischemické ataky, onemocnění
periferních tepen nebo diabetes mellitus 2 typu s prokázaným poškozením cílových orgánů (například
retinopatií, hypertrofií levé komory srdeční, makroalbuminurií nebo mikroalbuminurií), což
představuje populaci s rizikem kardiovaskulárních příhod.

Pacienti byli randomizováni do jedné ze tří následujících skupin léčby: telmisartan 80 mg (n = 8542),
ramipril 10 mg (n = 8576) nebo kombinace telmisartan 80 mg plus ramipril 10 mg (n = 8502) a byli
sledováni po průměrnou dobu sledování 4,5 roku.

Telmisartan vykázal podobný účinek jako ramipril při snížení primárního kombinovaného cílového
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové mrtvice
nebo hospitalizace pro městnavé srdeční selhání. Výskyt primárního cílového parametru byl podobný u
skupiny telmisartanu (16,7 %) a skupiny ramiprilu (16,5 %). Poměr rizik pro telmisartan oproti
ramiprilu byl 1,01 (97,5% CI 0,93 - 1,10, p (non-inferiorita) = 0,0019 při rozpětí 1,13). Frekvence
mortality ze všech příčin byla 11,6 % u pacientů léčených telmisartanem a 11,8 % u pacientů léčených
ramiprilem.

Bylo zjištěno, že telmisartan je podobně účinný jako ramipril v předem specifikovaném sekundárním
cílovém parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, a nefatální cévní
mozkové mrtvice [0,99 (97,5% CI 0,90 - 1,08), p (non-inferiorita) = 0,0004], primárním cílovém

15
parametru referenční studie HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), která
zkoumala účinek ramiprilu proti placebu.

Studie TRANSCEND randomizovala pacienty, kteří netolerují ACE s jinak podobnými kritérii pro
zařazení jako studie ONTARGET k telmisartanu 80 mg (n = 2954) nebo placebu (n = 2972) a oboje
bylo podáváno ke standardní léčbě. Průměrná doba sledování byla 4 roky a 8 měsíců. Žádný
statisticky významný rozdíl ve výskytu primárního kombinovaného cílového parametru
(kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové mrtvice nebo
hospitalizace pro městnavé srdeční selhání) nebyl nalezen [15,7 % ve skupině telmisartanu a 17,0%
ve skupině placeba s poměrem rizik 0,92 (95% CI 0,81 - 1,05, p = 0,22)]. Přínos telmisartanu ve
srovnání s placebem byl potvrzen v předem specifikovaném sekundárním kombinovaném cílovém
parametru kardiovaskulárního úmrtí, nefatálního infarktu myokardu a nefatální cévní mozkové mrtvice
[0,87 (95% CI 0,76 - 1,00, p = 0,048)]. Přínos na kardiovaskulární mortalitu potvrzen nebyl (poměr
rizik 1,03, 95% CI 0,85 – 1,24).

Kašel a angioedém byly hlášeny méně často u pacientů léčených telmisartanem, než u pacientů
léčených ramiprilem, zatímco hypotenze byla hlášena častěji u telmisartanu.

Kombinace telmisartanu s ramiprilem nepřinesla další prospěch oproti ramiprilu nebo telmisartanu
samotnému. Při kombinaci byla numericky vyšší kardiovaskulární mortalita a mortalita ze všech
příčin.V rameni s kombinací byl navíc významně vyšší výskyt hyperkalemie, selhání funkce
ledvin, hypotenze a synkopy. Proto se použití kombinace telmisartanu s ramiprilem u této populace
nedoporučuje.

Ve studii „Účinná sekundární prevence cévních mozkových mrtvic“ (PRoFESS) u pacientů ve věku let a starších, kteří prodělali cévní mozkovou mrtvici, byl zaznamenán zvýšený výskyt sepse po
telmisartanu ve srovnání s placebem, 0,70 % vs. 0,49 % [RR 1,43 (95% interval spolehlivosti 1,00 -
2,06)]; výskyt fatálních případů sepse byl zvýšen u pacientů léčených telmisartanem (0,33 %) vs.
pacienti léčení placebem (0,16 %) [RR 2,07 (95% interval spolehlivosti 1,14 - 3,76)]. Pozorovaná
zvýšená míra výskytu sepse spojené s podáváním telmisartanu může být náhodný nález nebo může
souviset s dosud neznámým mechanismem.

Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů.
Studie VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.

Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková mrtvice
byly numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí
účinky a sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly
častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.

Epidemiologické studie ukázaly, že dlouhodobá léčba hydrochlorothiazidem snižuje riziko
kardiovaskulární morbidity a mortality.

16
Účinky fixní kombinace dávek telmisartan/hydrochlorothiazidu na mortalitu a kardiovaskulární
morbiditu nejsou v současné době známé.

Nemelanomový kožní nádor
Z dostupných údajů uvedených v epidemiologických studiích vyplývá, že byla pozorována spojitost
mezi HCTZ a výskytem NMSC v závislosti na kumulativní dávce. V jedné studii byla zahrnuta
populace složená ze 71 533 případů BCC a z 8 629 případů SCC, odpovídajících 1 430 833, resp. 462 kontrolám v populaci. Užívání vysokých dávek HCTZ (≥50 000 mg kumulativních) bylo spojeno s
korigovanou mírou pravděpodobnosti (OR) 1,29 (95% interval spolehlivosti (CI): 1,23–1,35) u BCC a
3,98 (95% CI: 3,68–4,31) u SCC. Jednoznačný vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
pozorován jak v případě BCC, tak SCC. Jiná studie naznačuje možné spojení mezi karcinomem rtu
(SCC) a expozicí HCTZ: 633 případů karcinomu rtu odpovídalo 63 067 kontrolám v populaci, přičemž
byla použita strategie výběru z rizikových skupin. Vztah mezi kumulativní dávkou a odezvou byl
předveden s OR 2,1 (95% CI: 1,7–2,6), která vzrostla na 3,9 (3,0- 4,9) při vysokých dávkách (~25 mg) a na 7,7 (5,7–10,5) v případě nejvyšší kumulované dávky (~100 000 mg) (viz též bod 4.4).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Při současném podávání hydrochlorothiazidu a telmisartanu nedochází u zdravých dobrovolníků k
vzájemnému ovlivnění farmakokinetiky jednotlivých látek.

Absorpce
Telmisartan: Po perorálním podání je vrcholové koncentrace telmisartanu dosaženo za 0,5 - 1,5 hodiny
po podání dávky. Absolutní biologická dostupnost telmisartanu v dávce 40 mg činila 42 %, v dávce
160 mg 58 %. Jídlo nepatrně redukuje biologickou dostupnost telmisartanu s redukcí plochy pod
křivkou závislosti plazmatických koncentrací na čase (AUC) přibližně od 6 % (dávka 40 mg) do 19 %
(dávka 160 mg). Po 3 hodinách po podání telmisartanu nalačno nebo současně s jídlem se jeho
plazmatické koncentrace neliší. Nepředpokládá se, že by menší redukce AUC mohla vést ke snížení
terapeutické účinnosti. Telmisartan se při opakovaném podávání v plazmě významně nekumuluje.
Hydrochlorothiazid: Po perorálním podání Telhycar je vrcholových hladin hydrochlorothiazidu
dosaženo přibližně za 1,0 - 3,0 hodiny po podání dávky. Na základě kumulativního renálního
vylučování hydrochlorothiazidu byla absolutní biologická dostupnost okolo 60 %.

Distribuce
Telmisartan je významně vázán na plazmatické proteiny ( 99,5 %), především na albumin a kyselý
alfa-1-glykoprotein. Zjevný distribuční objem telmisartanu je přibližně 500 litrů, což navíc svědčí o
jeho tkáňové vazbě.
Hydrochlorothiazid je z 68 % vázán na bílkoviny v plazmě a jeho distribuční objem je 0,83 - 1,14 l/kg.

Biotransformace
Telmisartan je metabolizován konjugací na farmakologicky neaktivní acyl-glukuronid. Glukuronid
mateřské sloučeniny je jediným metabolitem identifikovaným u člověka. Po podání jednotlivé dávky
telmisartanu značeného 14C představuje glukuronid přibližně 11% měřené radioaktivity v plazmě.
Izoenzymy cytochromu P450 nejsou do metabolismu telmisartanu zapojeny.
Hydrochlorothiazid není u člověka metabolizován.

Eliminace
Telmisartan: Po intravenózním i po perorálním podání byla většina 14C značeného telmisartanu v
podané dávce (> 97 %) vyloučena stolicí cestou biliární exkrece. Jen nepatrné množství bylo nalezeno
v moči. Celková plazmatická clearance telmisartanu po perorálním podání je > 1500 ml/min.
Terminální eliminační poločas byl delší než 20 hodin.

Hydrochlorothiazid je téměř kompletně v nezměněné podobě vylučován močí. Okolo 60 % perorální
dávky je eliminováno během 48 hodin. Renální clearance činí přibližně 250 - 300 ml/min. Terminální
eliminační poločas hydrochlorothiazidu je 10 - 15 hodin.

Linearita/nelinearita

17
Telmisartan: Farmakokinetika perorálně podaného telmisartanu v dávkách 20 - 160 mg není lineární
díky většímu než proporcionálnímu nárůstu plazmatických koncentrací (Cmax a AUC) při narůstajících
dávkách.
Hydrochlorothiazid vykazuje lineární farmakokinetiku.

Zvláštní populace

Starší pacienti
Farmakokinetika telmisartanu pacientů starších a pacientů mladších 65 let se neliší.

Pohlaví
Plazmatické koncentrace telmisartanu jsou obecně 2 - 3x vyšší u žen než u mužů. Nicméně v klinických
studiích nebyla u žen shledána významně vyšší odezva krevního tlaku nebo významně vyšší incidence
ortostatické hypotenze. Úprava dávkování není nutná. Byla zjištěna tendence k vyšším plazmatickým
koncentracím hydrochlorothiazidu u žen oproti mužům. Není to považováno za klinicky významné.

Porucha funkce ledvin
Renální exkrece nepřispívá ke clearance telmisartanu. Na základě zkušeností s pacienty s lehkou
až středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30 - 60 ml/min, průměr okolo ml/min) není nutná žádná úprava dávkování u pacientů se sníženou renální funkcí. Telmisartan není z
krve odstraňován hemodialýzou. U pacientů s poruchou renální funkce je rychlost eliminace
hydrochlorothiazidu snížena. V typické studii na pacientech s průměrnou clearance kreatininu ml/min byl eliminační poločas hydrochlorothiazidu prodloužen. U pacientů s nefunkční ledvinou je
eliminační poločas okolo 34 hodin.

Porucha funkce jater
Farmakokinetické studie u pacientů s poruchou funkce jater prokázaly zvýšení hodnot absolutní
biologické dostupnosti telmisartanu téměř na 100 %. Poločas eliminace se u pacientů s poruchou
funkce jater nemění.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

V předklinických studiích bezpečnosti provedených u normotenzních potkanů a psů za kombinovaného
podávání telmisartanu s hydrochlorothiazidem nebyla po dávkách, které vedou ke stejné expozici, jaká
vzniká po dávkách v terapeutickém rozmezí, zaznamenána žádná dodatečná zjištění oproti nálezům
pozorovaným při podání jednotlivých látek samostatně. Nezdá se, že by shledané toxikologické nálezy
měly nějaký význam pro terapeutické využití u lidí.

Toxikologické nálezy též velmi dobře známé z předklinických studií inhibitorů angiotenzin
konvertujícího enzymu a antagonistů receptoru angiotenzinu II byly: snížení hodnot červeného
krevního obrazu (erytrocyty, hemoglobin, hematokrit), změny renální hemodynamiky (nárůst hladiny
močoviny a kreatininu v krvi), zvýšení plazmatické aktivity reninu, hypertrofie/hyperplazie renálních
juxtaglomerulárních buněk a postižení žaludeční sliznice. Lézím žaludeční sliznice bylo možno
zabránit nebo je zmírnit perorálním dodáním fyziologického roztoku a skupinovým chovem zvířat. U
psů byla pozorována dilatace renálních tubulů a jejich atrofie. Tato zjištění jsou považována za
důsledek farmakologické aktivity telmisartanu.

Nebyl zjištěn žádný jasný důkaz o teratogenním účinku, avšak při podávání telmisartanu v toxických
dávkách byl pozorován vliv na postnatální vývoj jedinců, jako je nižší tělesná hmotnost a opožděné
otevírání očí.

U telmisartanu nebyla prokázána mutagenita a odpovídající klastogenní aktivita ve studiích in vitro a
žádná kancerogenita u potkanů a myší. Studie s hydrochlorothiazidem ukázaly v některých
experimentálních modelech nejednoznačné důkazy pro genotoxický a kancerogenní účinek. Avšak
rozsáhlá zkušenost s podáváním hydrochlorothiazidu u lidí neprokázala spojitost mezi jeho podáváním
a nárůstem výskytu nádorů.

18

Toxický potenciál kombinace telmisartan /hydrochlorothiazid pro plod viz bod 4.6.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Monohydrát laktosy (Granulac 200)
Magnesium-stearát
Meglumin
Povidon Hydroxid sodný
Mannitol (Pearlitol SD 200)
Natrium-stearyl-fumarát
Růžový pigment PB 24880

Složení růžového pigmentu PB 24880
Monohydrát laktosy
Červený oxid železitý (E172)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

oPA-Al-PVC/Al blistry.

Balení obsahuje 14, 28, 30 nebo 56 tablet.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Swyssi AG,
14 Lyoner Strasse,
60528 Frankfurt am Main,
Německo
Tel: + 49 69 66554 e-mail: info@swyssi.com


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO

19

58/448/17- C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 9. 5.

10. DATUM REVIZE TEXTU

19. 5.