Tadilecto

Jak je popsáno níže, interakční studie byly provedeny s dávkou 10 mg a/nebo 20 mg tadalafilu. Na
základě těchto interakčních studií s dávkou pouze 10 mg nelze úplně vyloučit klinicky relevantní
interakce při vyšším dávkování.

Účinky jiných látek na tadalafil

Inhibitory cytochromu PTadalafil je metabolizován převážně prostřednictvím CYP3A4. Selektivní inhibitor CYP3Aketokonazol (200 mg denně) zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (10 mg) dvojnásobně a Cmax o 15 %
v porovnání s hodnotami AUC a Cmax pro samotný tadalafil. Ketokonazol (400 mg denně) zvýšil
expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) čtyřnásobně a Cmax o 22 %.
Inhibitor proteázy ritonavir (200 mg dvakrát denně), který je inhibitorem CYP3A4, CYP2C9,
CYP2C19 a CYP2D6, zvýšil expozici (AUC) tadalafilu (20 mg) dvojnásobně bez změny Cmax.
Ačkoli nebyly studovány specifické interakce, některé inhibitory proteázy jako sachinavir a jiné
inhibitory CYP3A4 jako erythromycin, klarithromycin, itrakonazol a grapefruitová šťáva se mají
s tadalafilem používat opatrně, jelikož lze předpokládat, že budou zvyšovat plazmatické koncentrace
tadalafilu (viz bod 4.4). Následkem toho může dojít ke zvýšení výskytu nežádoucích účinků
popsaných v bodě 4.8.

Transportéry

Úloha transportérů (např. p-glykoproteinu) při distribuci tadalafilu není známa. Proto existuje
potenciál lékových interakcí zprostředkovaných inhibicí transportérů.

Induktory cytochromu PInduktor CYP3A4 rifampicin snížil AUC tadalafilu o 88 % oproti hodnotám AUC pro tadalafil
samotný (10 mg). Dá se předpokládat, že tato snížená expozice sníží účinek tadalafilu, rozsah tohoto
snížení účinku není známý.
Další induktory CYP3A4 jako fenobarbital, fenytoin a karbamazepin mohou rovněž snížit
plazmatickou koncentraci tadalafilu.

Účinky tadalafilu na jiné léky

Nitráty
V klinických studiích bylo zjištěno, že tadalafil (5, 10 a 20 mg) posiluje hypotenzivní účinky nitrátů.
Podávání tadalafilu u pacientů používajících organické nitráty v jakékoli formě je proto
kontraindikováno (viz bod 4.3). Dle výsledků klinické studie, ve které 150 subjektů užívalo po dobu
dní v různých časech denní dávku 20 mg tadalafilu a 0,4 mg sublinguálního nitroglycerinu bylo
zjištěno, že interakce přetrvávala po dobu delší než 24 hodin, ale nebyla již zaznamenána po uplynutí
48 hodin od poslední dávky tadalafilu. U pacienta užívajícího jakoukoli dávku tadalafilu (2,5 mg –
20 mg), kde se v život ohrožující situaci jeví podání nitrátů z medicínského hlediska nezbytné, má
před podáním nitrátů uplynout od užití poslední dávky tadalafilu alespoň 48 hodin. Za těchto okolností
lze nitráty aplikovat, avšak pouze pod přímým lékařským dohledem a za náležitého monitorování
hemodynamických funkcí.

Antihypertenziva (včetně blokátorů kalciového kanálu)
Současné podání doxazosinu (4 a 8 mg denně) a tadalafilu (5 mg denně a 20 mg podaných
jednorázově) zvyšuje významným způsobem účinek tohoto alfablokátoru na snížení krevního tlaku.
Tento efekt přetrvává nejméně dvanáct hodin a může být symptomatický, včetně synkopy. Z tohoto
důvodu se tato kombinace nedoporučuje (viz bod 4.4).
Ve studiích interakcí provedených na omezeném počtu zdravých dobrovolníků nebyly tyto účinky
hlášeny u alfuzosinu a tamsulosinu. Při použití tadalafilu u pacientů léčených jakýmkoli
alfablokátorem je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti, zejména u starších pacientů. Léčba má být
zahájena nejmenší dávkou a upravována postupně.

V průběhu klinických farmakologických studií byla zkoumána schopnost tadalafilu zesilovat
hypotenzivní účinek antihypertenziv. Byly zkoumány hlavní skupiny antihypertenziv zahrnující
blokátory kalciového kanálu (amlodipin), inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu (ACE)
(enalapril), blokátory beta-adrenergních receptorů (metoprolol), thiazidová diuretika
(bendroflumethiazid), a blokátory receptorů pro angiotensin II (různé typy a dávky, podávané
samostatně nebo v kombinaci s thiazidy, blokátory kalciového kanálu, beta-blokátory, a/nebo alfa-
blokátory). Tadalafil (v dávce 10 mg kromě studií s blokátory receptorů angiotensinu II a
amlodipinem, kde byla použita dávka 20 mg), nevykázal s žádnou z těchto skupin jakoukoli klinicky
významnou interakci. V jiné klinicko-farmakologické studii byl zkoumán tadalafil (20 mg) v
kombinaci s až 4 antihypertenzivy z různých tříd. U jedinců užívajících vícečetná antihypertenziva
byly změny krevního tlaku při ambulantních kontrolách ve vztahu ke stupni kompenzace hypertenze.
Účastníci studie, jejichž hypertenze byla dobře kontrolována terapií, vykazovali pouze minimální
pokles krevního tlaku, podobný snížení pozorovanému u zdravých osob. U subjektů ve studii, u nichž
krevní tlak nebyl korigován, bylo pozorováno větší snížení krevního tlaku, které však u většiny
subjektů nebylo spojeno s příznaky hypotenze. U pacientů, kteří zároveň užívají antihypertenziva,
může tadalafil v dávce 20 mg způsobit snížení krevního tlaku, které (s výjimkou alfa-blokátorů – viz
výše) je všeobecně mírné a je nepravděpodobné, že bude klinicky významné. Rozbor údajů získaných
ve fázi 3 klinických studií rovněž nepotvrdil žádný rozdíl v profilu nežádoucích účinků u pacientů
užívajících tadalafil samostatně nebo s antihypertenzivy. Pacienti, kteří užívají antihypertenziva, však
mají být náležitě upozorněni na možné snížení krevního tlaku.


Riocigvát
Preklinické studie ukázaly aditivní účinek kombinace inhibitorů PDE5 s riocigvátem na snížení
systémového krevního tlaku. V klinických studiích bylo prokázáno, že riocigvát zvyšuje hypotenzivní
účinky inhibitorů PDE5. Ve studované populaci nebyly pozorovány žádné známky příznivého
klinického účinku této kombinace. Konkomitantní užívání riocigvátu s inhibitory PDE5, včetně
tadalafilu, je kontraindikováno (viz bod 4.3).

Inhibitory 5-alfa reduktázy
V klinické studii srovnávající podávání tadalafilu 5 mg současně s finasteridem 5 mg a finasteridu
mg současně s placebem na zlepšení symptomů BHP nebyly hlášeny žádné nové nežádoucí účinky.
Vzhledem k tomu, že ale nebyla provedena formální studie lékových interakcí hodnotící účinky
tadalafilu a inhibitorů 5alfa-reduktázy, je nicméně zapotřebí zvýšené opatrnosti při podávání tadalafilu
společně s inhibitory 5alfa-reduktázy.

Substráty CYP1A2 (např. theofylin)
Při podání tadalafilu 10 mg s theofylinem (neselektivní inhibitor fosfodiesterázy) nebyla
v klinicko-farmakologické studii zjištěna žádná farmakokinetická interakce. Jediným
farmakodynamickým účinkem bylo malé (3,5 úderu/min.) zvýšení tepové frekvence. Přestože byl
v této studii tento účinek slabý a klinicky nevýznamný, má být při společném podání těchto léčivých
přípravků vzat v úvahu.

Ethinylestradiol a terbutalin
Bylo prokázáno, že tadalafil způsobuje zvýšení biologické dostupnosti ethinylestradiolu po perorálním
podání. Při perorálním podání terbutalinu se dá očekávat podobné zvýšení, avšak klinický následek
tohoto zvýšení je nejistý.

Alkohol
Hladiny alkoholu v krvi (průměrná maximální koncentrace alkoholu v krvi 0,08 %) nebyly ovlivněny
současným podáním tadalafilu (10 mg nebo 20 mg). Kromě toho nebyly pozorovány žádné změny
v koncentraci tadalafilu po 3 hodinách při současném podání s alkoholem. Alkohol byl podáván za
podmínek maximalizujících rychlost jeho vstřebávání (ráno nalačno a bez jídla ještě 2 hodiny po požití
alkoholu).
Tadalafil (20 mg) nezesiloval průměrné snížení krevního tlaku způsobené alkoholem (0,7 g/kg, tj.
přibližně 180 ml 40% alkoholu [vodky] pro 80kg muže) u některých osob však byly pozorovány
posturální závratě a ortostatická hypotenze. Pokud byl tadalafil podán s nižšími dávkami alkoholu
(0,6 g/kg), hypotenze nebyla pozorována a výskyt závratí měl podobnou frekvenci jako po alkoholu
samotném. Tadalafil (10 mg) nezesiloval vliv alkoholu na kognitivní funkce.

Léčivé přípravky metabolizované cytochromem PNepředpokládá se, že by tadalafil vyvolával klinicky významnou inhibici nebo indukci clearance
léčivých přípravků metabolizovaných izoformami CYP450. Studie potvrdily, že tadalafil neinhibuje
ani neindukuje izoformy CYP450 včetně CYP3A4, CYP1A2, CYP2D6, CYP2E1, CYP2Ca CYP2C19.

Substráty CYP2C9 (např. R-warfarin)
Tadalafil (10 mg a 20 mg) neměl žádný klinicky významný účinek na expozici (AUC) S-warfarinu
nebo R-warfarinu (substrát CYP2C9), ani neovlivnil změny protrombinového času vyvolané
warfarinem.

Kyselina acetylsalicylová
Tadalafil (10 mg a 20 mg) nepotencoval prodloužení času krvácivosti způsobené kyselinou
acetylsalicylovou.

Antidiabetika
Specifické interakční studie s antidiabetiky nebyly provedeny.