Tadalafil generics

Farmakoterapeutická skupina: Urologika, léky používané při poruchách erekce, ATC kód: G04BE
Mechanismus účinku
Tadalafil je silný a selektivní inhibitor fosfodiesterázy typu 5 degradaci cyklického guanosinmonofosfátu s porušeným uvolňováním oxidu dusnatého cévním endotelem a s následným snížením koncentrace
cGMP v hladké svalovině plicních cév. PDE5 je převládající fosfodiesteráza v plicním cévním řečišti.
Inhibice PDE5 tadalafilem zvyšuje koncentraci cGMP, což má za následek uvolnění buněk hladké
svaloviny plicních cév a vazodilataci v plicním cévním řečišti.

Farmakodynamické účinky
Studie in vitro prokázaly, že tadalafil je selektivní inhibitor PDE5. PDE5 je enzym, který se nalézá
v hladkém svalstvu corpus cavernosum, viscerální hladké svalovině, hladkém svalstvu cév, kosterních
svalech, krevních destičkách, ledvinách, plicích a mozečku. Působení tadalafilu na PDE5 je mnohem
výraznější než jeho působení na ostatní fosfodiesterázy. Tadalafil má více než 10 000krát větší
účinnost na PDE5 než na PDE1, PDE2 a PDE4 enzymům, které se nacházejí v srdci, mozku, cévách,
játrech a jiných orgánech. Tadalafil má více než 10 000krát větší účinnost na PDE5 než na PDE3,
enzymu nacházejícímu se v srdci a cévách. Tato selektivita k PDE5 oproti PDE3 je důležitá, neboť
enzym PDE3 se podílí na srdeční kontraktilitě. Tadalafil má navíc asi 700krát vyšší účinnost na PDEnež na PDE6, který se nachází v sítnici a je odpovědný za převod světla v sítnici. Tadalafil má rovněž
více než 10 000 násobnou účinnost na PDE5 než na PDE7 až PDE10.

Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost u pacientů s plicní hypertenzí Randomizované, dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické hodnocení bylo provedeno u pacientů s plicní hypertenzí. Povolená základní terapie zahrnovala bosentan až do 125 mg dvakrát denněDoprovodnou léčbu bosentanem dostávala více než polovina
Pacienti byli randomizováni do jedné z pěti léčebných skupin nebo placebosouvisející se systémovou kolagenózou, s užíváním anorexigenu, s infekcí virem způsobujícím u
člověka selhání imunity trvajícího vrozeného zkratu mezi systémovým a plicním řečištěm nebo přetrvávající ductus arteriosuspřevážně idiopatická WHO měla většina pacientů funkční třídu III vzdálenosti 6minutové chůze
Primárním cílovým parametrem účinnosti byla změna vzdálenosti v testu 6minutové chůze v 16. týdnu oproti počátečním hodnotám. Protokolem definovaná hladina významnosti s dle placeba
adjustovaným středním zvýšením 6MWD o 26 metrů Hodges-LehmanaZlepšení ve vzdálenosti při chůzi bylo zjevné od 8. týdne léčby. Významné zlepšení 6MWD bylo prokázáno ve 12. týdnu, kdy byli pacienti požádáni o zpoždění užívání studijního léčivého
přípravku tak, aby bylo možné zohlednit nižší koncentrace léčivé látky. Obecně byly výsledky
konzistentní ve všech podskupinách podle věku, pohlaví, etiologie PAH, základní funkční třídy dle
WHO a výsledků testů 6MWD. U pacientů užívajících tadalafil společně s bosentanem střední hodnota zvýšení 6MWD korigovaná dle placeba 17 metrů metoda dle Hodges-Lehmanatadalafil 40 mg
Podíly pacientů se zlepšením funkční třídy dle WHO v 16. týdnu byly podobné pro tadalafil 40 mg i
pro skupinu placeba s tadalafilem 40 mg Změny ve skóre dušnosti dle Borga byly v obou skupinách placeba i tadalafilu 40 mg malé a
nevýznamné.

Ve srovnání s placebem bylo dále pozorováno ve skupině tadalafilu 40 mg zlepšení v doménách
dotazníku SF-36tělesné fungování, tělesné omezení, tělesná bolest, všeobecné zdraví, vitalita a
sociální fungování. Nebylo pozorováno žádné zlepšení v doménách dotazníku SF-36 emoční problémy
a duševní zdraví. Zlepšení ve srovnání s placebem bylo u tadalafilu 40mg pozorováno v US a UK
indexech skóre dotazníku EuroQol bolest/diskomfort, úzkost/deprese, a na vizuální analogové škále
Měření kardiopulmonální hemodynamiky bylo provedeno u 93 pacientů. Tadalafil 40mg zvýšil
srdeční výdej srovnání s placebem se změny oproti počátečním hodnotám kardiopulmonálních hemodynamických
parametrů u tadalafilu 40 mg významně nelišily.

Dlouhodobá léčba
357 pacientů ze studie kontrolované placebem se účastnilo pokračovací dlouhodobé studie. z těchto pacientů bylo léčeno tadalafilem nejméně po dobu 6 měsíců a 293 po dobu 1 roku hodnota expozice 365 dnů; rozsah od 2 do 415 dnůroční přežití 96,4%. Test vzdálenosti 6 minutové chůze a hodnocení funkční třídy dle WHO
klasifikace bylo navíc u pacientů užívajících tadalafil po dobu 1 roku stabilní.

Tadalafil 20 mg nevyvolal u zdravých osob ve srovnání s placebem žádné významné změny hodnot
systolického a diastolického tlaku vleže systolického a diastolického tlaku ve stoje významné změny tepové frekvence.

Studie zkoumající vliv tadalafilu na zrak neprokázala ve Farnsworthově-Munsellově testu se
100 odstíny žádnou poruchu barvocitu tadalafilu k PDE6 oproti PDE5. Během všech klinických studií byly změny barevného vidění
pozorovány velmi vzácně
U mužů byly provedeny tři studie přípravku tadalafilu v dávkách 10 mg na spermatogenezi. Ve dvou z těchto studií bylo v souvislosti s podáváním tadalafilu pozorováno
snížení počtu a koncentrace spermií bez pravděpodobného klinického významu. Tyto účinky nebyly
spojeny se změnami dalších parametrů jako je motilita, morfologie a hladina folikulostimulačního
hormonu.

Pediatrická populace
Byla provedena jedna studie u pediatrických pacientů s Duchennovou muskulární dystrofií které nebyla prokázána žádná účinnost. Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná
studie s tadalafilem se třemi paralelními rameny byla provedena u 331chlapců ve věku 7-14 let s
DMD, kteří dostávali souběžnou léčbu kortikosteroidy. Do studie bylo zahrnuto 48týdenní dvojitě
zaslepené období, během kterého byli pacienti denně randomizováni na tadalafil 0,3 mg/kg, tadalafil
0,6 mg/kg nebo placebo. Tadalafil neprokázal učinnost na zpomalení poklesu chůze, měřeného
pomocí primárního cíle vzdálenosti 6-ti minutové chůze metodou nejmenších čtverců porovnání s -64,7 m ve skupině s tadalfilem 0,3 mg/kg 0,6 mg/kg studii. Celkově byly výsledky bezpečnosti obecně shodné se známým bezpečnostním profilem
tadalfilu a s nežádoucími příhodami kortikosteroidy.

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s tadalafilem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace v léčbě pulmonální arteriální
hypertenze