Sunitinib vipharm

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální selhání,
srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a hemoragie (např. krvácení do dýchacího traktu,
gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku). K nejčastějším nežádoucím
účinkům všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a pNET v registračních studiích) patří
snížení chuti k jídlu, dysgeuzie, hypertenze, únava, gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea, stomatitida,
dyspepsie a zvracení), změna barvy kůže a syndrom palmoplantární erytrodysestezie. Tyto symptomy mohou
v průběhu léčby ustoupit. Hypotyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy (např.
neutropenie, trombocytopenie a anémie) patří mezi nejčastější nežádoucí účinky tohoto léku.

Dalšími fatálními účinky kromě těch uvedených v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále, které byly považovány
za eventuálně související se sunitinibem, byly multisystémové orgánové selhání, diseminovaná
intravaskulární koagulopatie, peritoneální krvácení, adrenální insuficience, pneumotorax, šok a náhlá smrt.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných údajů ze
studií se 7 115 pacienty, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů, frekvence a stupně závažnosti
(NCI-CTCAE). Rovněž jsou zahrnuty nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na
trh. V každé skupině frekvence jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Frekvence jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10000); není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1: Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační
infekceb*
Abscesc*
Mykotické
infekced
Infekce
močových cest
Kožní infekcee
Sepsef*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální
infekceg

Poruchy krve a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Anémie
Leukopenie
Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
mikroangiopatieh,*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza Hypertyreóza Tyroiditida
10
Poruchy
metabolismu a
výživy
Snížená chuť k
jídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Poruchy chutij
Periferní
neuropatie
Parestezie
Hypestezie
Hyperestezie
Krvácení do
mozku*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická ataka
Syndrom
reverzibilní
posteriorní
encefalopatie*

Poruchy oka Periorbitální otok
Otok očních
víček
Zvýšené slzení

Srdeční
poruchy
Ischemie
myokarduk*
Snížení ejekční
frakcel
Městnavé srdeční
selhání
Infarkt
myokardum*
Srdeční selhání*
Kardiomyopatie*
Perikardiální
efuze
Prodloužený
interval QT na
elektrokardiogram
u
Selhání levé
komory*
Torsades de
pointes

Cévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní
trombóza
Návaly horka
Zrudnutí
Krvácení do
tumoru*
Aneuryzmata a
arteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální efuze*
Hemoptýza
Námahová
dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Nazální
kongesce
Sucho v nose
Krvácení do plic*
Respirační
selhání*

Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitidao
Abdominální
bolestp
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Gastroezofageáln
í refluxní
choroba
Dysfagie
Gastrointestináln
í krvácení*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní
diskomfort
Rektální
krvácení
Krvácení z dásní
Gastrointestinální
perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar



11
Vředy v ústech
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest v ústech
Sucho v ústech
Flatulence
Nepříjemný pocit
v ústech
Říhání
Poruchy jater a
žlučových cest
Jaterní selhání*
Cholecystitidas,*
Abnormální
funkce jater
Hepatitida
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Kožní diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Vyrážkau
Změny barvy vlasů
Suchá kůže
Odlupování kůže
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýře
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Hyperpigmentac
e kůže
Kožní léze
Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtůw
Erythema
multiforme*
StevensůvJohnson
ův syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy a
pojivové tkáně
Bolest v
končetinách
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletál
ní bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalová slabost
Osteonekróza
čelisti
Píštěl*
Rhabdomyolýza*
Myopatie

Poruchy ledvin
a močových cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení do
močového traktu
Nefrotický
syndrom

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět sliznice
Únavax
Otoky
Pyrexie
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění
podobné chřipce
Zimnice
Porucha hojení
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti
Pokles počtu
leukocytů
Zvýšení lipázy
Pokles počtu
trombocytů
Pokles
hemoglobinu
Zvýšená
amylázaz
Zvýšená
kreatinfosfokináz
a
v krvi
Zvýšení
tyreostimulačního
hormonu (TSH) v
krvi

12
Zvýšená
aspartátaminotra
nsferáza
Zvýšená
alaninaminotrans
feráza
Zvýšený
kreatinin v krvi
Zvýšený krevní
tlak
Zvýšená kyselina
močová v krvi
* Včetně fatálních příhod.
Následující pojmy kombinují:
a Nazofaryngitidu a orální herpes
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu, perineální absces,
perirektální absces, rektální absces, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotickou mikroangiopatii, trombotickou trombocytopenickou purpuru, hemolyticko-uremický syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie, ischemii
myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest v hypogastriu a bolest v epigastriu
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriaziformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární vyrážku,
generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní vyrážku a svědící vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
x Únavu a astenii
y Otok obličeje, otok a periferní otok
z Amylázu a zvýšenou amylázu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně fatálních případů. Byly hlášeny
případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy fatální (viz rovněž bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému
Pokles celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 10 %, resp. 1,7 % pacientů v klinické
studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na metastazující
karcinom ledviny (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické studii fáze 3 u pNET. Pokles počtu
trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 3,7 %, resp. 0,4 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené
13
na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 %
pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

V klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST se objevily krvácivé příhody u 18 % pacientů užívajících sunitinib
v porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U dříve neléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib
mělo krvácivou příhodu 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících interferon-α (IFN-α). Případy
krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u 17 (4,5 %) pacientů užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,%) pacienty užívajícími IFN-α. Z pacientů užívajících sunitinib u MRCC refrakterního na cytokiny se
krvácení vyskytlo u 26 %. Případy krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících
sunitinib v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET ve srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo (viz
bod 4.4).

V klinických studiích se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce včetně angioedému (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během 2 studií s
MRCC refrakterním na cytokiny, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů (< 1%) užívajících
interferon-α ve studii s dříve neléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s MRCC
refrakterním na cytokiny. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní známky
hypotyreózy vyžadující léčbu. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST užívajících
sunitinib v porovnání s 1 % užívajícím placebo. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla hlášena
hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %) užívajících sunitinib a u 1 pacienta (1,2 %) užívajícího placebo.

Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinomem prsu; sunitinib není
schválen k léčbě karcinomu prsu. V první studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %) pacientů léčených
sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 1 (0,9 %) pacienta
léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní léčbou. Hypertyreóza nebyla hlášena u
žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena u 1 (1,0 %) pacienta se standardní léčbou. V druhé
studii byla hlášena hypotyreóza celkem u 31 (13 %) pacientů léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů
léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u 12 (5,0 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl
hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Hypertyreóza byla hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených
sunitinibem a nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen u (1,3 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený
T4 byl hlášen u 2 (0,8 %) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného kapecitabinem.
Zvýšený T3 byl hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem. Všechny hlášené účinky vztahující se k štítné žláze byly stupně 1–2 (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byl hlášen vyšší výskyt případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC a GIST.
Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla považována za
související se studijní léčbou (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během sledování po uvedení přípravku na trh bylo hlášeno několik
případů (< 1 %) pacientů s epileptickými záchvaty a radiologickým potvrzením syndromu posteriorní
reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS). Některé případy byly fatální. Epileptické záchvaty byly pozorovány
u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich (viz bod
4.4).

14
Srdeční poruchy
V klinických studiích byly hlášeny případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o ≥ 20 % a pod dolní
hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen sunitinibem, u 4 % pacientů s
MRCC refrakterní na cytokiny a u 2 % pacientů s GIST užívajících placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly
jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily. Ve studii dříve neléčeného MRCC mělo 27 %
pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících IFN-α hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních
hodnot. U dvou pacientů (< 1 %), kteří užívali sunitinib, byla stanovena diagnóza městnavého srdečního
selhání.

„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 % pacientů s
GIST léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze 3 zaměřené na GIST
(n = 312) se objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v každém rameni studie (tj.
ramena se sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze 2 u MRCC refrakterní na cytokiny se u 0,9 % pacientů
vyskytl s léčbou související fatální infarkt myokardu a ve studii fáze 3 u dříve neléčených pacientů s MRCC
se vyskytly fatální srdeční příhody u 0,6 % pacientů v rameni s IFN-α a u 0 % pacientů v rameni se
sunitinibem. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET se u 1 (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo
s léčbou související fatální srdeční selhání.

Cévní poruchy

Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování sunitinibu
bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů s hypertenzí. U
žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Těžká hypertenze (> 200 mm Hg systolického
nebo 110 mm Hg diastolického tlaku) byla hlášena u 4,7 % pacientů se solidními tumory. U dříve
neléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena přibližně u 33,9 % pacientů ve
srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferon-α. U dříve neléčených pacientů se těžká hypertenze objevila
u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 % pacientů užívajících IFN-α. V klinické studii fáze zaměřené na pNET byla hypertenze hlášena u 26,5 % pacientů užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9 %
pacientů užívajících placebo. Těžká hypertenze byla hlášena u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a
% pacientů s pNET užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0 % pacientů se solidními
tumory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.

Ve studii fáze 3 zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu sedm pacientů (3 %) užívajících
sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (deep venous thrombosis, DVT) byly
u 5 ze 7 pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto 7 pacientů s GIST přerušili
léčbu po prvním zpozorování DVT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 13 (3 %) pacientů užívajících sunitinib ve studii fáze 3 s dříve
neléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s MRCC refrakterní na cytokiny. Devět z těchto pacientů
mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto pacientů mělo DVT, 1 pacient
1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně. U jednoho pacienta s plicní embolií
ve studii s MRCC refrakterní na cytokiny došlo k přerušení léčby.

U pacientů s dříve neléčeným MRCC užívajících IFN-α se objevilo 6 případů (2 %) žilní tromboembolické
příhody; 1 pacient (< 1 %) prodělal DVT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní embolie, všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (1,2 %) pacienta v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %) pacientů
v rameni s placebem v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů užívajících placebo
měli DVT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

15
V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné fatální případy. Fatální případy
byly pozorovány v rámci sledování po uvedení přípravku na trh.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 % pacientů s
MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze 3. Nebyly hlášeny žádné případy plicní embolie u pacientů s
pNET užívajících sunitinib ve studiích fáze 3. Vzácné fatální případy byly pozorovány v rámci sledování po
uvedení přípravku na trh.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických studií se
sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze 3, byly respirační příhody (tj. dyspnoe,
pleurální efuze, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST, přibližně u 26,% pacientů s MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib v klinických
studiích, prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často (< 1 %).
Nebyl hlášen žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET (viz
bod 4.4).

Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze zaměřené na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo jaterní
selhání (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také bod
4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti se
známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů byl
hlášen fatální průběh (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se objevila
u pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním bisfosfonátům a/nebo
dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz rovněž bod 4.4).

Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené u člověka,
indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního potenciálu (např.
prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než 60 ms
byly hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou považovány za
potenciálně významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických koncentracích se u sunitinibu
prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Fridericia corrected QT interval).
16

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–87 let, s pokročilými
malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno jako
střední změna adjustovaná na placebo >10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti > 15 ms) při
terapeutické koncentraci (den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při vyšší než terapeutické
koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného pacienta nebyla hodnota QTc
intervalu >500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den 3 pozorován 24 hodin po dávce (tj. při
terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené zahajovací dávce 50 mg) za použití vstupní
korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto nálezu není jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo vyšším než
terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat) populaci nebylo
pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj. rovnající se nebo větší
než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků [CTCAE] verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální průměrná změna QTcF intervalu (Fridericia
corrected QT interval) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně dvojnásobných
terapeutických koncentracích byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms (90% CI:
22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální průměrnou změnu QTcF
intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc intervalu většímu než
2. stupně (CTCAE verze 3.0) (viz bod 4.4).

Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických studiích,
které byly provedeny v rámci léčby první linie u bevacizumabu refrakterního a na cytokiny refrakterního
MRCC. Analýza zahrnovala 5 739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥ 2 roky až 6 let. Z těchto pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků spojených s léčbou poprvé objevila
během 6 měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné stabilizaci či snižování jejich frekvence. Výjimkou
z tohoto vzorce byla hypotyreóza, jejíž frekvence se postupně zvyšovala, a nové případy se objevovaly během
celého 6letého období. Nezdá se, že by prodloužená léčba sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích
účinků spojených s léčbou.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze 1 s eskalací dávky, otevřené studie fáze 2,
jednoramenné studie fáze 1/2 a publikací, jak je uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až 21 let) s refrakterními
solidními tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu. U všech účastníků studie
se projevily nežádoucí účinky přípravku; ve většině byly tyto účinky závažné (stupeň toxicity ≥ 3) a
zahrnovaly i srdeční toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly gastrointestinální toxicita,
neutropenie, únava a zvýšená hodnota ALT. Riziko srdečních nežádoucích účinků léku se jevilo vyšší u
pediatrických pacientů s předchozí expozicí účinkům srdečního ozařování nebo antracyklinu v porovnání s
pediatrickými pacienty, u nichž k předchozí expozici nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí
expozice antracyklinům nebo srdečnímu ozařování byla určena maximální tolerovaná dávka (MTD) (viz bod
5.1).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až 16 let)
a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním gliomem vysokého
stupně malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány nežádoucí účinky 5. stupně.
Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,%]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).

Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let) s pokročilým
neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem, nauzea, pokles počtu
17
leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 (50,0 %) pacientů, převážně 1. a 2. stupeň závažnosti. U čtyř
ze 6 pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta, a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V rámci této
studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí účinky nebo nežádoucí účinky přípravku 5. stupně.
Bezpečnostní profil v rámci klinické studie i publikací odpovídá známému bezpečnostnímu profilu u
dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek