Oprava k sp. zn. suklsa k sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé tobolky
Sunitinib Teva 25 mg tvrdé tobolky
Sunitinib Teva 50 mg tvrdé tobolky

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

12,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 12,5 mg.

25 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 25 mg.

50 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 50 mg.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka.

Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé tobolky
Středně oranžové neprůhledné tvrdé želatinové tobolky s černým inkoustovým potiskem „12,5“ na víčku.
Tobolka o velikosti 4 (přibližná délka zavřené tobolky 14,2 mm) obsahuje oranžový granulát.

Sunitinib Teva 25 mg tvrdé tobolky
Neprůhledné tvrdé želatinové tobolky se středně oranžovým tělem a světle oranžovým víčkem s černým
inkoustovým potiskem „25“ na víčku. Tobolka o velikosti 3 (přibližná délka zavřené tobolky 15,8 mm)
obsahuje oranžový granulát.

Sunitinib Teva 50 mg tvrdé tobolky
Světle oranžové neprůhledné tvrdé želatinové tobolky s černým inkoustovým potiskem „50“ na víčku. Tobolka
o velikosti 2 (přibližná délka zavřené tobolky 17,6 mm) obsahuje oranžový granulát.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
Přípravek Sunitinib Teva je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastatického
maligního gastrointestinálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor = GIST) po selhání léčby
imatinibem v důsledku rezistence nebo intolerance.

Metastatický karcinom ledviny (MRCC)
Přípravek Sunitinib Teva je u dospělých pacientů indikován k léčbě pokročilého/metastatického karcinomu
ledviny (MRCC).

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Přípravek Sunitinib Teva je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastatických
dobře diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů (pNET) s progresí onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba sunitinibem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých přípravků.

Dávkování

Doporučená dávka přípravku Sunitinib Teva pro léčbu GIST a MRCC je 50 mg jednou denně perorálně po
dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2-týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje celý 6-týdenní
cyklus.
Doporučená dávka přípravku Sunitinib Teva pro léčbu pNET je 37,5 mg jednou denně perorálně bez
naplánovaného přerušení užívání.

Úprava dávky

Bezpečnost a snášenlivost
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě GIST a MRCC provádět úpravy dávky
v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka by neměla překročit 75 mg ani by neměla klesnout pod 25 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě pNET provádět úpravy dávky v
přírůstcích po 12,5 mg. Maximální denní dávka podávaná v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné podávání přerušit.

CYP3A4 inhibitory/induktory
Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory jako je rifampicin (viz body 4.4 a 4.5).
Pokud to není možné, může být nutné zvyšovat dávku sunitinibu o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den při
léčbě GIST a MRCC nebo 62,5 mg na den při léčbě pNET) na základě pečlivého sledování snášenlivosti.

Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz body
4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku sunitinibu na denní minimum 37,5 mg při léčbě
GIST a MRCC nebo na denní minimum 25 mg při léčbě pNET na základě pečlivého sledování snášenlivosti.

Měl by se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci nebo
inhibici CYP3A4.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost sunitinibu u osob mladších než 18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje
jsou uvedeny v bodě 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
Přibližně jedna třetina pacientů účastnících se klinických studií se sunitinibem byla ve věku 65 let nebo
starších. Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti nebo
účinnosti.

Porucha funkce jater
Úprava počáteční dávky se nedoporučuje, pokud je sunitinib podáván pacientům s lehkou nebo středně těžkou
poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-Pugha). U pacientů s těžkou poruchou funkce jater stupně C
dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny, a proto jeho podání pacientům s těžkou poruchou
funkce jater nelze doporučit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pokud je sunitinib podáván pacientům s poruchou funkce ledvin (lehkou až středně těžkou) nebo pacientům na
hemodialýze s poruchou funkce ledvin v konečném stádiu (end-stage renal disease (ESRD) není úprava
počáteční dávky nutná. Následná úprava dávky se musí zakládat na individuální bezpečnosti a snášenlivosti
(viz bod 5.2).

Způsob podání
Přípravek Sunitinib Teva se podává perorálně. Může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pacient zapomene lék užít, nemá užít dávku dodatečně. Má užít doporučenou dávku následující den tak,
jak by ji užil za normálních okolností.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současnému podávání se silnými CYP3A4 induktory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke snížení
koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Současnému podávání se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke zvýšení
koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Poruchy kůže a tkáně
Pacienti mají být upozorněni na to, že v průběhu léčby sunitinibem může dojít také k depigmentaci kůže nebo
vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou pokožku, ztluštění nebo popraskání kůže,
puchýře nebo vyrážku na dlaních a chodidlech.

Výše uvedené reakce nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby. Byly
hlášeny případy pyoderma gangrenosum, obecně reverzibilní po přerušení podávání sunitinibu. Byly hlášeny
závažné kožní reakce včetně případů erythema multiforme (EM), případů připomínajících Stevens-Johnsonův
syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN), z nichž byly některé smrtelné. Objeví-li se známky a
příznaky SJS, TEN, nebo EM (např. progresivní kožní vyrážka často doprovázená puchýři nebo slizničními
lézemi), má být léčba sunitinibem přerušena. Je-li diagnóza SJS nebo TEN potvrzena, léčba nesmí být znovu
zahájena. V některých případech podezření na EM pacienti po vymizení kožních reakcí tolerovali
znovuzahájení léčby sunitinibem v nízkých dávkách; někteří z těchto pacientů dostávali rovněž souběžnou
léčbu kortikoidy nebo antihistaminiky (viz bod 4.8).

Krvácení a krvácení do tumoru
Případy krvácení, některé s fatálním průběhem, hlášené v klinických studiích sunitinibu a během
poregistračního sledování zahrnovaly gastrointestinální, dýchací a močový trakt a mozkové krvácení (viz bod
4.8).

Obvyklé zhodnocení případů krvácení by mělo zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření.

Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů se
solidními tumory, kteří prodělali příhodu krvácení. Některé z těchto případů epistaxe byly závažné, ale velmi
vzácně fatální.

Byly hlášeny případy krvácení do tumoru, někdy dávané do souvislosti s nekrózou tumoru. Některé z těchto
případů krvácení měly fatální průběh.

Krvácení do tumoru se může objevit náhle a v případě plicních tumorů se může projevit jako závažná a život
ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Případy plicního krvácení, někdy s fatálním průběhem byly
pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i během poregistračního sledování u pacientů léčených
sunitinibem v indikaci MRCC, GIST a karcinom plic. Přípravek Sunitinib Teva není schválen pro podání
pacientům s karcinomem plic.

U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) se má pravidelně sledovat
celkový krevní obraz (krevní destičky), koagulační faktory (PT/INR) a tělesný stav.

Gastrointestinální poruchy
Průjem, nausea/zvracení, bolest břicha, dyspepsie a stomatitida/bolest v ústech byly nejčastěji zaznamenané
gastrointestinální příhody, hlášeny byly rovněž případy ezofagitidy (viz bod 4.8).

Podpůrná péče při vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat
podávání léčivých přípravků s antiemetickými, antidiarrhoickými vlastnostmi nebo antacid.

Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, byly hlášeny u
pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni sunitinibem.

Hypertenze
V souvislosti s užíváním sunitinibu byla hlášena hypertenze, včetně závažné hypertenze (> 200 mmHg
systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku). U pacientů má být prováděn screening hypertenze a v
případě potřeby léčba hypertenze. Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí,
která není ovlivnitelná farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta
(viz bod 4.8).

Hematologické poruchy
V souvislosti se sunitinibem byly hlášeny poklesy celkového počtu neutrofilů a poklesy počtu destiček (viz bod
4.8). Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení léčby.
Žádná z těchto příhod v rámci klinických studií fáze 3 nebyla fatální, nicméně během poregistačního sledování
byly vzácně hlášeny hematologické příhody s fatálním průběhem, ke kterým patřila hemoragie spojená s
trombocytopenií a infekcemi v důsledku neutropenie.

Bylo pozorováno, že anemie se může objevit časně i pozdě během léčby sunitinibem.

U pacientů užívajících sunitinib je třeba provádět vyšetření úplného krevního obrazu na začátku každého
léčebného cyklu (viz bod 4.8).

Srdeční poruchy
Případy kardiovaskulárních příhod, zahrnující srdeční selhání, kardiomyopatii, snížení ejekční frakce
levé komory pod dolní hranici normálních hodnot, myokarditidu, ischemii myokardu a infarkt myokardu,
některé s fatálním průběhem, byly hlášeny u pacientů léčených sunitinibem. Tato data naznačují, že sunitinib
zvyšuje riziko kardiomyopatie. Pro sunitinibem indukovanou kardiomyopatii nebyly u léčených pacientů
zjištěny žádné další specifické rizikové faktory kromě účinku specifického pro léčivo. U pacientů, kteří jsou
vystaveni riziku těchto příhod, nebo je mají v anamnéze, používejte sunitinib s opatrností (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat sunitinib, prodělali takové příhody, jako jsou infarkt
myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie, symptomatické
městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhodu nebo přechodnou ischemickou ataku nebo plicní
embolii byly ze všech klinických studií se sunitinibem vyřazeni. Není známo, zda u pacientů s těmito
doprovodnými stavy je riziko rozvoje dysfunkce levé komory spojené s léčbou zvýšeno.

Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U pacientů mají být pečlivě
monitorovány klinické známky a příznaky CHF během užívání sunitinibu, zejména u pacientů s kardiálními
rizikovými faktory a/nebo s onemocněním koronárních arterií v anamnéze. U pacientů užívajících sunitinib je
třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF. U pacientů bez kardiálních rizikových
faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční frakce.

Při klinickém projevu CHF se doporučuje přerušit léčbu sunitinibem. Podávání sunitinibu má být přerušeno
a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního selhání, ale s ejekční
frakcí < 50 % a > 20 % výchozích hodnot.

Prodloužení QT intervalu
U pacientů užívajících sunitinib bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a Torsade de pointes. Prodloužení
QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku komorové arytmie včetně Torsade de pointes.

Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo léčivé přípravky,
které mohou prodloužit QT interval nebo pacientům se závažnou preexistující srdeční chorobou, bradykardií
nebo poruchou iontové rovnováhy má být sunitinib podáván s opatrností. Současné podávání sunitinibu se
silnými CYP3A4 inhibitory je třeba omezit z důvodů možného zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz
body 4.2, 4.5 a 4.8).

Žilní tromboembolické příhody
U pacientů, kteří užívali sunitinib, byly hlášeny s léčbou související žilní tromboembolické příhody, včetně
hluboké žilní trombózy a plicní embolie (viz bod 4.8). Případy plicní embolie s fatálním průběhem byly
pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Arteriální tromboembolické příhody
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy arteriálních tromboembolických příhod (ATE), někdy s
fatálním průběhem. K nejčastějším příhodám patřily cévní mozkové příhody, tranzientní ischemická ataka a
cerebrální infarkt. K rizikovým faktorům souvisejícím s ATE se kromě základního maligního onemocnění a
věku ≥ 65 let řadila hypertenze, diabetes mellitus a předchozí tromboembolická nemoc.

Aneuryzmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneuryzmat a/nebo arteriálních disekcí. U pacientů s rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo aneuryzma
v anamnéze, se má před zahájením užívání sunitinibu toto riziko pečlivě zvážit.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
O diagnóze TMA, včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického syndromu
(HUS), někdy vedoucí k renálnímu selhání nebo k fatálnímu průběhu, je třeba uvažovat při výskytu
hemolytické anemie, trombocytopenie, únavy, nepravidelně se objevujících neurologických příznaků, poruchy
funkce ledvin a horečky. U pacientů, u nichž se rozvine TMA, je třeba léčbu sunitinibem přerušit a je nutná
okamžitá léčba. Po přerušení léčby byl pozorován ústup účinků TMA (viz bod 4.8).

Dysfunkce štítné žlázy
Je doporučeno provést základní laboratorní měření funkce štítné žlázy u všech pacientů. Pacienti s preexistující
hypotyreózou nebo hypertyreózou mají být náležitě léčeni ještě před zahájením léčby sunitinibem. Během
léčby sunitinibem je třeba provádět rutinní monitorování funkce štítné žlázy každé 3 měsíce. Navíc mají být
známky a příznaky dysfunkce štítné žlázy pečlivě sledovány během léčby u všech pacientů a u pacientů, u
kterých se rozvinuly známky a/nebo příznaky naznačující dysfunkci štítné žlázy má být prováděno laboratorní
vyšetření funkce štítné žlázy, jak je klinicky indikováno. Pacienti, u kterých se vyvinula dysfunkce štítné žlázy,
mají být náležitě léčeni.

Bylo pozorováno, že hypotyreóza se může objevit časně i pozdně během léčby sunitinibem (viz bod 4.8).

Pankreatitida
Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali
sunitinib. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky pankreatitidy u
pacientů s různými solidními tumory (viz bod 4.8).

Byly hlášeny závažné případy pankreatitidy, některé s fatálním průběhem.

Pokud jsou přítomny příznaky pankreatitidy, pacienti musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být
poskytnuta náležitá podpůrná léčba.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených sunitinibem byla pozorována hepatotoxicita. Případy jaterního selhání, někdy s fatálními
následky, byly pozorovány u < 1 % pacientů se solidními tumory léčených sunitinibem. Je nutné sledovat
jaterní funkční testy (alaninaminotransferázu [ALT], aspartátaminotransferázu [AST], hladiny bilirubinu) před
zahájením léčby, během každého léčebného cyklu, a pokud je klinicky indikováno. Pokud jsou přítomny
příznaky a projevy jaterního selhání, pacienti musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta
náležitá podpůrná léčba (viz bod 4.8).

Renální funkce
Byly hlášeny případy poruchy renálních funkcí, renálního selhání a/nebo akutního renálního selhání, v
některých případech s fatálními následky (viz bod 4.8).

Rizikové faktory spojené s poruchou renálních funkcí/renálního selhání u pacientů užívajících sunitinib
zahrnovaly kromě základního onemocnění renálním karcinomem (RCC), vyšší věk, diabetes mellitus, výchozí
renální poškození, srdeční selhání, hypertenzi, sepsi, dehydrataci/hypovolemii a rhabdomyolýzu.

Bezpečnost pokračující léčby sunitinibem u pacientů se středně těžkou až těžkou proteinurií nebyla
systematicky hodnocena.

Byly hlášeny případy proteinurie a vzácné případy nefrotického syndromu. Před zahájením léčby má být
proveden rozbor moči a u pacientů je třeba sledovat, zda nedochází k rozvoji nebo zhoršení proteinurie.
Podávání sunitinibu je nutné přerušit u pacientů s nefrotickým syndromem.

Píštěl
Pokud se objeví tvorba píštěle, léčba sunitinibem musí být přerušena. O pokračujícím podávání sunitinibu
pacientům s píštělí jsou dostupné omezené údaje (viz bod 4.8).

Porucha hojení
Byly hlášeny případy poruchy hojení během léčby sunitinibem.

Žádné formální klinické studie účinku sunitinibu na hojení ran nebyly provedeny. Doporučuje se přechodné
přerušení léčby sunitinibem z preventivních důvodů u pacientů podstupujících větší chirurgické zákroky.
Klinické zkušenosti ohledně načasování opětovného zahájení léčby po rozsáhlé chirurgické intervenci jsou
omezené. Proto rozhodnutí znovu zahájit léčbu sunitinibem následně po rozsáhlé chirurgické intervenci je
nutné zakládat na klinickém zhodnocení rekonvalescence po chirurgickém zákroku.

Osteonekróza čelisti (ONJ)
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy ONJ. Většina případů byla hlášena u pacientů
dostávajících před nebo současně s léčbou intravenózně bisfosfonáty, u kterých bylo riziko ONJ
identifikováno. Je proto třeba velké opatrnosti, pokud jsou sunitinib a intravenózní bisfosfonáty užívány
současně nebo následně.

Jako rizikový faktor jsou rovněž identifikovány invazivní dentální procedury. Před zahájením léčby
sunitinibem je nutné zvážit stomatologickou kontrolu a příslušné preventivní stomatologické ošetření. U
pacientů, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, se doporučuje vyhnout se invazivní dentální
proceduře, pokud je to možné (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita/angioedém
Pokud se v důsledku hypersenzitivity objeví angioedém, léčba sunitinibem musí být přerušena a musí být
poskytnuta standardní lékařská péče (viz bod 4.8).

Záchvaty
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování byly hlášeny záchvaty. Pacienti se
záchvaty a příznaky konzistentními se syndromem posteriorní reverzibilní leukoencefalopatie (RPLS), jako je
hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální slepoty,
musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze. Doporučuje se přechodně
vysadit sunitinib, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení ošetřujícího lékaře (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
Případy TLS, někdy fatální, u pacientů léčených sunitinibem byly vzácně pozorovány v klinických studiích a
byly hlášeny i v poregistračním sledování. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká zátěž způsobená tumorem,
chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze a acidická moč. Pacienti mají být pečlivě
sledováni a léčeni podle klinické indikace a je třeba zvážit profylaktickou hydrataci.

Infekce
Byly hlášeny závažné infekce s nebo bez neutropenie, včetně některých s fatálním průběhem. Byly hlášeny
méně časté případy nekrotizující fasciitidy, včetně postižení perinea, někdy fatálních (viz bod 4.8). U pacientů,
u nichž se rozvine nekrotizující fasciitida, se musí léčba sunitinibem přerušit a ihned zahájit vhodnou léčbu.

Hypoglykemie
Během léčby sunitinibem byl hlášen pokles hladiny glukózy v krvi, v některých případech klinicky
symptomatický a vyžadující hospitalizaci z důvodu ztráty vědomí. V případě výskytu symptomatické
hypoglykemie je třeba podávání sunitinibu dočasně přerušit. Hladinu glukózy v krvi je třeba u pacientů s
diabetem pravidelně kontrolovat, aby bylo možno stanovit, zda je dávkování antidiabetika třeba upravit, a
minimalizovat tak riziko hypoglykemie (viz bod 4.8).

Pomocné látky

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tobolce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci sunitinibu
Účinek inhibitorů CYP3ASoučasné podání jednorázové dávky sunitinibu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem způsobilo u
zdravých dobrovolníků zvýšení hodnot maximální koncentrace (Cmax) a plochy pod křivkou (AUC0-∞)
komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49 %, respektive o 51 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol, erytromycin,
klarithromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci sunitinibu.

Kombinaci s inhibitory CYP3A4 je třeba se vyhnout nebo by se měl zvážit výběr alternativní současné
medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4.

Pokud to není možné, může být nutné snížit dávku sunitinibu na denní minimum 37,5 mg pro GIST a MRCC
nebo denní minimum 25 mg pro pNET, na základě pečlivě sledované snášenlivosti (viz bod 4.2).

Účinek inhibitorů proteinu BCRP (breast cancer resistence protein)
O interakcích mezi sunitinibem a inhibitory BCRP jsou k dispozici omezené klinické údaje a možnost
interakce mezi sunitinibem a jinými inhibitory BCRP nelze vyloučit (viz bod 5.2).

Léčivé přípravky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci sunitinibu
Účinek induktorů CYP3ASoučasné podání jednorázové dávky sunitinibu s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo u zdravých
dobrovolníků snížení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 23 %, respektive o %.
Současné podávání sunitinibu se silnými induktory CYP3A4 (např. dexametazon, fenytoin, karbamazepin,
rifampicin, fenobarbital nebo rostlinnými přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou / Hypericum
perforatum) může snížit koncentraci sunitinibu. Je třeba se kombinaci s induktory CYP3A4 vyhnout nebo by
se měl zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci
CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné zvýšit dávku sunitinibu o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na
den pro GIST a MRCC nebo na 62,5 mg na den pro pNET), na základě pečlivě sledované snášenlivosti (viz
bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a u žen
Ženy ve fertilním věku by měly být upozorněny, aby se v průběhu léčby sunitinibem vyvarovaly otěhotnění a
používaly účinnou antikoncepci.

Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie se sunitinibem. Studie na zvířatech prokázaly reprodukční
toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Sunitinib lze v těhotenství nebo u všech žen, které
nepoužívají dostatečně účinnou antikoncepci, použít pouze tehdy, když potenciální přínos léčby převáží
potenciální riziko pro plod. Pokud pacientka užívá přípravek v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby
přípravkem Sunitinib Teva otěhotní, musí být upozorněna na potenciální riziko pro plod.

Kojení
Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se sunitinib
nebo jeho primární aktivní metabolit vylučují do lidského mateřského mléka. Protože léčivé látky jsou často do
mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálních závažných nežádoucích účinků u kojených dětí, nesmí
ženy v průběhu užívání sunitinibu kojit.

Fertilita
Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být léčbou sunitinibem postižena (viz bod
5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Sunitinib má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být upozorněni, že
během léčby sunitinibem se u nich mohou vyskytnout závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální selhání, srdeční
selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a krvácení (např. krvácení do dýchacího traktu,
gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku). K nejčastějším nežádoucím
účinkům všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST a pNET v registračních studiích) patří
snížení chuti k jídlu, poruchy chuti, hypertenze, únava, gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea,
stomatitida, dyspepsie a zvracení) změna barvy kůže a syndrom palmoplantární erytrodysestézie. Tyto
symptomy mohou zmizet v průběhu léčby. Hypothyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické
poruchy (např. neutropenie, trombocytopenie a anemie) jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.
Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále a které byly považovány za
eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání, diseminovanou
intravaskulární koagulaci, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci, pneumotorax, šok a náhlé úmrtí.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných údajů ze
studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle orgánových systémů, četnosti a stupně závažnosti (NCI-
CTCAE). Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na trh jsou rovněž zahrnuty. V
každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.
Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥1/10); časté (≥1/100 až <1/10); méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10 000 až <1/1000); velmi vzácné (<1/10 000) není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Tabulka 1 – Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích

Třída
orgánového
systému
Velmi časté

Časté

Méně časté

Vzácné

Není známo
Infekce a
infestace
Virové infekcea
Respirační
infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické
infekced Infekce
močových cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální infekceg

Poruchy krve
a
lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopen
ie Anemie
Leukopenie
Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
mikroangiopatie
h,*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní Hypotyreóza Hypertyreóza Zánět štítné
poruchy žlázy
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť k
jídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Narušení chutij
Periferní
neuropatie
Parestezie
Hypestezie
Hyperestezie
Mozkové krvácení*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická ataka
Reverzibilní
encefalopatie
v zadní
cirkulaci*

Poruchy oka Periorbitální
edém
Edém očního
víčka
Zvýšená tvorba
slz

Srdeční
poruchy
Myokardiální
ischemiek,*
Ejekční frakce
sníženál
Městnavé srdeční
selhání
Infarkt myokardum*
Srdeční selhání*
Kardiomyopatie*
Perikardiální
výpotek
Prodloužený QT
interval na
elektrokardiogramu
Selhání levé
komory*
Torsade de
pointes

Cévní
poruchy
Hypertenze Hluboká žilní
trombóza
Nával horka
Zrudnutí
Nádorové krvácení* Aneuryzmata
a arteriální
disekce*
Respirační,
hrudní a
mediastinální
poruchy
Dyspnoe
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální
výpotek*
Hemoptýza
Dušnost
námahová
Orofaryngeální
bolestn
Nazální
překrvení
Suchost v nose
Plicní krvácení*
Respirační selhání*

Gastrointestin
ální poruchy
Stomatitidao
Bolest břichap
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Refluxní
choroba jícnu
Dysfagie
Gastrointestinál
ní krvácení*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní
diskomfort
Rektální
krvácení
Krvácení z
dásně
Vřed úst
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest úst
Sucho v ústech
Flatulence
Orální
diskomfort
Říhání
Gastrointestinální
perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar
Ischemická
kolitidar

Poruchy jater
a žlučových
cest
Selhání jater*
Cholecystitidas,*
Abnormální jaterní
funkce
Hepatitida

Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Kožní
diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Vyrážkau
Změny barvy
vlasů
Suchá kůže
Kožní exfoliace
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýř
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Kožní
hyperpigmentac
e
Kožní léze
Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtuw

Erythema
multiforme*
Stevens-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*

Poruchy
svalové a
kosterní
soustavy a
pojivové
tkáně
Bolest v
končetině
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletál
ní
bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalová slabost
Osteonekróza
čelisti
Píštěl*


Rabdomyolýza*
Myopatie



Poruchy
ledvin a
močových
cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení z
močového traktu
Nefrotický
syndrom

Celkové
poruchy a
reakce v místě
aplikace
Zánět sliznice
Únavax
Edémy
Pyrexie
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění
podobající se
chřipce
Třesavka

Porucha hojení





Vyšetření
Hmotnost
snížená
Počet leukocytů
snížený
Lipáza zvýšená
Počet
trombocytů
snížený
Hemoglobin
snížený
Amyláza
zvýšenáz
Aspartataminot
ansferáz
a zvýšená
Alaninaminotra
nsferáza
zvýšená
Kreatinin v krvi
zvýšený
Krevní tlak
zvýšený
Kyselina
močová v krvi
zvýšená
Kreatinfosfokináza
v krvi zvýšená
Tyreostimulační
hormon v krvi
zvýšený


* Včetně fatálních příhod

Následující pojmy kombinují:


a Nazofaryngitidu a herpes úst
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu,
perineální absces, perirektální absces, absces konečníku, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotická mikroangiopatie, trombotická trombocytopenická purpura a hemolyticko-
uremický
syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie
a ischemii myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu a němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest dolní poloviny břicha a bolest horní poloviny břicha
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulární
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní
vyrážku a svědící
vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtů
x Únava a astenie
y Otok obličeje, otok a periferní otok
z Amyláza a zvýšená amyláza
* Včetně fatálních příhod



Popis vybraných nežádoucích reakcí

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně případů končících smrtí. Byly
hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy s fatálním průběhem (viz rovněž bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému
Poklesy celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny u 10 %, resp. 1,7 %
pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii
fáze 3 zaměřené na metastazující renální karcinom (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické
studii fáze 3 u pNET. Poklesy počtu trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byly hlášeny
u 3,7 %, resp. 0,4 % pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 %
pacientů v klinické studii fáze 3 zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v klinické studii
fáze 3 zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

V klinické studii fáze 3 zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících
sunitinib v porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U nepředléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib mělo příhodu krvácení 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících
interferon-α (IFN-α). Případy krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u sedmnácti (4,5 %)
pacientů užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,7 %) pacienty užívajícími IFN-α. Z pacientů
užívajících sunitinib u na cytokiny-refrakterního MRCC se krvácení vyskytlo u 26 %. Případy
krvácení, vyjma epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze
zaměřené na pNET ve srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).

V klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během
studií s na cytokiny refrakterním MRCC, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů
(< 1%) užívajících interferon-α ve studii s nepředléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s na
cytokiny refrakterním MRCC. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní
známky léčbu vyžadující hypotyreózy. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST
užívajících sunitinib v porovnání s 1 % užívajícím placebo. V klinické studii fáze 3 zaměřené na
pNET byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %) užívajících sunitinib a 1 pacienta (1,2 %)
užívajícího placebo.

Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinonem prsu; sunitinib není
schválen k léčbě karcinomu prsu. V 1 studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %)
pacientů léčených sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl
hlášen u 1 (0,9 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní
léčbou. Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena
u 1 (1,0 %) pacienta se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem
u 31 (13 %) pacientů léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený
TSH v krvi byl hlášen u 12 (5,0 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta
léčeného kapecitabinem. Hypertyreóza byla hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených sunitinibem a
nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen
u 3 (1,3 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem.
Zvýšený T4 byl hlášen u 2 (0,8 %) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného
kapecitabinem. Zvýšený T3 byl hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u
žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Všechny hlášené účinky na štítnou žlázu byly stupně 1–(viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byla hlášena zvýšená míra výskytu případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC
a GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla posuzována
jako související se studijní léčbou (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů
(<1 %) pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením RPLS. Některé případy měly fatální průběh.
Záchvaty byly pozorovány u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich (viz bod
4.4).

Srdeční poruchy
V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF) o
 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen
sunitinibem, u 4 % pacientů s na cytokiny refrakterním MRCC a u 2 % pacientů s GIST užívajících
placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily.
Ve studii nepředléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících
IFN- hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (< 1 %), kteří užívali
sunitinib, byla stanovena diagnóza CHF.
„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 %
pacientů s GIST léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze zaměřené na GIST (N = 312) se objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v
každém rameni studie (tj. ramena se sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze 2 s pacienty s na
cytokiny-refrakterním MRCC se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou související fatální infarkt
myokardu a ve studii fáze 3 u nepředléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální srdeční příhody u
0,6 % pacientů v rameni s IFN- a u 0 % pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze zaměřené na pNET se u 1 (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční
selhání.

Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování
sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů
s hypertenzí. U žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Závažná hypertenze
(> 200 mmHg systolického nebo 110 mmHg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % pacientů se
solidními tumory. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena
přibližně u 33,9 % pacientů ve srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferon-α. U nepředléčených
pacientů se závažná hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 % pacientů
užívajících IFN-α. V klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána u
26,5 % pacientů užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Závažná hypertenze se
vyskytovala u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a 3 % pacientů s pNET užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0 % pacientů se
solidními tumory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.

Ve studie fáze 3 zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu sedm pacientů (3 %)
užívajících sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (HŽT) byly u 5 ze
pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto 7 pacientů s GIST přerušilo
léčbu po prvním zpozorování HŽT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti (3 %) pacientů užívajících sunitinib ve studii
fáze 3 s nepředléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s na cytokiny refrakterním MRCC.
Devět z těchto pacientů mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto
pacientů mělo HŽT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně.
U jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s na cytokiny refrakterním MRCC došlo k přerušení
léčby.

U pacientů s nepředléčeným MRCC užívajících IFN- se objevilo 6 případů (2 %) žilní
tromboembolické příhody; 1 pacient (< 1 %) prodělal HŽT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní
embolie, všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (1,2 %) pacienta v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %)
pacientů v rameni s placebem v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů
užívajících placebo měli HŽT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné případy s fatálním
průběhem. Případy s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 %
pacientů s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze 3. Nebyly hlášeny žádné případy plicní
embolie u pacientů s pNET užívajících sunitinib ve studiích fáze 3. Vzácné případy s fatálním
průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických
studií se sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze 3, byly respirační příhody (tj. dyspnoe,
pleurální efuze, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST,
přibližně u 26,7 % pacientů s MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib
v klinických studiích, prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u
pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často (< 1 %). Nebyl hlášen
žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze 3 zaměřené na pNET (viz
bod 4.4).

Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze
zaměřené na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo jaterní
selhání (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti se
známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů byl
hlášen fatální průběh (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se objevila u
pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním bisfosfonátům a/nebo
dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz rovněž bod 4.4).

Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené
u člověka, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního
potenciálu (např. prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než
60 ms byly hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou
považovány za potenciálně významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických
koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Fridericia corrected QT interval).

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–87 let, s pokročilými
malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno
jako střední změna adjustovaná na placebo > 10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti
> 15 ms) při terapeutické koncentraci (den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při
vyšší než terapeutické koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného
pacienta nebyla hodnota QTc intervalu > 500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den pozorován 24 hodin po dávce (tj. při terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené
zahajovací dávce 50 mg) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto
nálezu není jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo
vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat)
populaci nebylo pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj.
rovnající se nebo větší než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků
[CTCAE] verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální střední změna QTcF intervalu
(Frederica’s correction) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně dvojnásobných
terapeutických koncentracích byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms
(90% CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální střední
změnu QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc
intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0) (viz bod 4.4).

Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických
studiích, které byly provedeny v rámci léčby první linie, na bevacizumab refrakterního a na cytokiny
refrakterního MRCC. Analýza zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥ 2 roky až
let. Z těchto 807 pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků
spojených s léčbou poprvé objevila během 6 měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné stabilizaci či
snižování jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce byla hypotyreóza, jejíž frekvence
se postupně zvyšovala, a nové případy se objevovaly během celého 6letého období. Nezdá se, že by
prodloužená léčba sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích účinků spojených s léčbou.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze 1 s eskalací dávky, otevřené studie
fáze 2, jednoramenné studie fáze 1/2 a publikací, jak je uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až 21 let) s refrakterními
solidními tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární diagnózu. U všech účastníků studie se
projevily nežádoucí účinky léku; ve většině byly tyto účinky závažné (stupeň toxicity ≥ 3) a zahrnovaly i
srdeční toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky léku byly gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a
zvýšená hodnota ALT. Riziko srdečních nežádoucích účinků léku se jevilo vyšší u pediatrických pacientů s
předchozí expozicí účinkům srdečního ozařování nebo antracyklinu v porovnání s pacienty, u nichž k
předchozí expozici nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo
srdečnímu ozařování byla
určena maximální tolerovaná dávka (MTD) (viz bod 5.1).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním
gliomem vysokého stupně malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány
nežádoucí účinky 5. stupně. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly
pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).

Byla provedena jednoramenná studie fáze 1/2 u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let)
s pokročilým neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem,
nauzea, pokles počtu leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 pacientů (50,0 %), převážně
1. a 2. stupeň závažnosti. U čtyř ze 6 pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou
3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta,
a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V rámci této studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí
účinky nebo nežádoucí účinky přípravku 5. stupně. Bezpečnostní profil v rámci klinické studie
i publikací odpovídá známému bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat ve
sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili podezření
na nežádoucí účinky na adresu: Státní ústav pro kontrolu léčiv, Šrobárova 48, 100 41 Praha 10, webové
stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek.

4.9 Předávkování

Specifické antidotum při předávkování sunitinibem neexistuje a léčba by měla spočívat v obecných
podpůrných opatřeních. Eliminace nevstřebané léčivé látky, je-li indikována, můžeme docílit zvracením nebo
výplachem žaludku. Byly hlášeny případy předávkování, některé byly spojeny s nežádoucími účinky
odpovídajícími bezpečnostnímu profilu sunitinibu.

5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná cytostatika, inhibitory proteinkinas, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha receptorových tyrosinkináz, které se podílejí na růstu tumoru,
patologické angiogenezi a metastatické progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako inhibitor receptorů
pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární endoteliální růstový faktor
(VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk (KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy (Fms-like tyrosine kinase-3 = FLT3), receptoru kolonie stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro
neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk (glial cell-line derived neurotrophic factor receptor = RET).
Primární metabolit vykazoval v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s GIST, kteří byli rezistentní k
imatinibu (tj. byla u nich zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo
imatinib netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby látkou imatinib, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s MRCC a v léčbě pacientů s neresekovatelným pNET.

Účinnost přípravku je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression = TTP) a zvýšení
přežití u GIST, na přežití bez známek progrese (PFS -progression free survival) a na míře objektivní odpovědi
(ORR -Objective Response Rates) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC, a na PFS u
pNET.

Gastrointestinální stromální tumory (GIST)
Počáteční, otevřená fáze dávku zvyšující studie byla provedena u pacientů s GIST poté, co selhala léčba
imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky 800 mg). Devadesát sedm
pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném
režimu 4 týdny s léčbou /2 týdny bez léčby („režim 4/2“).
V této studii byl medián TTP 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Fáze 3 randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie sunitinibu byla provedena u pacientů
s GIST , kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně
po léčbě látkou imatinib (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii bylo randomizováno pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placebem perorálně jednou denně v režimu 4/2 až do
progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů užívalo sunitinib a 105 pacientů
užívalo placebo). Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl TTP definovaný jako čas od
randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované průběžné
analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a
27,3 týdnů (95% CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli, což bylo statisticky
významně déle než hodnota TTP, která byly zaznamenána při užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4,
10,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů (95% CI: 4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení
nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití (OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající
sunitinib [poměr rizika: 0,491 (95% CI: 0,290 - 0,831)], riziko úmrtí bylo v rameni s placebem dvakrát vyšší
než v rameni léčeném sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise DSMB
(Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve skupině s placebem byla následně nabídnuta
odslepená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v odslepené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně dostávali
placebo.

Analýza primárních a sekundárních hodnocených proměnných v odslepené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2 -Souhrn hodnocených veličin (ITT populace) pro GIST


Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián (95% CI) Poměr rizika
Placebová
cross-over
skupina
Léčbab
Hodnocená
veličina Sunitinib Placebo (95% CI) p-hodnota
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233;0,466) <0,001 -
Závěrečná 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244;0,472) <0,001 10,4 (4,3;
22,0)
Secondary
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238;0,467) <0,001 -
Závěrečná 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253;0,475) <0,001 -
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (-) NA 0,006 -
Závěrečnál 6,6 (3,8; 10,5) 0 (-) NA 0,004 10,1 (5,0;
17,8)
OS (týdny)e
Průběžná - - 0,491 (0,290;0,831) 0,007 -
Závěrečná 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679;1,129) 0,306 -
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = míra
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese
tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená
dle původního léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak
požadováno
b Výsledky účinnosti na 99 pacientech, kteří přešli po odslepení z léčebné větve s placebem na
léčbu přípravkem Sutent. Vstupní hodnocení bylo opětovně provedeno v době cross-overu
zkoušejícím.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky míry objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž byla
potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.



Medián OS u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem
(HR: 0,876; 95% CI: 0,679, 1,129; p = 0,306). V rámci této analýzy byli do skupiny s placebem zahrnuti i
pacienti randomizovaní původně do této skupiny, kteří následně obdrželi odslepenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený MRCC
Fáze 3 randomizované, multicentrické, mezinárodní studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu v
porovnání s INF-α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo randomizováno 750 pacientů do
léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem v opakovaných 6-týdenních cyklech, sestávajících
z perorálního podávání 50 mg denně po dobu 4 týdnů, po kterých následuje 2-týdenní pauza (režim 4/2) nebo
INF-α podávaný subkutánní injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units -MU) první týden, 6 MU druhý
týden a 9 MU třetí týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4 – 46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců (rozmezí:
0,1 – 45,6) u léčby INF-α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou (TRSAEs) byly hlášeny u 23,7 %
pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali INF-α. Z důvodu nežádoucích účinků byla
léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u INF-α. K přerušení léčby došlo u 202 pacientů (54 %)
užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících INF-α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %)
užívajících sunitinib a u 98 pacientů (27 %) užívajících INF-α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění
nebo vyřazení ze studie. Primárním cílovým parametrem bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala
statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti INF-α, v této studii byl medián PFS pro skupinu léčenou
sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou INF -α; poměr rizika byl 0,415 (95% CI:
0,320, 0,539, p-hodnota <0,001). Ostatní cíle zahrnovaly ORR, OS a bezpečnost. Základní radiologické
hodnocení bylo ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byla míra
objektivní odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícími v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: %, 51 %) a v rameni s INF-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p<0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s INF-α. Medián OS byl 114,6 týdnů v rameni
se sunitinibem (95% CI: 100,1, 142,9) a 94,9 týdnů v rameni s INF-α (95% CI: 77,7, 117,0) s poměrem rizika
0,821 (95% CI: 0,673, 1,001; p = 0,0510 podle nestratifikovaného log-rank testu).

Celková PFS a OS, pozorované u ITT populace, která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním
hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3:
Tabulka 3 -Souhrn cílů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC


Přehled PFS Sunitinib (n = 375) INF-α (n=375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)]
161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla
pozorována progrese nebo zemřel [n
(%)]
214 (57,1) 199 (53,1)
PFS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib vs INF-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa <0,Přehled celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda
zemřel [n (%)]
185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n
(%)]
190 (50,7) 200 (53,3)
OS (týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA, NA) NA (NA, NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib vs INF-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnotaa 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů;
NA = není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
z dvoustranného log-rank testu

Na cytokiny refrakterní MRCC
Fáze 2 studie sunitinibu byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové léčbě
interleukinem-2 nebo INF-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg sunitinibu perorálně jednou
denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby tak, aby byl zachován úplný týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem byla míra ORR vycházející z kritérií hodnocení
odpovědi u solidních tumorů (Response Evaluation Criteria in Solid Tumor = RECIST).

V této studii byla míra objektivní odpovědi 36,5 % (95% CI: 24,7 – 49,6) a medián TTP 37,7 týdnů (95% CI:
24,0, 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu byla
provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. 106 pacientů užívalo
minimálně jednu 50 mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primární hodnocenou proměnnou účinnosti této studie byla ORR. Sekundární hodnocené proměnné zahrnovaly
TTP, trvání odpovědi (duration of response = DR) a OS.

V této studii byla míra objektivní odpovědi 35,8 % (95% CI: 26,8 – 47,5). Medián DR a OS nebyl zatím
dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Podpůrné nezaslepené multicentrické klinické hodnocení fáze 2 stanovilo účinnost a bezpečnost podávání
sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými pNET. U kohorty pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17 % (primární cíl).

Hlavní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické
hodnocení fáze 3 podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů s neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během předcházejících měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce 37,5 mg jednou denně bez
plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku PFS u pacientů, kteří užívali sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali
placebo. Dalším cílem bylo porovnat OS, ORR, hodnocení léčby pacientem (patient-reported outcome-PRO) a
bezpečnost užívání daného přípravku.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné. Navíc % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů, kteří užívali
placebo. 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se 72 %
pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu analogy
somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu ve
srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině, která užívala sunitinib, ve srovnání s 5,5 měsíci
ve skupině, která užívala placebo [poměr rizika (hazard ratio) : 0,418 (95% CI: 0,263; 0,662) p = 0,0001)];
podobné výsledky progrese onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné odpovědi bylo založeno na
aplikaci RECIST kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz tabulka 4. Poměr rizika favorizující
použití sunitinibu byla pozorována u všech podskupin podle hodnocených základních charakteristik včetně
počtu předchozích systémových terapií. Celkově 29 pacientů v rameni sunitinib a 24 v rameni s placebem
nepodstoupilo dříve žádnou systémovou léčbu; mezi těmito pacienty byl poměr rizika pro PFS 0,365 (95% CI:
0,156; 0,857), p = 0,0156. Podobně u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (28 pacientů s jednou předcházející
systémovou léčbou a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami) a 61 pacientů v
rameni s placebem (25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma nebo více
předchozími systémovými léčbami), byl poměr rizika pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264; 0,787), p = 0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti nádoru
investigátory a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů než ukončení studie byly léčeny jako
případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku sunitinibu a podpořila
primární analýzu, demonstrující poměr rizika 0,507 (95% CI: 0,350; 0,733), p = 0,000193. Pivotní studie u
pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé komise DMC (Drug Monitoring
Committee) a primární cíl byl založen na hodnocení investigátorů, obojí mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný
efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR CT scanů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka 4 – Účinnost u pNET – výsledky studie fáze
Parametr účinnosti Sunitinib
(n = 86)
Placebo
(n = 85)
Poměr rizika
(95% CI)
P-hodnota
PFS podle hodnocení
investigátorů [medián,
měsíce (95% CI)]
11,(7,4, 19,8)
5,(3,6, 7,4)
0,(0,263, 0,662)
0,0001a
PFS [medián, měsíce
(95% CI)] podle
12,(7,4, 16,9)
5,(3,5, 6,0)
0,(0,252, 0,640)
0,000066a
hodnocení založeném na
aplikaci RECIST kritérií
na hodnocení velikosti
tumoru investigátory
PFS [medián, měsíce
(95% CI)] podle
zaslepené nezávislé
centrální revize
hodnocení tumoru
12,(11,1, 20,6)
5,(3,8, 7,2)
0,(0,181, 0,546)
0,000015a

OS [5leté sledování]
[medián, měsíce (95%
CI)]
38,(25,6, 56,4)
29,(16,4, 36,8)
0,(0,504, 1,057)
0,0940a
Míra objektivní odpovědi
[%, (95% CI)]
9,(3,2, 15,4)
NA 0,0066b
Zkratky: CI=interval spolehlivosti, n=počet pacientů, NA=není k dispozici, pNET=pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST=kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.a dvoustranný
nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1 - PFS analýza ve studii fáze 3 u pNET – Kaplan-Meierův graf





Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese,
pNET = pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% CI 20,6, nedosažen) pro rameno se
sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95% CI 15,5, nedosažen) poměr rizika: 0,409 (95%
CI: 0,187; 0,894), p = 0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba úmrtí.

Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta léčba
sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem zbývajícím
pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově 59 z 85 pacientů (69,4 %) z
ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla určená pro pacienty po progresi
onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie, byli v rameni s placebem. Data celkového
přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené otevřené studii ukázala poměr rizika 0,730 (95% CI
0,504; 1,057).

Výsledky z European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire
(EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života a 5 oblastí činností (fyzická,
funkční, kognitivní, emocionální a společenská) byly u pacientů léčených sunitinibem zachována ve srovnání s
placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastatickým, dobře diferencovaným, neresektovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze 4 ke zhodnocení
účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování (CDD).

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9;
16,7), tak v nepředléčené kohortě (95% CI: 7,4; 16,8) .

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze 1 s eskalací dávky u 35 pacientů zahrnujících pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18–21 let) s refrakterními
solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako primární diagnózu. V první části
studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s
předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím (včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé
části studie zahrnující pacienty s předchozí protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční
toxicitu, byl sunitinib všeobecně dobře snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m2/den (MTD) v režimu
4/2. Žádný ze subjektů hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo
pozorováno u 6 pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m2, aniž by se
prokázal jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky léku byly celkově podobné účinkům pozorovaným u
dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze 2 u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině
s HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů
(6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze 1/2 s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m2 denně a
30 mg/m2 denně, a dostupná publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů
s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %)
po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním)
nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze bylo u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatémie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta).
V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anémie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická analýza (PK) a farmakokinetická/farmakodynamická analýza (PK/PD) byla
provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat cílové parametry PK a klíčové parametry bezpečnosti a
účinnosti sunitinibu na pediatrické pacienty s GIST (věk 6–17 let). Tato analýza byla založena na údajích
shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od pediatrických pacientů se solidními tumory.
Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší věk a menší velikost těla negativně ovlivňují
odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a
rizika sunitinibu je negativně ovlivněn mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován
expozicí léku v plazmě.

Evropská léková agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace pro léčbu
karcinomu ledviny nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy, sarkomu z jasných
buněk, mezoblastického nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu a rabdomyosarkomu ledviny), (viz
bod 4.2).

Evropská léková agentura pro léčivé přípravky (EMA) rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky
studií s referenčním přípravkem obsahujícím sunitinib u všech skupin pediatrické populace pro léčbu
gastrických a pankreatických NET (s výjimkou neuroblastomu, neuroganglioblastomu a feochromocytomu),
(viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

PK sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se solidními tumory. PK
parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak u populace pacientů se všemi
solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou vývoje
plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním podávání se
sunitinib akumuluje 3- až 4-krát a jeho primární aktivní metabolit 7-až 10-krát. Koncentrace sunitinibu v
rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou dosaženy v průběhu 10-14 dní.
14. den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu a jeho aktivního metabolitu 62,9 -101 ng/ml, což
je cílová koncentrace predikovaná z preklinických dat, která inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně
působí zastavení růstu nádoru či jeho redukci in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23-37 % na celkové
expozici. Během testování režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly
pozorovány žádné signifikantní změny ve farmakokinetice sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6 – 12 hodin do dosažení
maximální koncentrace (Tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií in vitro vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské plazmatické proteiny
byla v in vitro vzorcích 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Distribuční prostor sunitinibu
(Vd) byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2, CYP2A6,
CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11) prokázaly, že
sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky významnou měrou
metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní metabolit
desethyl-sunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.
Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory je třeba se vyvarovat, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů představující 16 %
podané dávky. V metabolickém profilu představoval sunitinib a jeho primární aktivní metabolit 91,5 %, 86,4 %
a 73,8 % radioaktivity v plazmě, moči a ve stolici. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči a
stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34-62 l/hod. Po
perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu a jeho primární aktivního
desethyl-metabolitu přibližně 40 – 60 hodin a 80 – 110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je in vitro substrátem efluxového transportéru BCRP. Ve studii Asoučasné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze 1/2 byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka
a protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. PK
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7]
denně v režimu 4 týdny s léčbou/2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena jako
sekundární cíl studie. Změny v PK parametrech sunitinibu neměly žádný klinický význam a
nenaznačovaly žádné mezilékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů (n =
+ 4) a středně velké variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při
interpretacích PK mezilékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice jednorázové
dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-
Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater
stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií s pacienty s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST >2,5 x ULN (horní hranice
normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Analýza PK v populaci prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna clearancí kreatininu (CLcr)
v hodnoceném rozmezí (42 -347 ml/min). Systémové expozice po jednotlivé dávce sunitinibu byly u subjektů
se závažnou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min) v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
(CLcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib a jeho primární metabolit nebyly u subjektů s ESRD
hemodialýzou eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin
nižší o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
PK analýzy populací na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava počáteční dávky dle tělesné
hmotnosti či statutu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30 % nižší clearance sunitinibu (CL/F) než muži. Tento rozdíl
však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s použitím sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly dokončeny
populační PK analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů s GIST a solidními tumory a
pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné modelační analýzy kovariát s cílem
vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost nebo celková plocha těla) a rovněž dalších
kovariát na důležité PK parametry sunitinibu a jeho aktivního metabolitu.
Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla byl významnou kovariátou pro clearance
sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím nižší clearance). Podobně byla významnou
kovariátou pro clearance aktivního metabolitu i plocha tělesného povrchu (čím nižší plocha povrchu těla, tím
nižší clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro clearance
sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě této
analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m2 denně u pediatrických pacientů s BSA v rozmezí
1,10 až 1,87 m2 poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho aktivnímu metabolitu
(75 až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u dospělých s GIST (AUC
1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu
15 mg/m2 (na základě MTD identifikované ve studii 1. fáze s eskalací dávky, viz bod 5.1), přičemž
u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m2 a následně na 30 mg/m2 (nepřesáhla
celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na bezpečnosti/toleranci pacienta. U pediatrických pacientů
s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená počáteční dávka 16,6 mg/m2 až 36 mg/mzvýšena až na 40,4 mg/m2 (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u opic a potkanů trvajících až 9 měsíců byly primárně
zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem u opic),
nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u
potkanů), hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece thymu, sleziny a
lymfatických uzlin), exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk), slinné
žlázy (acinární hypertrofie), kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin), děloha (atrofie) a ovária (snížený
folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc
účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární
tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici,
hypertrofii buněk adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění
metafýzy nebo dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu.
Většina těchto nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů
nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v
lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in
vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib
nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu
nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za použití
žaludeční sondy s kontinuálním denním dávkováním u rasH2 transgenních myší byly při nejvyšších
testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových žláz duodena.

Byla prováděna 6-měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním dávkováním
(0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány gastroduodenální
karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku při dávkách ≥ mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3 x AUC pacientů s RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0; 0,33; 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v 28denních
cyklech následované 7-denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a hyperplazie dřeně
nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu >1 roku (≥ 7,3 krát AUC pacientů s RDD.
Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce ≥ 1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u
samců. Hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při dávce 3 mg/kg/den u samců respektive se objevila při ≥
0,9; 7,8 a 7,8 násobku AUC pacientů s RDD. Význam neoplastických zjištění pozorovaných u rasHtransgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem je nejasný.

Reprodukční a vývojové toxicity
U samců nebo samic potkanů nebyly ve studiích reprodukční toxicity zaznamenány žádné nežádoucí účinky na
fertilitu. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly
pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrézie folikulů,
degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován
účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a
koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryo-fetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným
počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při
plazmatické expozici 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti
gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační
ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba
potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo
zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace
hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici 5,5násobku systémové expozice
u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické expozici
přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního rozvoje u březích samic potkanů.
Při dávce > 1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace, nicméně až do
dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice > 2,3 x AUC pacientů s RDD) nebyla pozorována žádná mateřská
reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti u potomků byly pozorovány během období před a po odstavení
při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice ≥ 0,x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mannitol
Povidon K-Sodná sůl kroskarmelosy
Magnesium-stearát

Tobolka
Želatina
Oxid titaničitý (E171)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E172)


Inkoustový potisk Šelak
Černý oxid železitý (E172)
Propylenglykol
Koncentrovaný roztok amoniaku
Hydroxid sodný

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 30 °C.
Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Bílá HDPE lahvička s polypropylenovým (PP) dětským bezpečnostním uzávěrem obsahují 30 tobolek.
PVC/Aclar/PVC//Al blistr.

Velikosti balení: 28 a 30 tvrdých tobolek v blistru nebo 28x1 a 30x1 tvrdých tobolek v jednodávkovém blistru.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Teva B. V., Swensweg 5, 2031GA Haarlem, Nizozemsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Sunitinib Teva 12,5 mg tvrdé tobolky: 44/788/16-C
Sunitinib Teva 25 mg tvrdé tobolky: 44/789/16-C
Sunitinib Teva 50 mg tvrdé tobolky:44/790/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE

18. 4.
10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 7.