Sunitinib stada

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly primárně
zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem u opic); nadledviny
(kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou fibrózou u potkanů);
hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece thymu, sleziny a lymfatických uzlin);
exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou nekrózou buněk); slinné žlázy (acinární
hypertrofie); kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin); děloha (atrofie) a ovaria (snížený folikulární vývoj).
Všechny nálezy se vyskytly po klinicky významné plazmatické expozici sunitinibu. Navíc účinky pozorované v
jiných studiích zahrnovaly prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst
mezangiálních buněk v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk
adenohypofýzy. Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo
dysplazie chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto nálezů
byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater potkanů
nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální aberace v lidských
lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla pozorována in vitro v lidských
lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní
pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za použití
žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u rasH2 transgenních myší byly při nejvyšších testovaných
dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplazie Brunnerových žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním podáváním (0, 8,
25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány gastroduodenální karcinomy,
zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku při dávkách ≥ 25 mg/kg/den podávaných
po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3 x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou - RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0; 0,33; 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu v 28denních
cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů a hyperplazie dřeně
nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu > 1 roku (≥ 7,8 krát AUC pacientů s doporučenou
denní dávkou). Karcinom Brunnerových žláz duodena se objevil při dávce ≥ 1 mg/kg/den u samic a při dávce mg/kg/den u samců a hyperplazie sliznice žaludku byla patrná při dávce 3 mg/kg/den u samců, respektive se
objevila při ≥ 0,9; 7,8 a 7,8 násobku AUC pacientů s doporučenou denní dávkou v uvedeném pořadí. Význam
neoplastických zjištění pozorovaných u rasH2 transgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě
sunitinibem je u člověka nejasný.

Reprodukční a vývojová toxicita
Ve studiích reprodukční toxicity nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců nebo samic.
Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděnými na potkanech a opicích byly pozorovány při
klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrezie folikulů, degenerace žlutého
tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií. Byl pozorován účinek na fertilitu samců
potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a
semenných váčcích při plazmatické expozici odpovídající 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů, zvýšeným počtem
resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích samic při plazmatické expozici
odpovídající 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a
snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou
ztrátu vrhu u 4 ze 6 březích samic při plazmatických expozicích odpovídajících 3násobku systémové expozice u
člověka. Léčba potkanů sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se
projevilo zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná osifikace
hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici odpovídající 5,5násobku systémové
expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí rozštěpu rtu při plazmatické
expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra při plazmatické expozici odpovídající
2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre-a postnatálního rozvoje u březích samic potkanů. Při
dávce > 1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace, nicméně až do dávky mg/kg/den (očekávaná expozice > 2,3 x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou) nebyla pozorována žádná
mateřská reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti u potomků byly pozorovány během období před a po
odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice
≥ 0,9 x AUC pacientů s doporučenou denní dávkou).