Sp. zn. s sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Sunitinib Mylan 12,5 mg tvrdé tobolky
Sunitinib Mylan 25 mg tvrdé tobolky
Sunitinib Mylan 37,5 mg tvrdé tobolky
Sunitinib Mylan 50 mg tvrdé tobolky


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Sunitinib Mylan 12,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 12,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 0,4 mg sodíku.

Sunitinib Mylan 25 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 25 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 0,8 mg sodíku.

Sunitinib Mylan 37,5 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 37,5 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 1,3 mg sodíku.

Sunitinib Mylan 50 mg tvrdé tobolky
Jedna tobolka obsahuje sunitinibum 50 mg.

Pomocná látka se známým účinkem:
Jedna tobolka obsahuje 1,7 mg sodíku.

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tvrdá tobolka (tobolka).

Sunitinib Mylan 12,5 mg tvrdé tobolky (tobolky)
Želatinové tobolky o rozměrech 14,2 mm ± 0,5 mm s oranžovým víčkem a tělem, s bílým potiskem
„12,5 mg“ na těle, obsahující žluté až oranžové granule.

Sunitinib Mylan 25 mg tvrdé tobolky (tobolky)
Želatinové tobolky o rozměrech 15,9 mm ± 0,5 mm s karamelovým víčkem a oranžovým tělem,
s bílým potiskem „25 mg“ na těle, obsahující žluté až oranžové granule.

Sunitinib Mylan 37,5 mg tvrdé tobolky (tobolky)
Želatinové tobolky o rozměrech 17,9 mm ± 0,5 mm se žlutým víčkem a tělem, s černým potiskem
„37,5 mg“ na těle, obsahující žluté až oranžové granule.

Sunitinib Mylan 50 mg tvrdé tobolky (tobolky)
Želatinové tobolky o rozměrech 19,3 mm ± 0,5 mm s karamelovým víčkem a tělem, s bílým potiskem
„50 mg“ na těle, obsahující žluté až oranžové granule.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Gastrointestinální stromální tumor (GIST)
Sunitinib Mylan je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelného a/nebo metastazujícího
maligního gastrointestinálního stromálního tumoru (gastrointestinal stromal tumor, GIST) po selhání
léčby imatinibem v důsledku rezistence nebo intolerance.

Metastazující karcinom ledviny (MRCC)
Sunitinib Mylan je u dospělých pacientů indikován k léčbě pokročilého/metastazujícího karcinomu
ledviny (metastatic renal cell carcinoma, MRCC).

Pankreatické neuroendokrinní tumory (pNET)
Sunitinib Mylan je u dospělých pacientů indikován k léčbě neresekovatelných nebo metastazujících
dobře diferencovaných pankreatických neuroendokrinních nádorů (pancreatic neuroendocrine tumour,
pNET) s progresí onemocnění.

4.2 Dávkování a způsob podání

Léčba sunitinibem má být zahájena lékařem se zkušenostmi s podáváním protinádorových léčivých
přípravků.

Dávkování
Doporučená dávka přípravku Sunitinib Mylan k léčbě GIST a MRCC je 50 mg jednou denně perorálně
po dobu 4 po sobě následujících týdnů, dále následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), která zakončuje
celý 6týdenní cyklus.

Doporučená dávka přípravku Sunitinib Mylan k léčbě pNET je 37,5 mg jednou denně perorálně bez
naplánovaného přerušení užívání.

Úprava dávky

Bezpečnost a snášenlivost
Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě GIST a MRCC provádět
úpravy dávky v přírůstcích po 12,5 mg. Denní dávka nemá překročit 75 mg ani nemá klesnout pod
25 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti se mohou při léčbě pNET provádět úpravy dávky
v přírůstcích po 12,5 mg. Maximální denní dávka podávaná v klinické studii fáze III zaměřené na
pNET byla 50 mg.

Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti může být nezbytné dávkování přerušit.

CYP3A4 inhibitory/induktory
Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 induktory, jako je rifampicin (viz
body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné při pečlivém sledování tolerance zvyšovat
dávku sunitinibu o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den při léčbě GIST a MRCC nebo 62,5 mg na
den při léčbě pNET).

Je třeba se vyhnout současnému podání se silnými CYP3A4 inhibitory, jako je ketokonazol (viz
body 4.4 a 4.5). Pokud to není možné, může být nutné při pečlivém sledování tolerance snížit dávku
sunitinibu na denní minimum 37,5 mg při léčbě GIST a MRCC nebo na denní minimum 25 mg při
léčbě pNET.

Má se zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k indukci
nebo inhibici CYP3A4.

Zvláštní populace

Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost sunitinibu u osob do 18 let nebyla stanovena.

V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 4.8, 5.1 a 5.2, ale na jejich základě nelze učinit
žádná doporučení ohledně dávkování.

Starší pacienti
Přibližně jedna třetina pacientů účastnících se klinických studií se sunitinibem byla ve věku 65 let
nebo starších. Mezi mladšími a staršími pacienty nebyly pozorovány významné rozdíly v bezpečnosti
nebo účinnosti.

Porucha funkce jater
Úprava počáteční dávky se nedoporučuje, pokud je sunitinib podáván pacientům s lehkou nebo středně
těžkou poruchou funkce jater (stupeň A a B dle Childa-Pugha). U pacientů s těžkou poruchou funkce
jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny, a proto jeho podání
pacientům s těžkou poruchou funkce jater nelze doporučit (viz bod 5.2).

Porucha funkce ledvin
Pokud je sunitinib podáván pacientům s poruchou funkce ledvin (lehkou až těžkou) nebo pacientům na
hemodialýze s poruchou funkce ledvin v konečném stadiu (end-stage renal disease , ESRD), není
úprava počáteční dávky nutná. Následná úprava dávky se musí zakládat na individuální bezpečnosti
a snášenlivosti (viz bod 5.2).

Způsob podání
Přípravek Sunitinib Mylan se podává perorálně. Může být užíván s jídlem nebo bez jídla.

Pokud pacient zapomene užít dávku, nemá užít dávku dodatečně. Pacient má užít obvyklou
předepsanou dávku následující den.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Současnému podávání se silnými CYP3A4 induktory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke
snížení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Současnému podávání se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba se vyhnout, protože to může vést ke
zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2 a 4.5).

Poruchy kůže a tkáně
Pacienti mají být upozorněni na to, že v průběhu léčby sunitinibem může dojít k depigmentaci kůže
nebo vlasů. Další možné dermatologické účinky mohou zahrnovat suchou kůži, ztluštění nebo
popraskání kůže, puchýře nebo vyrážku na dlaních a chodidlech.

Výše uvedené reakce nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly k přerušení
léčby. Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, obecně reverzibilní po přerušení podávání
sunitinibu. Byly hlášeny závažné kožní reakce včetně případů erythema multiforme (EM), případů
připomínajících Stevensův-Johnsonův syndrom (SJS) a toxickou epidermální nekrolýzu (TEN),
z nichž byly některé fatální. Objeví-li se známky nebo příznaky SJS, TEN, nebo EM (např. progresivní
kožní vyrážka často doprovázená puchýři nebo slizničními lézemi), má být léčba sunitinibem
přerušena. Je-li diagnóza SJS nebo TEN potvrzena, léčba nesmí být znovu zahájena. V některých
případech podezření na EM pacienti po vymizení kožních reakcí tolerovali znovuzahájení léčby
sunitinibem v nižších dávkách; někteří z těchto pacientů dostávali rovněž souběžnou léčbu kortikoidy
nebo antihistaminiky (viz bod 4.8).

Krvácení a krvácení do tumoru
Případy krvácení, některé s fatálním průběhem, hlášené v klinických studiích sunitinibu a během
poregistračního sledování, zahrnovaly gastrointestinální, dýchací a močový trakt a mozkové krvácení
(viz bod 4.8).

Obvyklé zhodnocení případů krvácení má zahrnovat úplný krevní obraz a fyzikální vyšetření.

Epistaxe byla nejčastějším nežádoucím případem krvácení, byla hlášena přibližně u poloviny pacientů
se solidními tumory, kteří prodělali hemoragickou příhodu. Některé z těchto případů epistaxe byly
závažné, ale velmi vzácně fatální.

Byly hlášeny případy krvácení do tumoru, někdy dávané do souvislosti s nekrózou tumoru. Některé
z těchto případů krvácení byly fatální.

Krvácení do tumoru se může objevit náhle a v případě plicních tumorů se může projevit jako závažná
a život ohrožující hemoptýza nebo plicní krvácení. Případy plicního krvácení, někdy s fatálním
průběhem, byly pozorovány v klinických studiích a byly hlášeny i během poregistračního sledování
u pacientů léčených sunitinibem v indikaci MRCC, GIST a karcinom plic. Sunitinib není schválen
k užití u pacientů s karcinomem plic.

U pacientů užívajících současně antikoagulancia (např. warfarin, acenokumarol) se má pravidelně
sledovat celkový krevní obraz (trombocyty), koagulační faktory (PT/INR) a tělesný stav.

Gastrointestinální poruchy
Průjem, nauzea/zvracení, bolest břicha, dyspepsie a stomatitida/bolest v ústech byly nejčastěji hlášené
gastrointestinální nežádoucí účinky, hlášeny byly rovněž případy ezofagitidy (viz bod 4.8).

Podpůrná péče při vzniku gastrointestinálních nežádoucích účinků vyžadujících léčbu může zahrnovat
podávání přípravků s antiemetickými a antidiarrhoickými vlastnostmi nebo antacid.

Závažné, někdy fatální gastrointestinální komplikace, včetně gastrointestinální perforace, byly hlášeny
u pacientů s intraabdominálními malignitami, kteří byli léčeni sunitinibem.

Hypertenze
V souvislosti s užíváním sunitinibu byla hlášena hypertenze, včetně závažné hypertenze (> 200 mm
Hg systolického nebo 110 mm Hg diastolického tlaku). U pacientů má být prováděn screening
hypertenze a v případě potřeby léčba hypertenze.
Dočasné přerušení léčby je doporučeno u pacientů se závažnou hypertenzí, která není kontrolována
farmakologicky. V léčbě je možné pokračovat, jakmile je hypertenze patřičně zvládnuta (viz bod 4.8).

Hematologické poruchy
Pokles celkového počtu neutrofilů a pokles trombocytů byly hlášeny v souvislosti se sunitinibem (viz
bod 4.8). Výše uvedené případy nebyly kumulativní, byly typicky reverzibilní a obecně nevedly
k přerušení léčby. Žádná z těchto příhod v rámci klinických studií fáze III nebyla fatální, nicméně
v rámci poregistračního sledování byly vzácně hlášeny hematologické příhody s fatálním průběhem,
ke kterým patřila hemoragie spojená s trombocytopenií a infekce v důsledku neutropenie.

Bylo pozorováno, že anemie se může objevit časně i pozdě během léčby sunitinibem.

U pacientů užívajících sunitinib je třeba provádět kompletní krevní obraz na začátku každého
léčebného cyklu (viz bod 4.8).

Srdeční poruchy
Případy kardiovaskulárních příhod, zahrnující srdeční selhání, kardiomyopatii, snížení ejekční frakce
levé komory pod dolní hranici normálních hodnot, myokarditidu, ischemii myokardu a infarkt
myokardu, některé s fatálním průběhem, byly hlášeny u pacientů léčených sunitinibem. Tyto údaje
naznačují, že sunitinib zvyšuje riziko kardiomyopatie. Pro sunitinibem indukovanou kardiomyopatii
nebyly u léčených pacientů zjištěny žádné další specifické rizikové faktory kromě účinku specifického
pro léčivo. U pacientů, kteří jsou vystaveni riziku těchto příhod, nebo je mají v anamnéze, používejte
sunitinib s opatrností (viz bod 4.8).

Pacienti, kteří během 12 měsíců předtím, než začali užívat sunitinib, prodělali příhody, jako jsou
infarkt myokardu (včetně závažné/nestabilní anginy pectoris), bypass koronární nebo periferní arterie,
symptomatické městnavé srdeční selhání (CHF), cerebrovaskulární příhodu nebo tranzitorní
ischemickou ataku nebo plicní embolii, byli ze všech klinických studií se sunitinibem vyřazeni. Není
známo, zda u pacientů s těmito doprovodnými stavy je riziko rozvoje dysfunkce levé komory spojené
s léčbou zvýšeno.

Lékařům se doporučuje zvážit toto riziko proti očekávanému přínosu léčby. U pacientů mají být
pečlivě monitorovány klinické známky a příznaky CHF během užívání sunitinibu, zejména u pacientů
s kardiálními rizikovými faktory a/nebo s onemocněním koronárních arterií v anamnéze. U pacientů
užívajících sunitinib je třeba také zvážit výchozí hodnoty a pravidelné vyhodnocování LVEF.
U pacientů bez kardiálních rizikových faktorů je třeba zvážit vyhodnocení výchozích hodnot ejekční
frakce.

Při klinicky manifestním CHF se doporučuje přerušit léčbu sunitinibem. Podávání sunitinibu má být
přerušeno a/nebo jeho dávka snížena u pacientů bez klinicky prokázaného městnavého srdečního
selhání, ale s ejekční frakcí < 50 % a > 20 % výchozích hodnot.

Prodloužení QT intervalu
U pacientů užívajících sunitinib bylo pozorováno prodloužení QT intervalu a Torsade de pointes.
Prodloužení QT intervalu může vést ke zvýšenému riziku ventrikulární arytmie včetně Torsade de
pointes.

Pacientům s prodloužením QT intervalu v anamnéze, pacientům užívajícím antiarytmika nebo léčivé
přípravky, které mohou prodloužit QT interval, nebo pacientům s významnou preexistující srdeční
chorobou, bradykardií nebo poruchou iontové rovnováhy má být sunitinib podáván s opatrností.
Současné podávání sunitinibu se silnými CYP3A4 inhibitory je třeba omezit z důvodů možného
zvýšení koncentrace sunitinibu v plazmě (viz body 4.2, 4.5 a 4.8).

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u pacientů, kteří užívali sunitinib,
včetně hluboké žilní trombózy a plicní embolie (viz bod 4.8). Případy plicní embolie s fatálním
průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Arteriální tromboembolické příhody
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy arteriálních tromboembolických příhod (ATE),
někdy s fatálním průběhem. K nejčastějším příhodám patřily cévní mozková příhoda, tranzitorní
ischemická ataka a cerebrální infarkt. K rizikovým faktorům souvisejícím s ATE se kromě základního
maligního onemocnění a věku ≥ 65 let řadila hypertenze, diabetes mellitus a předchozí
tromboembolická nemoc.

Aneuryzmata a arteriální disekce
Používání inhibitorů dráhy VEGF u pacientů s hypertenzí nebo bez hypertenze může přispět k tvorbě
aneuryzmat a/nebo arteriálních disekcí. Před zahájením užívání přípravku Sunitinib Mylan musí být
toto riziko pečlivě zváženo u pacientů se známými rizikovými faktory, jako jsou hypertenze nebo
aneuryzma v anamnéze.

Trombotická mikroangiopatie (TMA)
O diagnóze TMA, včetně trombotické trombocytopenické purpury (TTP) a hemolyticko-uremického
syndromu (HUS), někdy vedoucí k renálnímu selhání nebo k fatálnímu průběhu, je třeba uvažovat při
výskytu hemolytické anemie, trombocytopenie, únavy, nepravidelně se objevujících neurologických
příznaků, poruchy funkce ledvin a horečky. U pacientů, u nichž se rozvine TMA, se má léčba
sunitinibem přerušit a je nutná okamžitá léčba. Po přerušení léčby byl pozorován ústup účinků TMA
(viz bod 4.8).

Dysfunkce štítné žlázy
Je doporučeno provést základní laboratorní měření funkce štítné žlázy u všech pacientů. Pacienti
s preexistující hypotyreózou nebo hypertyreózou mají být náležitě léčeni ještě před zahájením léčby
sunitinibem. Během léčby sunitinibem je třeba každé 3 měsíce provádět rutinní monitorování funkce
štítné žlázy. Navíc známky a příznaky dysfunkce štítné žlázy mají být pečlivě sledovány během léčby
u všech pacientů a u pacientů, u kterých se rozvinuly známky a/nebo příznaky naznačující dysfunkci
štítné žlázy má být prováděno laboratorní vyšetření funkce štítné žlázy, jak je klinicky indikováno.
Pacienti, u kterých se vyvinula dysfunkce štítné žlázy, mají být náležitě léčeni.

Bylo pozorováno, že hypotyreóza se může objevit časně i pozdně během léčby sunitinibem (viz
bod 4.8).

Pankreatitida
Zvýšení lipázy a amylázy v séru byla pozorována u pacientů s různými solidními nádory, kteří užívali
sunitinib. Zvýšení lipázy byla přechodná a obecně nebyla doprovázena známkami a příznaky
pankreatitidy u pacientů s různými solidními tumory (viz bod 4.8).

Byly hlášeny závažné případy pankreatitidy, některé s fatálním průběhem. Pokud jsou přítomny
příznaky pankreatitidy, pacienti musí užívání sunitinibu přerušit a musí jim být poskytnuta náležitá
podpůrná léčba.

Hepatotoxicita
U pacientů léčených sunitinibem byla pozorována hepatotoxicita. Případy jaterního selhání, někdy
s fatálními následky, byly pozorovány u < 1 % pacientů se solidními tumory léčených sunitinibem. Je
nutné sledovat jaterní funkční testy (alaninaminotransferázu [ALT], aspartátaminotransferázu [AST],
hladiny bilirubinu) před zahájením léčby, během každého léčebného cyklu, a pokud je klinicky
indikováno. Pokud jsou přítomny projevy nebo příznaky jaterního selhání, je třeba ukončit podávání
sunitinibu a poskytnout vhodnou podpůrnou péči (viz bod 4.8).

Renální funkce
Byly hlášeny případy poruchy renálních funkcí, renálního selhání a/nebo akutního renálního selhání,
v některých případech s fatálními následky (viz bod 4.8).

Rizikové faktory spojené s poruchou renálních funkcí/renálního selhání u pacientů užívajících
sunitinib zahrnovaly kromě základního onemocnění renálním karcinomem, vyšší věk, diabetes
mellitus, výchozí renální poškození, srdeční selhání, hypertenzi, sepsi, dehydrataci/hypovolemii
a rhabdomyolýzu.

Bezpečnost pokračující léčby sunitinibem u pacientů se středně těžkou až těžkou proteinurií nebyla
systematicky hodnocena.

Byly hlášeny případy proteinurie a vzácné případy nefrotického syndromu. Před zahájením léčby má
být proveden rozbor moči a u pacientů má být sledováno, zda nedochází k rozvoji nebo zhoršení
proteinurie. U pacientů s nefrotickým syndromem je nutné podávání sunitinibu přerušit.

Píštěl
Pokud se objeví tvorba píštěle, léčba sunitinibem musí být přerušena. O pokračujícím podávání
sunitinibu pacientům s píštělí jsou dostupné omezené údaje (viz bod 4.8).

Porucha hojení ran
Byly hlášeny případy poruchy hojení ran během léčby sunitinibem.

Žádné formální klinické studie účinku sunitinibu na hojení ran nebyly provedeny. Doporučuje se
přechodné přerušení léčby sunitinibem z preventivních důvodů u pacientů podstupujících větší
chirurgické zákroky. Klinické zkušenosti ohledně načasování opětovného zahájení léčby po rozsáhlé
chirurgické intervenci jsou omezené. Proto rozhodnutí znovu zahájit léčbu sunitinibem následně po
rozsáhlé chirurgické intervenci se má zakládat na klinickém zhodnocení rekonvalescence
z chirurgického zákroku.

Osteonekróza čelisti (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
U pacientů léčených sunitinibem byly hlášeny případy ONJ. Většina případů byla hlášena u pacientů
dostávajících před nebo současně s léčbou intravenózně bisfosfonáty, u kterých je riziko ONJ
identifikováno. Je proto třeba velké opatrnosti, pokud jsou sunitinib a intravenózní bisfosfonáty
užívány současně nebo následně.

Jako rizikový faktor jsou rovněž identifikovány invazivní dentální procedury. Před zahájením léčby
sunitinibem je nutné zvážit stomatologickou kontrolu a příslušné preventivní stomatologické ošetření.
U pacientů, kteří užívali nebo užívají intravenózní bisfosfonáty, se doporučuje invazivní dentální
proceduře vyhnout, pokud je to možné (viz bod 4.8).

Hypersenzitivita/angioedém
Pokud se v důsledku hypersenzitivity objeví angioedém, léčba sunitinibem musí být přerušena a musí
být poskytnuta standardní lékařská péče (viz bod 4.8).

Epileptické záchvaty
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování byly hlášeny epileptické
záchvaty. Pacienti se záchvaty a známkami/příznaky konzistentními se syndromem reverzibilní
posteriorní leukoencefalopatie (posterior reversible leukoencephalopathy syndrome, RPLS), jako je
hypertenze, bolest hlavy, snížená bdělost, změněné mentální funkce a ztráta vidění, včetně kortikální
slepoty, musí být léčeni pod lékařským vedením a léčba má zahrnovat i kontrolu hypertenze.
Doporučuje se přechodně vysadit sunitinib, po vyřešení může být léčba znovu zahájena podle uvážení
ošetřujícího lékaře (viz bod 4.8).

Syndrom nádorového rozpadu (TLS)
Případy TLS, někdy fatální, u pacientů léčených sunitinibem byly vzácně pozorovány v klinických
studiích a byly hlášeny i v poregistračním sledování. Mezi rizikové faktory TLS patří vysoká zátěž
způsobená tumorem, již existující chronická renální insuficience, oligurie, dehydratace, hypotenze
a acidická moč. Pacienti mají být pečlivě sledováni a léčeni podle klinické indikace a má se zvážit
profylaktická hydratace.

Infekce
Byly hlášeny závažné infekce s nebo bez neutropenie, včetně některých s fatálním průběhem. Byly
hlášeny méně časté případy nekrotizující fasciitidy, včetně postižení perinea, někdy fatální (viz
bod 4.8).

U pacientů, u nichž se rozvine nekrotizující fasciitida, se musí léčba sunitinibem přerušit a ihned se má
zahájit vhodná léčba.

Hypoglykemie
Během léčby sunitinibem byl hlášen pokles hladiny glukózy v krvi, v některých případech klinicky
symptomatický a vyžadující hospitalizaci z důvodu ztráty vědomí. V případě výskytu symptomatické
hypoglykemie má být podávání sunitinibu dočasně přerušeno. Hladinu glukózy v krvi je třeba
u pacientů s diabetem pravidelně kontrolovat, aby bylo možno stanovit, zda je dávkování antidiabetika
třeba upravit, a minimalizovat tak riziko hypoglykemie (viz bod 4.8).

Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné dávce, to znamená, že je
v podstatě „bez sodíku“.


4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Léčivé přípravky, které mohou zvýšit plazmatickou koncentraci sunitinibu
Účinek inhibitorů CYP3ASoučasné podání jednorázové dávky sunitinibu se silným CYP3A4 inhibitorem ketokonazolem
způsobilo u zdravých dobrovolníků zvýšení hodnot maximální koncentrace (Cmax) a plochy pod
křivkou (AUC0-∞) komplexu (sunitinib + primární metabolit) o 49 %, respektive o 51 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými inhibitory CYP3A4 (např. ritonavir, itrakonazol,
erythromycin, klarithromycin, grapefruitová šťáva) může zvýšit koncentraci sunitinibu.

Kombinaci s inhibitory CYP3A4 je proto třeba se vyhnout nebo se má zvážit výběr alternativní
současné medikace s žádným nebo minimálním potenciálem k inhibici CYP3A4.

Pokud to není možné, může být nutné na základě pečlivého sledování tolerance snížit dávku přípravku
Sunitinib Mylan na denní minimum 37,5 mg pro GIST a MRCC nebo denní minimum 25 mg pro
pNET (viz bod 4.2).

Účinek inhibitorů proteinu BCRP (breast cancer resistance protein)
Jsou k dispozici omezené klinické údaje o interakcích mezi sunitinibem a inhibitory BCRP a možnost
interakce mezi sunitinibem a jinými inhibitory BCRP nelze vyloučit (viz bod 5.2).

Léčivé přípravky, které mohou snížit plazmatickou koncentraci sunitinibu
Účinek induktorů CYP3ASoučasné podání jednorázové dávky sunitinibu s CYP3A4 induktorem rifampicinem způsobilo
u zdravých dobrovolníků snížení hodnot Cmax a AUC0-∞ komplexu (sunitinib + primární metabolit)
o 23 %, respektive o 46 %.

Současné podávání sunitinibu se silnými induktory CYP3A4 (např. dexamethason, fenytoin,
karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinnými přípravky, které obsahují třezalku tečkovanou
/ Hypericum perforatum) může snížit koncentraci sunitinibu. Proto je třeba se kombinaci s induktory
CYP3A4 vyhnout nebo se má zvážit výběr alternativní současné medikace s žádným nebo minimálním
potenciálem k indukci CYP3A4. Pokud to není možné, může být nutné na základě pečlivého sledování
tolerance zvýšit dávku přípravku Sunitinib Mylan o přírůstky 12,5 mg (až na 87,5 mg na den pro GIST
a MRCC nebo na 62,5 mg na den pro pNET) (viz bod 4.2).

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Antikoncepce u mužů a žen
Ženy ve fertilním věku musí být upozorněny, aby se v průběhu léčby sunitinibem vyvarovaly
otěhotnění a používaly účinnou antikoncepci.

Těhotenství
U těhotných žen nebyly provedeny žádné studie se sunitinibem. Studie na zvířatech prokázaly
reprodukční toxicitu včetně fetálních malformací (viz bod 5.3). Přípravek Sunitinib Mylan lze
v těhotenství nebo u všech žen, které nepoužívají dostatečně účinnou antikoncepci, použít pouze
tehdy, když potenciální přínos léčby převáží potenciální riziko pro plod. Pokud pacientka užívá
sunitinib v průběhu těhotenství nebo v průběhu léčby otěhotní, musí být upozorněna na potenciální
riziko pro plod.

Kojení
Sunitinib a/nebo jeho metabolity jsou vylučovány do mateřského mléka potkanů. Není známo, zda se
sunitinib nebo jeho primární aktivní metabolit vylučují do lidského mateřského mléka. Protože léčivé
látky jsou často do lidského mateřského mléka vylučovány a z důvodu potenciálu pro vznik závažných
nežádoucích účinků u kojených dětí, nemají ženy v průběhu užívání sunitinibu kojit.

Fertilita
Z neklinických nálezů vyplývá, že mužská i ženská fertilita může být léčbou sunitinibem postižena
(viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Přípravek Sunitinib Mylan má malý vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Pacienti mají být
upozorněni, že během léčby sunitinibem se u nich mohou vyskytnout závratě.

4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Nejzávažnějšími nežádoucími účinky souvisejícími se sunitinibem, některé fatální, jsou renální
selhání, srdeční selhání, plicní embolie, gastrointestinální perforace a krvácení (např. krvácení do
dýchacího traktu, gastrointestinální krvácení, krvácení do tumoru, močového traktu a mozku).
K nejčastějším nežádoucím účinkům všech stupňů závažnosti (které prodělali pacienti s RCC, GIST
a pNET v registračních studiích) patří snížená chuť k jídlu, poruchy chuti, hypertenze, únava,
gastrointestinální poruchy (tj. průjem, nauzea, stomatitida, dyspepsie a zvracení), změna barvy kůže
a syndrom palmoplantární erytrodysestézie. Tyto symptomy mohou v průběhu léčby ustoupit.
Hypothyreóza se může rozvinout během léčby. Hematologické poruchy (např. neutropenie,
trombocytopenie a anemie) jsou mezi nejčastějšími nežádoucími účinky léku.

Jiné fatální účinky, než které jsou uvedeny v bodě 4.4 výše nebo v bodě 4.8 dále a které byly
považovány za eventuálně související se sunitinibem, zahrnovaly multisystémové orgánové selhání,
diseminovanou intravaskulární koagulopatie, peritoneální krvácení, adrenální insuficienci,
pneumotorax, šok a náhlá smrt.

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky, které byly hlášeny u pacientů s GIST, MRCC a pNET do databáze souhrnných
údajů ze studií se 7115 pacienty, jsou uvedeny níže podle tříd orgánových systémů, četnosti a stupně
závažnosti (NCI-CTCAE). Nežádoucí účinky identifikované v klinických studiích po uvedení na trh
jsou rovněž zahrnuty. V každé skupině četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající
závažnosti.

Četnosti jsou definovány jako velmi časté (≥ 1/10); časté (≥ 1/100 až < 1/10); méně časté (≥ 1/1000 až
< 1/100); vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1000); velmi vzácné (< 1/10 000); není známo (z dostupných
údajů nelze určit).

Tabulka 1. Nežádoucí účinky hlášené v klinických studiích
Třídy
orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně časté Vzácné Není známo
Infekce
a infestace
Virové infekcea
Respirační
infekceb,*
Abscesc,*
Mykotické infekced
Infekce močových
cest
Kožní infekcee
Sepsef,*
Nekrotizující
fasciitida*
Bakteriální
infekceg

Poruchy krve
a lymfatického
systému
Neutropenie
Trombocytopenie
Anemie
Leukopenie
Lymfopenie Pancytopenie Trombotická
mikroangiopatie
h,*

Poruchy
imunitního
systému
Hypersenzitivita Angioedém
Endokrinní
poruchy
Hypotyreóza Hypertyreóza Tyroiditida
Poruchy
metabolismu
a výživy
Snížená chuť
k jídlui
Dehydratace
Hypoglykemie
Syndrom
nádorového
rozpadu*

Psychiatrické
poruchy
Insomnie Deprese
Poruchy
nervového
systému
Závrať
Bolest hlavy
Poruchy chutij
Periferní
neuropatie
Parestezie
Hypestezie
Hyperestezie
Krvácení do
mozku*
Cévní mozková
příhoda*
Tranzitorní
ischemická ataka
Syndrom
reverzibilní
posteriorní
encefalopatie*

Poruchy oka Periorbitální otok
Otok očních víček
Zvýšené slzení

Srdeční poruchy Ischemie
myokarduk,*
Snížení ejekční
frakcel
Městnavé srdeční
selhání
Infarkt
myokardum,*
Srdeční selhání*
Kardiomyopatie*
Perikardiální
efuze
Prodloužený QT
interval
na
elektrokardiogram
u
Selhání levé
komory*
Torsade de
pointes

Cévní poruchy Hypertenze Hluboká žilní
trombóza
Návaly horka
Zarudnutí
Nádorové
krvácení*
Aneuryzmata
a arteriální
disekce *
Respirační,
hrudní
a mediastinální
poruchy
Dušnost
Epistaxe
Kašel
Plicní embolie*
Pleurální výpotek*
Hemoptýza
Námahová dušnost
Orofaryngeální
bolestn
Nazální kongesce
Sucho v nose
Plicní krvácení*
Respirační
selhání*

Gastrointestinál
ní poruchy
Stomatitidao
Bolest břichap
Zvracení
Průjem
Dyspepsie
Nauzea
Zácpa
Gastroezofageální
reflux
Dysfagie
Krvácení do
trávicího traktu*
Ezofagitida*
Břišní distenze
Břišní diskomfort
Rektální krvácení
Krvácení dásně
Vředy v ústech
Proktalgie
Cheilitida
Hemoroidy
Glosodynie
Bolest úst
Sucho v ústech
Flatulence
Nepříjemný pocit
v ústech
Říhání
Gastrointestinální
perforaceq,*
Pankreatitida
Anální píštěl
Kolitidar

Poruchy jater
a žlučových cest
Jaterní selhání*
Cholecystitidas,*
Abnormální
funkce jater
Hepatitida
Poruchy kůže
a podkožní
tkáně
Kožní
diskoloracet
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie
Vyrážkau
Změny barvy
vlasů
Suchá kůže
Odlupování kůže
Kožní reakcev
Ekzém
Puchýře
Erytém
Alopecie
Akné
Pruritus
Hyperpigmentace
kůže
Kožní léze
Hyperkeratóza
Dermatitida
Porucha nehtůw
Erythema
multiforme*
Stevensův-
Johnsonův
syndrom*
Pyoderma
gangrenosum
Toxická
epidermální
nekrolýza*

Poruchy svalové
a kosterní
soustavy
a pojivové tkáně
Bolest
v končetinách
Artralgie
Bolest zad
Muskuloskeletální
bolest
Svalové spasmy
Myalgie
Svalová slabost
Osteonekróza
čelisti
Píštěl*
Rhabdomyolýza
*
Myopatie

Poruchy ledvin
a močových cest
Renální selhání*
Akutní renální
selhání*
Chromaturie
Proteinurie
Krvácení do
močového traktu
Nefrotický
syndrom

Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
Zánět sliznice
Únavax
Otoky
Horečka
Bolest na hrudi
Bolest
Onemocnění
podobné chřipce
Zimnice
Porucha hojení
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti
Pokles počtu
leukocytů
Zvýšení lipázy
Pokles počtu
trombocytů
Zvýšená
kreatinfosfokináza
v krvi
Zvýšení
tyreostimulačního
hormonu (TSH)

Pokles
hemoglobinu
Zvýšená amylázaz
Zvýšená
aspartátaminotrans
feráza
Zvýšená
alaninaminotransfe
ráza
Zvýšený kreatinin
v krvi
Zvýšený krevní
tlak
Zvýšená kyselina
močová v krvi
* Včetně fatálních příhod
Následující pojmy kombinují:
a Nasofaryngitidu a orální herpes
b Bronchitidu, infekci dolních cest dýchacích, pneumonii a infekci dýchacích cest
c Absces, absces končetiny, anální absces, gingivální absces, jaterní absces, absces pankreatu,
perineální absces, perirektální absces, rektální absces, subkutánní absces a zubní absces
d Ezofageální kandidózu a orální kandidózu
e Celulitidu a kožní infekci
f Sepsi a septický šok
g Abdominální absces, abdominální sepsi, divertikulitidu a osteomyelitidu
h Trombotickou mikroangiopatii, trombotickou trombocytopenickou purpuru, hemolyticko-
uremický syndrom
i Sníženou chuť k jídlu a anorexii
j Dysgeuzii, ageuzii a poruchy chuti
k Akutní koronární syndrom, anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris, okluzi koronární arterie
a ischemii myokardu
l Sníženou/abnormální ejekční frakci
m Akutní infarkt myokardu, infarkt myokardu, němý infarkt myokardu
n Orofaryngeální a faryngolaryngeální bolest
o Stomatitidu a aftózní stomatitidu
p Bolest břicha, bolest hypogastria a bolest epigastria
q Gastrointestinální perforaci a intestinální perforaci
r Kolitidu a ischemickou kolitidu
s Cholecystitidu a akalkulózní cholecystitidu
t Zežloutnutí kůže, změnu barvy kůže a poruchu pigmentace
u Psoriatiformní dermatitidu, exfoliativní vyrážku, vyrážku, erytematózní vyrážku, folikulózní
vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulózní vyrážku, makulopapulózní vyrážku, papulózní
vyrážku a svědící vyrážku
v Kožní reakci a kožní poruchu
w Poruchu nehtů a diskoloraci nehtu
x Únavu a astenii
y Otok obličeje, otok a periferní otok
z Amylázu a zvýšenou amylázu

Popis vybraných nežádoucích účinků

Infekce a infestace
Byly hlášeny případy závažných infekcí (s neutropenií nebo bez ní) včetně fatálních případů. Byly
hlášeny případy nekrotizující fasciitidy, včetně perinea, někdy s fatálním průběhem (viz rovněž
bod 4.4).

Poruchy krve a lymfatického systému
Pokles celkového počtu neutrofilů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 10 %, resp. 1,7 % pacientů
v klinické studii III fáze zaměřené na GIST, u 16 %, resp. 1,6 % pacientů v klinické studii fázeIIIzaměřené na metastazující renální karcinom (MRCC) a u 13 %, resp. 2,4 % pacientů v klinické studii
fáze III u pNET. Pokles počtu trombocytů 3. a 4. stupně závažnosti byl hlášen u 3,7 %, resp. 0,4 %
pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na GIST, u 8,2 % resp. 1,1 % pacientů v klinické studii
fáze III zaměřené na MRCC a u 3,7 %, resp. 1,2 % pacientů v klinické studii fáze III zaměřené na
pNET (viz bod 4.4).

V klinické studii fáze III zaměřené na GIST se objevily případy krvácení u 18 % pacientů užívajících
sunitinib v porovnání se 17 % pacientů užívajících placebo. U nepředléčených pacientů s MRCC
užívajících sunitinib mělo příhodu krvácení 39 % pacientů ve srovnání s 11 % pacientů užívajících
interferon­α (IFN­α). Případy krvácení 3. nebo vyššího stupně se vyskytly u 17 (4,5 %) pacientů
užívajících sunitinib v porovnání s 5 (1,7 %) pacienty užívajícími IFN­α. Z pacientů užívajících
sunitinib u MRCC refrakterního na cytokiny se krvácení vyskytlo u 26 %. Případy krvácení, vyjma
epistaxe, se vyskytovaly u 21,7 % pacientů užívajících sunitinib v klinické studii fáze III zaměřené na
pNET ve srovnání s 9,85 % pacientů užívajících placebo (viz bod 4.4).

V klinických hodnoceních se objevilo krvácení do tumoru přibližně u 2 % pacientů s GIST.

Poruchy imunitního systému
Byly hlášeny hypersenzitivní reakce, včetně angioedému (viz bod 4.4).

Endokrinní poruchy
Hypotyreóza byla hlášena jako nežádoucí účinek u 7 pacientů (4 %) užívajících sunitinib během
studií s MRCC refrakterním na cytokiny, u 61 pacientů (16 %) užívajících sunitinib a u 3 pacientů
(< 1%) užívajících interferon­α ve studii s nepředléčeným MRCC.

Navíc bylo hlášeno zvýšení hladiny tyreostimulačního hormonu (TSH) u 4 pacientů (2 %) s MRCC
refrakterním na cytokiny. Celkově 7 % pacientů s MRCC mělo buď klinické, nebo laboratorní známky
hypotyreózy vyvolané léčbou. Získaná hypotyreóza byla pozorována u 6,2 % pacientů s GIST
užívajících sunitinib v porovnání s 1 % užívajícím placebo. V klinické studii fáze III zaměřené na
pNET byla hlášena hypotyreóza u 6 pacientů (7,2 %) užívajících sunitinib a u 1 pacienta (1,2 %)
užívajícího placebo.

Ve 2 studiích byla prospektivně sledována funkce štítné žlázy u pacientů s karcinomem prsu; sunitinib
není schválen k léčbě karcinomu prsu. V první studii byla hlášena hypotyreóza u 15 (13,6 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 3 (2,9 %) pacientů se standardní léčbou. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen u (0,9 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta se standardní léčbou.
Hypertyreóza nebyla hlášena u žádného pacienta léčeného sunitinibem a byla hlášena u 1 (1,0 %)
pacienta se standardní léčbou. V druhé studii byla hlášena hypotyreóza celkem u 31 (13 %) pacientů
léčených sunitinibem a u 2 (0,8 %) pacientů léčených kapecitabinem. Zvýšený TSH v krvi byl hlášen
u 12 (5,0 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem.
Hypertyreóza byla hlášena u 4 (1,7 %) pacientů léčených sunitinibem a nebyla hlášena u žádného
pacienta léčeného kapecitabinem. Snížený TSH v krvi byl hlášen u 3 (1,3 %) pacientů léčených
sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený T4 byl hlášen u (0,8 %) pacientů léčených sunitinibem a u 1 (0,4 %) pacienta léčeného kapecitabinem. Zvýšený T3 byl
hlášen u 1 (0,8 %) pacienta léčeného sunitinibem a nebyl hlášen u žádného pacienta léčeného
kapecitabinem. Všechny hlášené účinky vztahující se k štítné žláze byly stupně 1–2 (viz bod 4.4).

Poruchy metabolismu a výživy
U pacientů s pNET byl hlášen zvýšený výskyt případů hypoglykemie v porovnání s pacienty s MRCC
a GIST. Nicméně většina těchto nežádoucích účinků pozorovaných v klinických studiích nebyla
posuzována jako související se studijní léčbou (viz bod 4.4).

Poruchy nervového systému
V klinických studiích se sunitinibem a během poregistračního sledování bylo hlášeno několik případů
(< 1 %) pacientů se záchvaty a radiologickým potvrzením reverzibilního syndromu okcipitální
leukoencefalopatie (RPLS). Některé případy měly fatální průběh. Záchvaty byly pozorovány
u pacientů s radiologicky potvrzenými mozkovými metastázami i bez nich (viz bod 4.4).

Srdeční poruchy
V klinických hodnoceních byly zaznamenány případy snížení ejekční frakce levé komory (LVEF)
o ≥ 20 % a pod dolní hranici normálních hodnot přibližně u 2 % pacientů, u kterých byl GIST léčen
sunitinibem, u 4 % pacientů s MRCC refrakterním na cytokiny a u 2 % pacientů s GIST užívajících
placebo. Tyto poklesy LVEF se ukázaly jako neprogresivní a často se při pokračující léčbě zlepšily.
Ve studii nepředléčeného MRCC mělo 27 % pacientů užívajících sunitinib a 15 % pacientů užívajících
IFN-α hodnotu LVEF pod dolní hranicí normálních hodnot. U dvou pacientů (< 1 %), kteří užívali
sunitinib, byla stanovena diagnóza CHF.
„Srdeční selhání“, „městnavé srdeční selhání“ nebo „selhání levé komory“ byly hlášeny u 1,2 %
pacientů s GIST léčených sunitinibem a u 1 % pacientů užívajících placebo. V pivotní studii fáze III u
GIST (n = 312) se objevily s léčbou související fatální srdeční příhody u 1 % pacientů v každém
rameni studie (tj. ramena se sunitinibem a s placebem). Ve studii fáze II u MRCC refrakterní na
cytokiny se u 0,9 % pacientů vyskytl s léčbou související fatální infarkt myokardu a ve studii fáze III
u nepředléčených pacientů s MRCC se vyskytly fatální srdeční příhody u 0,6 % pacientů v rameni
s IFN-α u 0 % pacientů v rameni se sunitinibem. V klinické studii fáze III zaměřené na pNET se u (1 %) pacienta užívajícího sunitinib objevilo s léčbou spojené fatální srdeční selhání.

Cévní poruchy
Hypertenze
Hypertenze byla velmi častým nežádoucím účinkem hlášeným v klinických studiích. Dávkování
sunitinibu bylo sníženo nebo jeho podání přechodně přerušeno přibližně u 2,7 % těchto pacientů
s hypertenzí. U žádného z pacientů nebyla léčba sunitinibem trvale ukončena. Těžká hypertenze
(> 200 mm Hg systolického nebo 110 mm Hg diastolického tlaku) se objevila u 4,7 % pacientů se
solidními tumory. U nepředléčených pacientů s MRCC užívajících sunitinib byla hypertenze hlášena
přibližně u 33,9 % pacientů ve srovnání s 3,6 % pacientů užívajících interferon­α. U nepředléčených
pacientů se těžká hypertenze objevila u 12 % pacientů užívajících sunitinib a u < 1 % pacientů
užívajících IFN­α. V klinické studii fáze III zaměřené na pNET byla hypertenze zaznamenána
u 26,5 % pacientů užívajících sunitinib ve srovnání se 4,9 % pacientů užívajících placebo. Těžká
hypertenze se vyskytovala u 10 % pacientů s pNET užívajících sunitinib a 3 % pacientů s pNET
užívajících placebo.

Žilní tromboembolické příhody
S léčbou související žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u přibližně 1,0 % pacientů se
solidními tumory, kteří užívali sunitinib v klinických studiích, včetně GIST a RCC.

Ve studii fáze III zaměřené na GIST prodělalo žilní tromboembolickou příhodu 7 pacientů (3 %)
užívajících sunitinib a žádný z pacientů užívajících placebo; hluboké žilní trombózy (deep venous
thrombosis, DVT) byly u 5 ze 7 pacientů 3. stupně a u 2 pacientů byly 1. nebo 2. stupně. Čtyři z těchto
pacientů s GIST přerušili léčbu po prvním zpozorování DVT.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u třinácti (3 %) pacientů užívajících sunitinib ve studii
fáze III s nepředléčeným MRCC a u 4 pacientů (2 %) ve 2 studiích s MRCC refrakterní na cytokiny.
Devět z těchto pacientů mělo plicní embolii, 1 pacient 2. stupně a 8 pacientů 4. stupně. Osm z těchto
pacientů mělo DVT, 1 pacient 1. stupně, 2 pacienti 2. stupně, 4 pacienti 3. stupně a 1 pacient 4. stupně.
U jednoho pacienta s plicní embolií ve studii s MRCC refrakterní na cytokiny došlo k přerušení léčby.

U pacientů s nepředléčeným MRCC užívajících IFN-α se objevilo 6 případů (2 %) žilní
tromboembolické příhody; 1 pacient (< 1 %) prodělal DVT 3. stupně a 5 pacientů (1 %) mělo plicní
embolie, všichni 4. stupně.

Žilní tromboembolické příhody byly hlášeny u 1 (1,2 %) pacienta v rameni se sunitinibem a 5 (6,1 %)
pacientů v rameni s placebem v klinické studii fáze III zaměřené na pNET. Dva z těchto pacientů
užívajících placebo měli DVT, 1 pacient 2. stupně a 1 pacient 3. stupně.

V registračních studiích GIST, MRCC a pNET nebyly zaznamenány žádné fatální případy. Případy
s fatálním průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Případy plicní embolie byly pozorovány u přibližně 3,1 % pacientů s GIST a u přibližně 1,2 %
pacientů s MRCC, kteří užívali sunitinib ve studiích fáze III. Nebyly hlášeny žádné případy plicní
embolie u pacientů s pNET užívajících sunitinib ve studiích fáze III. Vzácné případy s fatálním
průběhem byly pozorovány v rámci poregistračního sledování.

Pacienti, u kterých se vyskytla plicní embolie během předcházejících 12 měsíců, byli z klinických
studií se sunitinibem vyřazeni.

U pacientů, kteří užívali sunitinib v registračních studiích fáze III, byly respirační příhody (tj. dušnost,
pleurální výpotek, plicní embolie nebo plicní edém) hlášeny přibližně u 17,8 % pacientů s GIST,
přibližně u 26,7 % pacientů s MRCC a u 12 % pacientů s pNET.

Přibližně 22,2 % pacientů se solidními tumory, včetně GIST a MRCC, kteří užívali sunitinib
v klinických studiích, prodělalo plicní příhodu.

Gastrointestinální poruchy
Pankreatitida byla u pacientů s GIST nebo MRCC užívajících sunitinib pozorována méně často
(< 1 %). Nebyl hlášen žádný případ pankreatitidy související s léčbou v klinické studii fáze III
zaměřené na pNET (viz bod 4.4).

Fatální gastrointestinální krvácení bylo hlášeno u 0,98 % pacientů užívajících placebo ve studii fáze III
zaměřené na GIST.

Poruchy jater a žlučových cest
Byla hlášena jaterní dysfunkce, ta může zahrnovat abnormální jaterní funkční testy, hepatitidu nebo
jaterní selhání (viz bod 4.4).

Poruchy kůže a podkožní tkáně
Byly hlášeny případy pyoderma gangrenosum, zpravidla reverzibilní po vysazení sunitinibu (viz také
bod 4.4).

Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Byly hlášeny případy myopatie a/nebo rhabdomyolýzy, některé s akutním renálním selháním. Pacienti
se známkami nebo příznaky svalové toxicity mají být léčeni podle standardů lékařské praxe (viz
bod 4.4).

Byly hlášeny případy vzniku píštěle, někdy spojené s nekrózou a regresí tumoru, u některých případů
byl hlášen fatální průběh (viz bod 4.4).

Byly hlášeny případy osteonekrózy čelisti (ONJ) u pacientů léčených sunitinibem, většina z nich se
objevila u pacientů, u kterých bylo identifikováno riziko ONJ, zejména expozice intravenózním
bisfosfonátům a/nebo dentální choroba vyžadující invazivní dentální zákrok v anamnéze (viz rovněž
bod 4.4).

Vyšetření
Údaje z neklinických (in vitro a in vivo) studií při dávkách vyšších, než jsou dávky doporučené
u člověka, indikovaly, že sunitinib má schopnost potlačovat repolarizační proces srdečního akčního
potenciálu (např. prodloužení QT intervalu).

Prodloužení QTc intervalu nad 500 ms bylo hlášeno u 0,5 % a změny od výchozí hodnoty o více než
60 ms byly hlášeny u 1,1 % ze 450 pacientů se solidním tumorem; oba tyto parametry jsou
považovány za potenciálně významné změny. Při přibližně dvojnásobných terapeutických
koncentracích se u sunitinibu prokázalo prodloužení QTcF intervalu (Fridericia corrected QT interval).

Prodloužení QTc intervalu bylo zkoumáno ve studii u 24 pacientů ve věku 20–87 let, s pokročilými
malignitami. Výsledky této studie prokázaly, že sunitinib má vliv na QTc interval (což je definováno
jako střední změna adjustovaná na placebo > 10 ms s horní hranicí 90% intervalu spolehlivosti > ms) při terapeutické koncentraci (den 3) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne a při vyšší
než terapeutické koncentraci (den 9) za použití obou vstupních korekčních metod. U žádného pacienta
nebyla hodnota QTc intervalu > 500 ms. Ačkoliv byl účinek na QTcF interval v den 3 pozorován
24 hodin po dávce (tj. při terapeutické plazmatické koncentraci očekávané po doporučené zahajovací
dávce 50 mg) za použití vstupní korekční metody v průběhu dne, klinický význam tohoto nálezu není
jasný.

Při použití rozsáhlých sériových EKG vyšetření v časech odpovídajících buď terapeutickým, nebo
vyšším než terapeutickým expozicím, u žádného z pacientů v hodnotitelné nebo ITT (intent-to-treat)
populaci nebylo pozorováno prodloužení QTc intervalu, které by bylo považováno za „závažné“ (tj.
rovnající se nebo větší než stupeň 3 podle obecných terminologických kritérií nežádoucích účinků
[CTCAE] verze 3.0).

Při terapeutických plazmatických koncentracích byla maximální střední změna QTcF intervalu
(Frederica’s correction) od výchozí hodnoty 9 ms (90% CI: 15,1 ms). Při přibližně dvojnásobných
terapeutických koncentracích byla maximální změna QTcF intervalu od výchozí hodnoty 15,4 ms
(90% CI: 22,4 ms). Moxifloxacin (400 mg) použitý jako pozitivní kontrola vykázal maximální střední
změnu QTcF intervalu od výchozí hodnoty 5,6 ms. U žádného subjektu nedošlo k prodloužení QTc
intervalu většímu než 2. stupně (CTCAE verze 3.0) (viz bod 4.4).

Dlouhodobá bezpečnost u pacientů s MRCC
Dlouhodobá bezpečnost sunitinibu u pacientů s MRCC byla analyzována v 9 ukončených klinických
studiích, které byly provedeny v rámci léčby první linie, u bevacizumab refrakterního a na cytokiny
refrakterního MRCC. Analýza zahrnovala 5739 pacientů, z nichž 807 (14 %) se léčilo ≥ 2 roky až
let. Z těchto 807 pacientů dlouhodobě léčených sunitinibem se většina nežádoucích účinků
spojených s léčbou poprvé objevila během 6 měsíců až 1 roku a poté došlo k jejich postupné stabilizaci
či snižování jejich frekvence. Výjimkou z tohoto vzorce byla hypotyreóza, jejíž frekvence se postupně
zvyšovala a nové případy se objevovaly během celého 6letého období. Nezdá se, že by prodloužená
léčba sunitinibem souvisela s novými typy nežádoucích účinků spojených s léčbou.

Pediatrická populace
Bezpečnostní profil sunitinibu byl vyvozen na základě studie fáze I s eskalací dávky, otevřené studie
fáze II, jednoramenné studie fáze I/II a publikací, jak je uvedeno níže.

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze I s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk 18 až
21 let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla mozkový tumor jako primární
diagnózu. U všech účastníků studie se projevily nežádoucí účinky přípravku; ve většině byly tyto
účinky závažné (stupeň toxicity ≥ 3) a zahrnovaly i srdeční toxicitu. Nejčastějšími nežádoucími účinky
přípravku byly gastrointestinální toxicita, neutropenie, únava a zvýšená hodnota ALT. Riziko
srdečních nežádoucích účinků přípravku se jevilo vyšší u pediatrických pacientů s předchozí expozicí
účinkům srdečního ozařování nebo antracyklinu v porovnání s pacienty, u nichž k předchozí expozici
nedošlo. U těchto pediatrických pacientů bez předchozí expozice antracyklinům nebo srdečnímu
ozařování byla určena maximální tolerovaná dávka (MTD) (viz bod 5.1).

Byla provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s rekurentním/progresivním/refrakterním
gliomem vysokého stupně malignity nebo ependymomem. U žádné skupiny nebyly pozorovány
nežádoucí účinky 5. stupně. Nejčastějšími nežádoucími účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly
pokles počtu neutrofilů (6 pacientů [20,7 %]) a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]).

Byla provedena jednoramenná studie fáze I/II u 6 pediatrických pacientů (věk 13 až 16 let)
s pokročilým neresekovatelným GIST. Nejčastějšími nežádoucími účinky přípravku byly průjem,
nauzea, pokles počtu leukocytů, neutropenie a bolest hlavy, každý u 3 pacientů (50,0 %), převážně 1.
a 2. stupeň závažnosti. U čtyř ze 6 pacientů (66,7 %) se objevily nežádoucí účinky spojené s léčbou 4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie, neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta,
a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta). V rámci této studie nebyly hlášeny žádné závažné nežádoucí
účinky nebo nežádoucí účinky přípravku 5. stupně. Bezpečnostní profil v rámci klinické studie
i publikací odpovídá známému bezpečnostnímu profilu u dospělých.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: http://www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Specifické antidotum při předávkování přípravkem Sunitinib Mylan neexistuje a léčba předávkování
má spočívat v obecných podpůrných opatřeních. Eliminace nevstřebané léčivé látky, je-li indikována,
lze docílit zvracením nebo výplachem žaludku. Byly hlášeny případy předávkování, některé byly
spojeny s nežádoucími účinky odpovídajícími bezpečnostnímu profilu sunitinibu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Cytostatika, inhibitory proteinkináz, ATC kód: L01EX
Mechanismus účinku
Sunitinib působí jako inhibitor mnoha RTK (receptor tyrosine kinases), které se podílejí na růstu
tumoru, patologické angiogenezi a metastazující progresi karcinomu. Sunitinib byl identifikován jako
inhibitor receptorů pro růstový faktor z destiček (PDGFRα a PDGFRβ), receptorů pro vaskulární
endoteliální růstový faktor (VEGFR1, VEGFR2 a VEGFR3), receptoru faktoru kmenových buněk
(KIT), Fms-podobné tyrosinkinázy 3 (Fms-like tyrosine kinase­3, FLT3), receptoru kolonie
stimulujícího faktoru (CSF-1R) a receptoru pro neurotrofický faktor odvozený od gliálních buněk
(glial cell-line derived neurotrophic factor receptor, RET). Primární metabolit vykazoval
v biochemických a buněčných analýzách podobnou účinnost jako sunitinib.

Klinická účinnost a bezpečnost
Klinická bezpečnost a účinnost sunitinibu byla zkoumána v léčbě pacientů s maligním
gastrointestinálním stromálním tumorem (GIST), kteří byli rezistentní k imatinibu (tj. byla u nich
zaznamenána progrese choroby v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem) nebo imatinib
netolerovali (tj. byla u nich zaznamenána významná toxicita v průběhu léčby imatinibem, která
znemožnila další léčbu), v léčbě pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny (MRCC) a v léčbě
pacientů s neresekovatelným pNET.

Účinnost je založena na době do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) a zvýšení přežití
u GIST, na přežití bez známek progrese (progression free survival, PFS) a na výskytu objektivní
odpovědi (objective response rates, ORR) u nepředléčeného a/nebo na cytokiny refrakterního MRCC
a na PFS u pNET.

Gastrointestinální stromální tumory
Počáteční, otevřená fáze studie se zvyšující se dávkou byla provedena u pacientů s GIST poté, co
selhala léčba imatinibem v důsledku resistence nebo intolerance (medián maximální denní dávky
800 mg). Devadesát sedm pacientů bylo zařazeno v různých dávkách a režimech; 55 pacientů
dostávalo 50 mg v doporučeném léčebném režimu 4 týdny s léčbou / 2 týdny bez léčby („režim 4/2“).

V této studii byl medián času do progrese (TTP) 34,0 týdnů (95% CI: 22,0, 46,0).

Randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovanástudie sunitinibu fáze III byla provedena
u pacientů s GIST, kteří netolerovali imatinib nebo u nich byla zaznamenána progrese choroby
v průběhu nebo následně po léčbě imatinibem (medián maximální denní dávky 800 mg). V této studii
bylo randomizováno 312 pacientů (2:1) buď na léčbu 50 mg sunitinibu, nebo placeba perorálně jednou
denně v režimu 4/2 až do progrese choroby nebo odstoupení ze studie z jiného důvodu (207 pacientů
užívalo sunitinib a 105 pacientů užívalo placebo). Primárním hodnoceným cílovým parametrem této
studie byl čas do progrese tumoru (time to tumor progression, TTP) definovaný jako čas od
randomizace do první zaznamenané objektivní progrese nádoru. V době předem specifikované
průběžné analýzy byl medián TTP u sunitinibu 28,9 týdnů (95% CI: 21,3, 34,1) jako výsledek
hodnocení zkoušejícími a 27,3 týdnů (95% CI: 16,0, 32,1) jako výsledek hodnocení nezávislými
posuzovateli, což bylo statisticky významně déle než hodnota TTP, která byla zaznamenána při
užívání placeba, a to 5,1 týdnů (95% CI: 4,4, 10,1) jako výsledek hodnocení zkoušejícími a 6,4 týdnů
(95% CI: 4,4, 10,0) jako výsledek hodnocení nezávislými posuzovateli. Rozdíl v celkovém přežití
(OS) byl statisticky příznivější pro pacienty užívající sunitinib [poměr rizika (HR): 0,491; (95% CI:
0,290; 0,831)], riziko úmrtí bylo ve skupině placeba dvakrát vyšší než ve skupině léčené sunitinibem.

Následně po průběžné analýze účinnosti a bezpečnosti byla studie na doporučení nezávislé komise pro
monitorování dat a bezpečnosti (DSMB, Data Safety Monitoring Board) odslepena a pacientům ve
skupině s placebem byla následně nabídnuta otevřená léčba sunitinibem.

Sunitinib užívalo celkem 255 pacientů v otevřené fázi léčby, včetně 99 pacientů, kteří původně
dostávali placebo.

Analýza primárních a sekundárních cílových parametrů v otevřené fázi studie opětovně potvrdila
výsledky získané v době průběžné analýzy, tak jak ukazuje tabulka 2:

Tabulka 2. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro GIST
Dvojitě zaslepená léčbaa
Medián (95% CI) Poměr rizika Léčba cross-
over skupiny
s placebemb
Cílový
parametr
Sunitinib Placebo (95% CI) p-
hodnota
Primární
TTP (týdny)
Průběžná 27,3 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,329 (0,233; 0,466) < 0,001 –
Závěrečná 26,6 (16,0; 32,1) 6,4 (4,4; 10,0) 0,339 (0,244; 0,472) < 0,001 10,4 (4,3; 22,0)
Sekundární
PFS (týdny)c
Průběžná 24,1 (11,1; 28,3) 6,0 (4,4; 9,9) 0,333 (0,238; 0,467) < 0,001 –
Závěrečná 22,9 (10,9; 28,0) 6,0 (4,4; 9,7) 0,347 (0,253; 0,475) < 0,001 –
ORR (%)d
Průběžná 6,8 (3,7; 11,1) 0 (–) NA 0,006 –
Závěrečná 6,6 (3,8; 10,5) 0 (–) NA 0,004 10,1 (5,0, 17,8)
OS (týdny)e
Průběžná – – 0,491 (0,290; 0,831) 0,007 –
Závěrečná 72,7 (61,3; 83,0) 64,9 (45,7; 96,0) 0,876 (0,679; 1,129) 0,306 –
Zkratky: CI = interval spolehlivosti; ITT = intent-to-treat; NA = není k dispozici; ORR = výskyt
objektivní odpovědi; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese; TTP = doba do progrese
tumoru.
a Výsledky dvojitě zaslepené léčby na ITT populaci (intent-to-treat population, populace léčená
dle původního léčebného záměru) s užitím centrálního radiologického vyhodnocení, jak požadováno.
b Výsledky účinnosti od 99 pacientů, kteří po odslepení přešli z ramene s placebem do ramene se
sunitinibem. Vstupní výsledky byly při změně anulovány a analýzy účinnosti byly založené na
hodnocení zkoušejícími.
c Průběžné číselné hodnoty PFS byly aktualizovány na základě přepočtu původních dat.
d Výsledky výskytu objektivní odpovědi (ORR) jsou stanoveny jako procento pacientů, u nichž
byla potvrzena odpověď s 95% intervalem spolehlivosti.
e Medián nebyl doposud dosažen, protože zatím nebyla získána všechna data.

Medián celkového přežití (OS, overall survival) u ITT populace byl 72,7 týdnů ve skupině léčené
sunitinibem a 64,9 týdnů ve skupině s placebem (HR: 0,876; 95% CI: 0,679, 1,129; p = 0,306).
V rámci této analýzy byli do skupiny s placebem zahrnuti i pacienti randomizovaní původně do této
skupiny, kteří následně obdrželi otevřenou léčbu sunitinibem.

Nepředléčený metastazující renální karcinom (MRCC)
Randomizovaná, multicentrická, mezinárodní studie fáze III hodnotící účinnost a bezpečnost
sunitinibu v porovnání s interferonem­α byla provedena u pacientů s nepředléčeným MRCC. Bylo
randomizováno 750 pacientů do léčebných ramen v poměru 1:1; byli léčeni buď sunitinibem
v opakovaných 6týdenních cyklech, sestávajících z perorálního podávání 50 mg denně po dobu
týdnů, po kterých následuje 2týdenní pauza (režim 4/2), nebo interferon­α podávaný subkutánní
injekcí v dávce 3 miliony jednotek (million units – MU) první týden, 6 MU druhý týden a 9 MU třetí
týden a dále 3krát týdně v po sobě nenásledujících dnech.

Medián délky trvání léčby byl 11,1 měsíců (rozmezí: 0,4–46,1) u léčby sunitinibem a 4,1 měsíců
(rozmezí: 0,1–45,6) u léčby interferonem­α. Závažné nežádoucí účinky spojené s léčbou byly hlášeny
u 23,7 % pacientů, kteří dostávali sunitinib, a u 6,9 % pacientů, kteří dostávali interferon- α. Z důvodu
nežádoucích účinků byla léčba ukončena ve 20 % u sunitinibu a 23 % u interferonu­α. K přerušení
léčby došlo u 202 pacientů (54 %) užívajících sunitinib a u 141 pacientů (39 %) užívajících
interferon­α. Ke snížení dávky došlo u 194 pacientů (52 %) užívajících sunitinib a u 98 pacientů
(27 %) užívajících interferon­α. Pacienti byli léčeni až do progrese onemocnění nebo vyřazení ze
studie. Primárním cílovým parametrem účinnosti bylo PFS. Plánovaná průběžná analýza ukázala
statisticky signifikantní převahu sunitinibu oproti interferonu­α, v této studii byl medián PFS pro
skupinu léčenou sunitinibem 47,3 týdnů v porovnání s 22,0 týdny pro skupinu léčenou interferonem-α;
HR byl 0,415 (95% interval spolehlivosti: 0,320, 0,539, p­hodnota < 0,001). Ostatní cílové parametry
zahrnovaly ORR, celkové přežití (OS, overall survival) a bezpečnost. Základní radiologické hodnocení
bylo ukončeno po dosažení primárního cílového parametru. V závěrečné analýze byl výskyt objektivní
odpovědi na léčbu jako výsledek hodnocení zkoušejícím v rameni se sunitinibem 46 % (95% CI: 41 %,
51 %) a v rameni s interferonem-α 12,0 % (95% CI: 9 %, 16 %), (p < 0,001).

Léčba sunitinibem byla spojena s delším přežitím v porovnání s interferonem­α. Medián celkového
přežití (OS) byl 114,6 týdnů v rameni se sunitinibem (95% CI: 100,1, 142,9) a 94,9 týdnů v rameni
s interferonem­α (95% CI: 77,7, 117,0) s HR 0,821 (95% CI: 0,673, 1,001; p = 0,0510 podle
nestratifikovaného log-rank testu).

Celková doba přežití bez progrese (overall PFS) a celkové přežití (OS) pozorované u ITT populace,
která byla vyšetřena základním radiologickým laboratorním hodnocením, jsou shrnuty v tabulce 3.

Tabulka 3. Souhrn cílových parametrů účinnosti (ITT populace) pro nepředléčený mRCC
Souhrn doby přežití bez progrese (PFS) Sunitinib
(n = 375)
IFN­α
(n = 375)
Subjekt hodnocení, u kterého nenastala
progrese nebo nezemřel [n (%)] 161 (42,9) 176 (46,9)
Subjekt hodnocení, u kterého byla
pozorována progrese nebo zemřel [n (%)] 214 (57,1) 199 (53,1)
Přežití bez progrese (PFS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 22,7 (18,0; 34,0) 10,0 (7,3; 10,3)
50% 48,3 (46,4; 58,3) 22,1 (17,1; 24,0)
75% 84,3 (72,9; 95,1) 58,1 (45,6; 82,1)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,4316; 0,6430)
p-hodnotaa < 0,Souhrn celkového přežití (OS)
U subjektu hodnocení není známo, zda
zemřel [n (%)] 185 (49,3) 175 (46,7)
Sledovaný subjekt hodnocení zemřel [n
(%)] 190 (50,7) 200 (53,3)
Celkové přežití (OS, týdny)
Kvartil (95% CI)
25% 56,6 (48,7; 68,4) 41,7 (32,6; 51,6)
50% 114,6 (100,1; 142,9) 94,9 (77,7; 117,0)
75% NA (NA; NA) NA (NA; NA)
Nestratifikovaná analýza
Poměr rizika (sunitinib versus IFN-α) 0,95% CI pro poměr rizika (0,6730; 1,0013)
p-hodnotaa 0,Zkratky: CI = interval spolehlivosti; INF-α = interferon alfa; ITT = intent-to-treat; n = počet pacientů;
NA = není k dispozici; OS = celkové přežití; PFS = doba přežití bez progrese.
a z dvoustranného log-rank testu.

Na cytokiny refrakterní metastazující karcinom ledviny
Studie fáze II se sunitinibem byla provedena u pacientů, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové
léčbě interleukinem­2 nebo interferonem-α. Šedesát tři pacientů užívalo zahajovací dávku 50 mg
sunitinibu perorálně jednou denně po dobu 4 po sobě jdoucích týdnů, následovaných 2 týdny bez léčby
tak, aby byl zachován úplný 6týdenní cyklus (režim 4/2). Primárním cílovým parametrem účinnosti
byl výskyt objektivní odpovědi (objective response rates, ORR) vycházející z kritérií hodnocení
odpovědi u solidních tumorů (response evaluation criteria in solid tumor, RECIST).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 36,5 % (95% interval spolehlivosti: 24,7; 49,6) a medián
TTP 37,7 týdnů (95% interval spolehlivosti: 24,0; 46,4).

Potvrzující, otevřená, jednoramenná, multicentrická studie hodnotící účinnost a bezpečnost sunitinibu
byla provedena u pacientů s MRCC, kteří byli refrakterní k předchozí cytokinové terapii. Sto šest
pacientů užívalo minimálně jednu 50mg dávku sunitinibu v režimu 4/2.

Primárním cílovým parametrem účinnosti této studie byl výskyt objektivní odpovědi (ORR).
Sekundární cílové parametry zahrnovaly TTP, trvání odpovědi (duration of response, DR) a celkové
přežití (overall survival, OS).

V této studii byl výskyt objektivní odpovědi 35,8 % (95% interval spolehlivosti: 26,8; 47,5). Medián
DR a OS nebyl zatím dosažen.

Pankreatické neuroendokrinní tumory
Podpůrné otevřené multicentrické klinické studii fáze II hodnotilo účinnost a bezpečnost podávání
sunitinibu 50 mg denně (v monoterapii) podle plánu 4/2 u pacientů s neresekovatelnými pNET.
U kohorty 66 pacientů, kteří měli tumor z ostrůvkových buněk pankreatu, byla odpověď na léčbu 17 %
(primární cílový parametr).

Pivotní multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované
klinické hodnocení fáze III podání sunitinibu (v monoterapii) bylo provedeno u pacientů
s neresekovatelnými pNET.

Pacienti museli mít zdokumentovanou progresi onemocnění podle RECIST kritérií během
předcházejících 12 měsíců. Pacienti byli dále randomizováni (1:1) a užívali buď sunitinib v dávce
37,5 mg jednou denně bez plánované přestávky v terapii (n = 86), nebo placebo (n = 85).

Primárním cílem bylo porovnat délku přežití bez progrese onemocnění u pacientů, kteří užívali
sunitinib, oproti pacientům, kteří užívali placebo. Dalším cílovým parametrem bylo porovnat celkové
přežití, výskyt objektivní odpovědina léčbu, výsledky hlášené pacientem a bezpečnost.

Demografické údaje mezi skupinou užívající sunitinib a skupinou užívající placebo byly srovnatelné.
Navíc 49 % pacientů, kteří užívali sunitinib, mělo endokrinně nefunkční tumor, oproti 52 % pacientů,
kteří užívali placebo. Celkem 92 % pacientů z obou skupin mělo jaterní metastázy.

Použití analog somatostatinu bylo v tomto klinickém hodnocení povoleno.

Celkově 66 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo dříve systémovou léčbu, ve srovnání se
72 % pacientů, kteří užívali placebo. Navíc 24 % pacientů, kteří užívali sunitinib, podstoupilo léčbu
analogy somatostatinu ve srovnání s 22 % pacientů, kteří užívali placebo.

Bylo pozorováno klinicky signifikantní zlepšení PFS dle hodnocení zkoušejících při užívání sunitinibu
ve srovnání s placebem. Medián PFS byl 11,4 měsíců ve skupině, která užívala sunitinib, ve srovnání
s 5,5 měsíci ve skupině, která užívala placebo [poměr rizika : 0,418 (95% CI: 0,263, 0,662)
p = 0,0001)]; podobné výsledky progrese onemocnění byly pozorovány, když hodnocení léčebné
odpovědi bylo založeno na aplikaci RECIST kritérií na hodnocení velikosti tumoru zkoušejícími – viz
tabulka 4. Poměr rizika (HR) favorizující použití sunitinibu byl pozorován u všech podskupin podle
hodnocených základních charakteristik včetně počtu předchozích systémových terapií. Celkově
29 pacientů v rameni se sunitinibem a 24 v rameni s placebem nepodstoupilo dříve žádnou systémovou
léčbu; mezi těmito pacienty byl HR pro PFS 0,365 (95% CI: 0,156, 0,857), p = 0,0156. Podobně
u 57 pacientů v rameni se sunitinibem (včetně 28 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou
a 29 pacientů se dvěma nebo více předchozími systémovými léčbami) a 61 pacientů v rameni
s placebem (včetně 25 pacientů s jednou předcházející systémovou léčbou a 36 pacientů se dvěma
nebo více předchozími systémovými léčbami) byl HR pro PFS 0,456 (95% CI: 0,264, 0,787),
p = 0,0036.

Analýza senzitivity pro PFS byla vedena tam, kde byla progrese založena na hodnocení velikosti
nádoru zkoušejícími a kde všechny subjekty cenzorované z jiných důvodů, než ukončení studie byly
léčeny jako případy s PFS. Tato analýza poskytla konzervativní odhad/hodnocení léčebného účinku
sunitinibu a podpořila primární analýzu, demonstrující HR 0,507 (95% CI: 0,350, 0,733),
p = 0,000193. Pivotní studie u pankreatických NET byla ukončena předčasně na doporučení nezávislé
komise pro sledování léčiv a primární cílový parametr byl založen na hodnocení zkoušejícím, obojí
mohlo ovlivnit odhadovaný léčebný efekt.

V zájmu vyřazení bias v hodnocení PFS zkoušejícími byla provedena BICR skenů, která podpořila
hodnocení zkoušejících, jak ukazuje tabulka 4.

Tabulka. 4 – Účinnost u pNET – výsledky studie fáze Parametr účinnosti Sunitinib
(n = 86)
Placebo
(n = 85)
Poměr rizika
(95% CI)
p-hodnota
Přežití bez progrese podle hodnocení
zkoušejícím [medián, měsíce (95%
CI)]
11,(7,4; 19,8)
5,(3,6; 7,4)
0,(0,263; 0,662) 0,0001a
Přežití bez progrese [medián, měsíce
(95% CI)] podle hodnocení odpovědi
tumoru založeném na aplikaci
RECIST kritérií na hodnocení tumoru
zkoušejícím
12,(7,4; 16,9)
5,(3,5; 6,0)
0,(0,252; 0,640) 0,000066a
Přežití bez progrese [medián, měsíce
(95% CI)] podle zaslepené nezávislé
centrální revize hodnocení tumoru
12,(11,1; 20,6)
5,(3,8; 7,2)
0,(0,181; 0,546) 0,000015a
Celkové přežití [5leté sledování]
[medián, měsíce (95% CI)]
38,(25,6; 56,4)
29,(16,4; 36,8)
0,(0,504; 1,057) 0,0940a
Výskyt objektivní odpovědi [%,
(95% CI)]
9,(3,2;15,4) 0 NA 0,0066b
Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, NA = není k dispozici, pNET = pankreatické
neuroendokrinní tumory, RECIST = kritéria pro vyhodnocení odpovědi u solidních tumorů.
a dvoustranný nestratifikovaný log-rank test
b Fisherův exaktní test

Obrázek 1. PFS analýza ve studii fáze III u pNET – Kaplan-Meierův graf

Zkratky: CI = interval spolehlivosti, n = počet pacientů, PFS = doba přežití bez progrese, pNET =
pankreatické neuroendokrinní tumory.

Data pro celkové přežití v době ukončení studie [20,6 měsíců (95% interval spolehlivosti: 20,6,
medián nedosažen) pro rameno se sunitinibem oproti NR (nedosaženo) v ramenu s placebem (95%
interval spolehlivosti: 15,5, medián nedosažen), HR: 0,409 (95% interval spolehlivosti: 0,187, 0,894),
p = 0,0204] nebyla konečná. V rameni sunitinibu bylo hlášeno 9 úmrtí, v rameni placeba 21 úmrtí.

Sunitinib (n = 86)
Medián 11,4 měsíců

Placebo (n = 85)
Medián 5,5 měsíců
Pravděpodobnost přežití bez
známek progrese (%)

Poměr rizika = 0,95% CI (0,26–0,66)
p = 0,Čas (měsíce)
Počet subjektů s rizikem
Sunitinib 86 52 34 20 15 4 Placebo 85 42 20 9 2 2
Při progresi onemocnění byli pacienti odslepeni a pacientům ve skupině s placebem byla nabídnuta
léčba sunitinibem v rozšířené otevřené studii. V důsledku předčasného ukončení studie byla všem
zbývajícím pacientům nabídnuta léčba sunitinibem v této rozšířené otevřené studii. Celkově z 85 pacientů (69,4 %) z ramene s placebem přešlo do otevřené studie se sunitinibem, která byla
určená pro pacienty po progresi onemocnění nebo pro pacienty, kteří po odslepení na konci studie byli
v rameni s placebem. Data celkového přežití pozorovaná po 5letém sledování v této rozšířené otevřené
studii ukázala HR 0,730 (95% CI 0,504, 1,057).

Výsledky z dotazníku European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life
Questionnaire (EORTC QLQ-C30) ukázaly, že celková se zdravím související kvalita života
a 5 oblastí činností (fyzická, funkční, kognitivní, emocionální a společenská) byla u pacientů léčených
sunitinibem zachována ve srovnání s placebem s limitovaným výskytem nežádoucích účinků.

U pacientů s progredujícím, pokročilým/metastazujícím, dobře diferencovaným, neresekovatelným
pNET byla provedena mezinárodní multicentrická jednoramenná otevřená studie fáze IV
ke zhodnocení účinnosti a bezpečnosti sunitinibu.

Sto šest pacientů (kohorta 61 nepředléčených pacientů a kohorta 45 pacientů léčených v pozdějších
liniích) podstoupilo léčbu perorálně podávaným sunitinibem v dávce 37,5 mg jednou denně dle režimu
kontinuálního denního dávkování.

Medián PFS dle hodnocení zkoušejícího byl 13,2 měsíce, a to jak v celkové populaci (95% CI: 10,9,
16,7), tak v nepředléčené kohortě (95% CI: 7,4, 16,8).

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2).

Byla provedena studie perorálně podávaného sunitinibu fáze I s eskalací dávky u 35 pacientů
zahrnujících 30 pediatrických pacientů (věk 3 až 17 let) a 5 mladých dospělých pacientů (věk: 18 až
21 let) s refrakterními solidními tumory, kdy většina z nich měla při zařazení mozkový tumor jako
primární diagnózu. V první části studie byla pozorována dávku limitující kardiotoxicita, a proto byla
studie pozměněna, aby vyloučila pacienty s předchozí expozicí potenciálně kardiotoxickým terapiím
(včetně antracyklinů) nebo ozařování srdce. V druhé části studie zahrnující pacienty s předchozí
protinádorovou léčbou, ale bez rizikových faktorů pro srdeční toxicitu byl sunitinib všeobecně dobře
snášen a klinicky zvladatelný při dávce 15 mg/m²/denně (MTD) v režimu 4/2. Žádný ze subjektů
hodnocení nedosáhl úplné odpovědi nebo částečné odpovědi. Stabilní onemocnění bylo pozorováno
u 6 pacientů (17 %). Jeden pacient s GIST byl zařazen s úrovní dávky 15 mg/m², aniž by se prokázal
jakýkoliv přínos. Pozorované nežádoucí účinky léku byly celkově podobné účinkům pozorovaným
u dospělých (viz bod 4.8).

Byla provedena otevřená studie fáze II u 29 pacientů zahrnujících 27 pediatrických pacientů (věk 3 až
16 let) a 2 mladé dospělé pacienty (věk 18 až 19 let) s HGG nebo ependymomem. V době plánované
průběžné analýzy byla studie ukončena z důvodu nedostatečné kontroly onemocnění. Medián PFS byl
ve skupině s HGG 2,3 měsíce a ve skupině s ependymomem 2,7 měsíce. Medián OS byl ve skupině
s HGG 5,1 měsíce a ve skupině s ependymomem 12,3 měsíce. Nejčastějšími hlášenými nežádoucími
účinky spojenými s léčbou (≥ 10 %) byly v obou skupinách společně pokles počtu neutrofilů
(6 pacientů [20,7 %] a intrakraniální krvácení (3 pacienti [10,3 %]) (viz bod 4.8).

Výsledky studie fáze I/II s perorálně podávaným sunitinibem u 6 pediatrických pacientů s GIST ve
věku 13 až 16 let, kterým byl podáván sunitinib v režimu 4/2 v dávkách mezi 15 mg/m² denně
a 30 mg/m² denně, a dostupná publikovaná data (20 pediatrických nebo mladých dospělých pacientů
s GIST) prokázaly, že léčba sunitinibem vedla ke stabilizaci onemocnění u 18 z 26 pacientů (69,2 %)
po selhání léčby imatinibem nebo s intolerancí imatinibu (16 z 21 pacientů se stabilním onemocněním)
nebo de novo / po operaci (2 z 5 pacientů se stabilním onemocněním). V rámci této studie fáze bylo u 3 ze 6 pacientů pozorováno stabilní onemocnění a progrese onemocnění (1 pacient dostával
neoadjuvantní a 1 pacient dostával adjuvantní imatinib). V rámci stejné studie byly u 4 ze 6 pacientů
(66,7 %) pozorovány nežádoucí účinky spojené s léčbou 3.–4. stupně (3. stupeň – hypofosfatemie,
neutropenie a trombocytopenie, každý u 1 pacienta, a 4. stupeň – neutropenie u 1 pacienta).
V publikacích jsou navíc u 5 pacientů uváděny tyto nežádoucí účinky přípravku 3. stupně: únava (2),
gastrointestinální nežádoucí účinky přípravku (včetně průjmu) (2), hematologické nežádoucí účinky
přípravku (včetně anemie) (2), cholecystitida (1), hypertyreóza (1) a mukozitida (1).

Populační farmakokinetická (PK) analýza a farmakokinetická/farmakodynamická (PK/PD) analýza
byla provedena v daném rozsahu s cílem extrapolovat farmakokinetické a klíčové cílové parametry
bezpečnosti a účinnosti sunitinibu u pediatrických pacientů s GIST (věk: 6 let až 17 let). Tato analýza
byla založena na údajích shromážděných od dospělých s GIST nebo solidními tumory a od
pediatrických pacientů se solidními tumory. Na základě modelačních analýz se neprokázalo, že mladší
věk a menší velikost těla negativně ovlivňují odpověď na expozici sunitinibu v plazmě z hlediska
bezpečnosti a účinnosti. Neukázalo se, že poměr přínosů a rizika sunitinibu je negativně ovlivněn
mladším věkem nebo menší velikostí těla, ale je hlavně určován expozicí léku v plazmě.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace k
léčbě karcinomu ledviny nebo ledvinné pánvičky (s výjimkou nefroblastomu, nefroblastomatózy,
sarkomu z jasných buněk, mezoblastického nádoru ledvin, renálního medulárního karcinomu
a rabdomyosarkomu ledviny) (viz bod 4.2).

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s referenčním léčivým přípravkem obsahujícím sunitinib u všech podskupin pediatrické populace k
léčbě gastroenteropankreatických neuroendokrinních tumorů (s výjimkou neuroblastomu,
neuroganglioblastomu a feochromocytomu) (viz bod 4.2).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika sunitinibu byla hodnocena u 135 zdravých dobrovolníků a u 266 pacientů se
solidními tumory. PK parametry byly během testování podobné jak u zdravých dobrovolníků, tak
u populace pacientů se všemi solidními tumory.

V dávkovacím rozmezí 25 až 100 mg rostly proporcionálně s dávkou jak plocha pod křivkou
plazmatické koncentrace v čase (AUC), tak maximální koncentrace Cmax. Při opakovaném denním
podávání se sunitinib akumuluje 3­ až 4krát a jeho primární aktivní metabolit 7­ až 10krát.
Koncentrace sunitinibu v rovnovážném stavu a koncentrace jeho primárního aktivního metabolitu jsou
dosaženy v průběhu 10–14 dní. Čtrnáctý den je kombinovaná plazmatická koncentrace sunitinibu
a jeho aktivního metabolitu 62,9–101 ng/ml, což je cílová koncentrace predikovaná z preklinických
dat, která inhibuje fosforylační receptor in vitro a následně působí zastavení růstu nádoru či jeho
redukci in vivo. Primární aktivní metabolit se podílí z 23 % až 37 % na celkové expozici. Během
testování režimů opakovaných denních podávání či opakovaných dávkovacích cyklů nebyly
pozorovány žádné signifikantní změny v PK sunitinibu či jeho primárního aktivního metabolitu.

Absorpce
Po perorálním podání sunitinibu jsou hodnoty Cmax pozorovány obecně v době 6–12 hodin do dosažení
času maximální koncentrace (Tmax) po podání.

Jídlo nemá žádný vliv na biologickou dostupnost sunitinibu.

Distribuce
Během studií in vitro byla vazba sunitinibu a jeho primárního aktivního metabolitu na lidské
plazmatické proteiny 95 %, resp. 90 % bez zjevné závislosti na koncentraci. Zdánlivý distribuční
prostor sunitinibu (Vd) byl velký – 2230 l, což ukazuje na distribuci do tkání.

Metabolické interakce
In vitro počítané hodnoty Ki pro všechny zkoušené izoformy cytochromu P450 (CYP) (CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 a CYP4A9/11)
prokázaly, že sunitinib a jeho primární aktivní metabolit pravděpodobně neindukují klinicky
významnou měrou metabolismus jiných aktivních látek, které mohou být metabolizovány těmito
enzymy.

Biotransformace
Sunitinib je primárně metabolizován izoformou CYP, CYP3A4, který vytváří jeho primární aktivní
metabolit desethyl-sunitinib, který je dále metabolizován stejným izoenzymem.

Současnému podání sunitinibu se silnými CYP3A4 induktory či inhibitory se má vyhnout, neboť
plazmatické hladiny sunitinibu mohou být alterovány (viz body 4.4 a 4.5).

Eliminace
Exkrece je primárně stolicí (61 %) s renální eliminací nezměněné aktivní látky a metabolitů
představující 16 % podané dávky. Sunitinib a jeho primární aktivní metabolit byly hlavními složkami
identifikovanými v plazmě, moči a ve stolici a představovaly 91,5 %, 86,4 % a 73,8 % radioaktivity
v odebraných vzorcích, v uvedeném pořadí. Nevýznamné metabolity byly identifikovány v moči
a stolici, ale obecně nebyly nalezeny v plazmě. Celková perorální clearance (CL/F) byla 34–62 l/hod.
Po perorálním podání zdravým dobrovolníkům byl eliminační poločas sunitinibu přibližně 40–hodin a jeho primárního aktivního desethylmetabolitu přibližně 80–110 hodin.

Současné podávání s léčivými přípravky, jež jsou inhibitory BCRP
Sunitinib je v podmínkách in vitro substrátem efluxního transportéru BCRP. Ve studii Asoučasné podávání s gefitinibem, inhibitorem BCRP, nemělo klinicky významný účinek na Cmax, ani
AUC sunitinibu, ani celkového léčiva (sunitinib + metabolit) (viz bod 4.5). V této multicentrické
otevřené studii fáze I/II byla zkoumána bezpečnost/snášenlivost, maximální tolerovaná dávka
a protinádorová aktivita sunitinibu v kombinaci s gefitinibem u subjektů s MRCC. Farmakokinetika
gefitinibu (250 mg denně) a sunitinibu (37,5 mg [kohorta 1, n = 4] nebo 50 mg [kohorta 2, n = 7]
denně v režimu 4 týdny s léčbou / 2 týdny bez léčby) při současném podávání byla hodnocena jako
sekundární cíl studie. Změny ve farmakokinetických parametrech sunitinibu neměly žádný klinický
význam a nenaznačovaly žádné lékové interakce. Avšak vzhledem k relativně nízkému počtu subjektů
(n = 7 + 4) a středně velké variabilitě mezi pacienty ve farmakokinetických parametrech je třeba při
interpretacích farmakokinetických lékových interakcí zjištěných v této studii postupovat obezřetně.

Zvláštní populace

Porucha funkce jater
Sunitinib a jeho primární metabolit jsou metabolizovány převážně v játrech. Systémové expozice
jednorázové dávky sunitinibu byly u pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
(stupeň A a B dle Childa-Pugha) v porovnání s pacienty s normální funkcí jater podobné. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater stupně C dle Childa-Pugha nebyly studie se sunitinibem prováděny.

Ze studií u pacientů s karcinomem byli vyloučeni pacienti s ALT nebo AST > 2,5 x ULN (horní
hranice normálních hodnot), nebo > 5,0 x ULN v rámci jaterních metastáz.

Porucha funkce ledvin
Populační farmakokinetická analýza prokázala, že clearance sunitinibu (CL/F) nebyla ovlivněna
clearancí kreatininu (CLcr) v hodnoceném rozmezí (42–347 ml/min). Systémové expozice po
jednotlivé dávce sunitinibu byly u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin (CLcr < 30 ml/min)
v porovnání se subjekty s normální funkcí ledvin (CLcr > 80 ml/min) podobné. Ačkoliv sunitinib
a jeho primární metabolit nebyly u subjektů v terminálním stadiu funkce ledvin hemodialýzou
eliminovány, celkové systémové expozice byly ve srovnání se subjekty s normální funkcí ledvin nižší
o 47 % u sunitinibu a o 31 % u jeho primárního metabolitu.

Tělesná hmotnost, stav výkonnosti
Populační farmakokinetické analýzy na základě demografických dat ukazují, že není nutná úprava
počáteční dávky dle tělesné hmotnosti či stavu výkonnosti dle Eastern Cooperative Oncology Group
(ECOG).

Pohlaví
Dostupná data ukazují, že ženy mohou mít asi o 30% nižší clearance sunitinibu (CL/F) než muži.
Tento rozdíl však nutně nevyžaduje úpravy počátečních dávek.

Pediatrická populace
Zkušenosti s používáním sunitinibu u pediatrických pacientů jsou omezené (viz bod 4.2). Byly
dokončeny populační farmakokinetické analýzy databáze souhrnných údajů od dospělých pacientů
s GIST a solidními tumory a pediatrických pacientů se solidními tumory. Byly provedeny postupné
modelační analýzy kovariát s cílem vyhodnotit vliv věku a velikosti těla (celková tělesná hmotnost
nebo celková plocha povrchu těla) a rovněž dalších kovariát na důležité farmakokinetické parametry
sunitinibu a jeho aktivního metabolitu. Kromě testovaných kovariát týkajících se věku a velikosti těla
byl významnou kovariátou pro clearance sunitinibu věk (čím mladší věk pediatrického pacienta, tím
nižší clearance). Podobně byla významnou kovariátou pro clearance aktivního metabolitu i plocha
tělesného povrchu (čím menší plocha povrchu těla, tím nižší clearance).

Na základě integrované populační PK analýzy dat shromážděných ze 3 pediatrických studií (2 studií
zabývajících se solidními nádory u pediatrických pacientů a 1 studie zabývající se pediatrickými
pacienty s GIST; věk: 6 až 11 let a 12 až 17 let) byla navíc významnou kovariátou pro clearance
sunitinibu a jeho aktivního metabolitu i výchozí plocha tělesného povrchu (BSA). Na základě této
analýzy se předpokládá, že dávka přibližně 20 mg/m² denně u pediatrických pacientů s BSA v rozmezí
1,10 až 1,87 m² poskytne srovnatelné plazmatické expozice sunitinibu a jeho aktivního metabolitu (až 125 % AUC) jako dávka 50 mg sunitinibu denně v režimu 4/2 u dospělých s GIST (AUC
1233 ng.h/ml). U studií zabývajících se pediatrickými pacienty byla počáteční dávka sunitinibu
15 mg/m² (na základě maximální tolerované dávky identifikované ve studii I fáze s eskalací dávky, viz
bod 5.1), přičemž u pediatrických pacientů s GIST byla zvýšena na 22,5 mg/m² a následně na
30 mg/m² (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den) v závislosti na bezpečnosti/toleranci pacienta.
U pediatrických pacientů s GIST byla také podle publikované literatury vypočtená počáteční dávka
16,6 mg/m² až 36 mg/m² zvýšena až na 40,4 mg/m² (nepřesáhla celkovou dávku 50 mg/den).

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity s opakovanou dávkou prováděných u potkanů a opic trvajících až 9 měsíců byly
primárně zjištěnými cílovými orgány nežádoucího působení gastrointestinální trakt (zvracení a průjem
u opic), nadledvinky (kortikální kongesce a/nebo krvácení u potkanů a opic, s nekrózou následovanou
fibrózou u potkanů); hemolymfopoetický systém (hypocelularita kostní dřeně a lymfoidní deplece
thymu, sleziny a lymfatických uzlin); exokrinní pankreas (degranulace acinárních buněk s ojedinělou
nekrózou buněk), slinné žlázy (acinární hypertrofie); kosti/klouby (ztluštění epifyzárních štěrbin),
děloha (atrofie) a ovaria (snížený folikulární vývoj). Všechny nálezy se vyskytly po klinicky
významné plazmatické expozici sunitinibu. Další účinky pozorované v jiných studiích zahrnovaly
prodloužení QTc intervalu, snížení LVEF a testikulární tubulární atrofii, nárůst mezangiálních buněk
v ledvinách, krvácení v gastrointestinálním traktu a ústní sliznici, hypertrofii buněk adenohypofýzy.
Změny na děloze (atrofie endometria) a na epifyzárních štěrbinách (ztluštění metafýzy nebo dysplazie
chrupavky) jsou považovány za související s farmakologickým účinkem sunitinibu. Většina těchto
nálezů byla reverzibilní po 2 až 6 týdnech bez léčby.

Genotoxicita
Genotoxický potenciál sunitinibu byl hodnocen in vitro a in vivo. Při použití metabolické aktivace jater
potkanů nebyl sunitinib mutagenní u bakterií. Sunitinib nevyvolal in vitro strukturální chromozomální
aberace v lidských lymfocytech z periferní krve. Polyploidie (numerické chromozomální aberace) byla
pozorována in vitro v lidských lymfocytech z periferní krve jak za přítomnosti, tak při absenci
metabolické aktivace. Sunitinib nebyl klastogenní pro kostní dřeň potkanů in vivo. Účinek hlavního
aktivního metabolitu na genetickou toxicitu nebyl hodnocen.

Kancerogenita
V jednoměsíční studii pro stanovení rozmezí perorální dávky (0, 10, 25, 75, nebo 200 mg/kg/den) za
použití žaludeční sondy při kontinuálním denním podávání u rasH2 transgenních myší byly při
nejvyšších testovaných dávkách (200 mg/kg/den) pozorovány karcinom a hyperplázie Brunnerových
žláz duodena.

Byla provedena 6měsíční studie kancerogenity za použití žaludeční sondy s kontinuálním denním
dávkováním (0, 8, 25, 75 [sníženo na 50] mg/kg/den) u rasH2 transgenních myší. Byly pozorovány
gastroduodenální karcinomy, zvýšený výskyt hemangiosarkomů, a/nebo hyperplazie sliznice žaludku
při dávkách ≥ 25 mg/kg/den podávaných po dobu 1 nebo 6 měsíců (≥ 7,3 x AUC pacientů
s doporučenou denní dávkou – RDD).

Ve 2leté studii kancerogenity na potkanech (0, 0,33, 1 nebo 3 mg/kg/den) vedlo podání sunitinibu
v 28denních cyklech následované 7denní pauzou bez dávky ke zvýšení výskytu feochromocytomů
a hyperplazie dřeně nadledvin u samců potkanů dostávajících 3 mg/kg/den po dobu > 1 roku
(≥ 7,8 krát AUC pacientů s doporučenou denní dávkou). Karcinom Brunnerových žláz duodena se
objevil při dávce ≥ 1 mg/kg/den u samic a při dávce 3 mg/kg/den u samců a hyperplazie sliznice
žaludku byla patrná při dávce 3 mg/kg/den u samců, respektive se objevila při ≥ 0,9; 7,8 a 7,8násobku
AUC pacientů s doporučenou denní dávkou v uvedeném pořadí. Význam neoplastických zjištění
pozorovaných u rasH2 transgenních myší a ve studiích kancerogenity u potkanů při léčbě sunitinibem
je u člověka nejasný.

Reprodukční a vývojová toxicita
Ve studiích reprodukční toxicity nebyly zaznamenány žádné nežádoucí účinky na fertilitu samců nebo
samic. Nicméně ve studiích toxicity s opakovanými dávkami prováděných na potkanech a opicích byly
pozorovány při klinicky významné systémové expozici účinky na fertilitu samic v podobě atrezie
folikulů, degenerace žlutého tělíska, změn endometria v děloze a snížené hmotnosti dělohy a ovarií.
Byl pozorován účinek na fertilitu samců potkanů v podobě tubulární atrofie ve varlatech, redukce
spermií v nadvarlatech a koloidní deplece v prostatě a semenných váčcích při plazmatické expozici
odpovídající 25násobku systémové expozice u člověka.

Embryofetální mortalita u potkanů se projevovala signifikantním snížením počtu živých plodů,
zvýšeným počtem resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátou a celkovou ztrátou vrhu u 8 z 28 březích
samic při plazmatické expozici odpovídající 5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se
jednalo o snížení hmotnosti gravidní dělohy a snížení počtu živých plodů způsobené zvýšeným počtem
resorpcí, zvýšenou postimplantační ztrátu a celkovou ztrátu vrhů u 4 ze 6 březích samic při
plazmatické expozici odpovídající 3násobku systémové expozice u člověka. Léčba potkanů
sunitinibem během organogeneze vedla k ovlivnění vývoje při ≥ 5 mg/kg/den, což se projevilo
zvýšeným výskytem kosterních malformací plodu, převážně charakterizovaných jako opožděná
osifikace hrudních/lumbálních obratlů; tyto účinky se vyskytly při plazmatické expozici odpovídající
5,5násobku systémové expozice u člověka. U králíků se ovlivnění vývoje projevilo zvýšenou incidencí
rozštěpu rtu při plazmatické expozici přibližně srovnatelné s klinickou a rozštěpu rtu a rozštěpu patra
při plazmatické expozici odpovídající 2,7násobku systémové expozice u člověka.

Sunitinib (0,3; 1,0; 3,0 mg/kg/den) byl hodnocen ve studii pre­ a postnatálního rozvoje u březích samic
potkanů. Při dávce ≥ 1 mg/kg/den došlo ke snížení tělesné hmotnosti samic během gestace a laktace,
nicméně až do dávky 3 mg/kg/den (očekávaná expozice ≥ 2,3 x AUC pacientů s doporučenou denní
dávkou) nebyla pozorována žádná mateřská reprodukční toxicita. Snížené tělesné hmotnosti
u potomků byly pozorovány během období před a po odstavení při dávce 3 mg/kg/den. Žádný rozvoj
toxicity nebyl pozorován při dávce 1 mg/kg/den (přibližná expozice ≥ 0,9 x AUC pacientů
s doporučenou denní dávkou).


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Obsah tobolky
Mikrokrystalická celulosa (E 460)
Mannitol (E 421)
Sodná sůl kroskarmelosy
Povidon (E 1201)
Magnesium-stearát (E 470b)

Sunitinib Mylan 12,5 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Červený oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

Sunitinib Mylan 25 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

Sunitinib Mylan 37,5 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Černý inkoust
Šelak
Černý oxid železitý (E 172)
Propylenglykol (E 1520)
Koncentrovaný roztok amoniaku (E 527)

Sunitinib Mylan 50 mg tvrdé tobolky
Tělo a víčko tobolky
Černý oxid železitý (E 172)
Červený oxid železitý (E 172)
Žlutý oxid železitý (E 172)
Oxid titaničitý (E 171)
Želatina

Bílý inkoust
Šelak
Oxid titaničitý (E 171)
Propylenglykol (E 1520)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Krabička s blistry z Al-OPA/Al/PVC obsahující 28 tvrdých tobolek.
Krabička s perforovanými jednodávkovými blistry z Al-OPA/Al/PVC obsahující 28 x 1 tvrdou
tobolku.
Krabička s perforovanými jednodávkovými blistry z Al-OPA/Al/PVC obsahující 30 x 1 tvrdou
tobolku.
Krabička s lahvičkami z vysokohustotního polyethylenu (HDPE) s polypropylenovým uzávěrem (PP)
s dětským bezpečnostním šroubovacím uzávěrem obsahující 30 tvrdých tobolek.

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Mylan Ireland Limited
Unit 35/36, Grange Parade
Baldoyle Industrial Estate
Dublin 13
Irsko


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Sunitinib Mylan 12,5 mg tvrdé tobolky: 44/320/18-C
Sunitinib Mylan 25 mg tvrdé tobolky: 44/321/18-C
Sunitinib Mylan 37,5 mg tvrdé tobolky: 44/322/18-C
Sunitinib Mylan 50 mg tvrdé tobolky: 44/323/18-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 28. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

30. 9.