Sprycel

Klinicky relevantní interakce
Dasatinib je substrát a inhibitor cytochromu P450 s jinými současně podávanými léčivými přípravky, které se metabolizují primárně enzymem CYP3Anebo jeho účinek modulují
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků nebo látek, které silně inhibují enzym CYP3Adžussouběžné podávání silných inhibitorů CYP3A4
Souběžné užívání dasatinibu a léčivých přípravků, které indukují enzym CYP3A4 dexamethason, fenytoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital nebo rostlinné přípravky obsahující
Hypericum perforatum neboli třezalku tečkovanoupotenciálně zvýšit riziko selhání léčby. Proto je třeba u pacientů léčených dasatinibem volit při
současném podávání alternativní léčivé přípravky s nižším potenciálem indukce CYP3A4 bod 4.5
Souběžné užívání dasatinibu a substrátu CYP3A4 může zvýšit expozici substrátu CYP3A4. Proto je
nutná opatrnost, pokud se dasatinib podává současně se substráty CYP3A4 s úzkým terapeutickým
indexem, jako je astemizol, terfenadin, cisaprid, pimozid, chinidin, bepridil nebo ergotové alkaloidy

Souběžné užívání dasatinibu a antagonisty histaminu-2 pumpy dasatinibu. Proto se nedoporučuje podávat antagonisty H2 a inhibitory protonové pumpy a přípravky
obsahující hydroxid hlinitý/hydroxid hořečnatý se musí podat do 2 hodin před nebo 2 hodiny po
podání dasatinibu
Zvláštní populace
Dle zjistění farmakokinetické studie jednorázového podávání mohou pacienti s lehkou, středně těžkou
nebo těžkou poruchou funkce jater dostávat doporučenou zahajovací dávku omezením této klinické studie se při podávání dasatinibu pacientům s poruchou funkce jater
doporučuje opatrnost.

Důležité nežádoucí reakce
Myelosuprese
Léčba dasatinibem je spojena s anemií, neutropenií a trombocytopenií. Jejich výskyt nastává dříve a je
častější u pacientů v pokročilé fázi CML nebo pacientů s Ph+ ALL než u pacientů v chronické fázi
CML. Po dobu prvních dvou měsíců je třeba provádět každý týden kompletní krevní obraz dospělých pacientů s pokročilou fází CML nebo Ph+ ALL léčených dasatinibem v monoterapií, a poté
jednou měsíčně nebo je-li to klinicky indikováno. U dospělých a pediatrických pacientů s chronickou
fází CML je třeba provádět kompletní krevní obraz každý druhý týden po dobu 12 týdnů, poté každé
měsíce nebo je-li to klinicky indikováno. U pediatrických pacientů s Ph+ ALL léčených dasatinibem
v kombinaci s chemoterapií se má CBC provést před zahájením každého cyklu chemoterapie a podle
klinické indikace. Během konsolidačních cyklů chemoterapie se má CBC provést každé 2 dny až do
normalizace stavu dočasném vysazení dasatinibu nebo po snížení dávky.

Krvácení
U pacientů s chronickou fází CML léčených dasatinibem. V klinických studiích u pacientů s pokročilou fází CML, kteří byli léčeni
doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL u 6 % pacientů s pokročilou fází CML a obvykle vyžadovalo vysazení léčby a transfuze. Další typy
krvácení stupně 3 nebo 4 se vyskytly u 2 % pacientů s pokročilou fází CML. Většina krvácivých
nežádoucích účinků byla u těchto pacientů typicky spojena s trombocytopenií stupně 3 nebo 4 bod 4.8reverzibilně ovlivňuje jejich aktivaci.

Je nutná opatrnost, pokud pacienti musí užívat léčivé přípravky inhibující funkci trombocytů nebo
antikoagulancia.

Retence tekutin
Podávání dasatinibu je spojeno s retencí tekutin. Ve fázi III klinické studie u pacientů s nově
diagnostikovanou chronickou fází CML byla po minimálně 60 měsících dalšího sledování retence
tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 13 pacientů přípravkem SPRYCEL se závažná retence tekutin vyskytla u 32 pacientů doporučenou dávkou přípravku SPRYCEL CML nebo Ph+ ALL léčených přípravkem SPRYCEL v doporučené dávce tekutin stupně 3 nebo 4 hlášena u 8 % pacientů, včetně pleurálního a perikardiálního výpotku stupně nebo 4 hlášeného u 7 %, respektive 1 % pacientů. U těchto pacientů byly hlášeny plicní edém stupně nebo 4 a plicní hypertenze u 1 % pacientů.

Pacientům, u nichž se vyvinou symptomy naznačující možnost pleurálního výpotku, jako je dušnost
nebo suchý kašel, je třeba provést rentgen hrudníku. Závažný pleurální výpotek stupně 3 nebo 4 může
vyžadovat torakocentézu a kyslíkovou terapii. Retence tekutin byla zvládnuta typicky podpůrnými
léčebnými opatřeními, jako jsou podávání diuretik a krátkodobé podávání steroidů 4.8kašle, perikardiálního výpotku a městnavého srdečního selhání než u mladších jedinců, a proto by měli
být pečlivě sledováni. U pacientů s pleurálním výpotkem byly také hlášeny případy chylotoraxu bod 4.8
Plicní arteriální hypertenze PAH hlášena v souvislosti s léčbou dasatinibem zahájení léčby dasatinibem i během léčby trvající déle než 1 rok.

Před zahájením léčby dasatinibem se u pacientů musejí vyšetřit známky a příznaky přidruženého
kardiopulmonálního onemocnění. U každého pacienta s přítomnými příznaky srdeční choroby má být
provedena echokardiografie při zahájení léčby, a její provedení má být zváženo u pacientů s
rizikovými faktory pro srdeční nebo plicní onemocnění. U pacientů, u nichž se objeví dyspnoe a únava
po zahájení léčby, se mají vyšetřit časté etiologie zahrnující pleurální výpotek, plicní edém, anemii
nebo plicní infiltraci. V souladu s doporučeními pro řešení nehematologických nežádoucích účinků
přerušena. Pokud se nedospěje k objasnění, nebo pokud se stav nezlepší po snížení dávky nebo
přerušení léčby, měla by se zvážit diagnóza PAH. Diagnostický přístup musí být v souladu s
doporučenými postupy. Pokud se PAH potvrdí, musí být léčba dasatinibem trvale ukončena.
Sledování se musí provádět v souladu s doporučenými postupy. Po ukončení terapie dasatinibem bylo
u pacientů s PAH pozorováno zlepšení hemodynamických a klinických parametrů.

Prodloužení QT
Údaje in vitro naznačují, že dasatinib může prodlužovat srdeční ventrikulární repolarizaci QT s nově diagnostikovanou CML v chronické fázi léčených dastatinibem a 258 pacientů léčených
imatinibem v každé skupině 1 pacient účinek. Ve skupině pacientů léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTcF oproti výchozí
hodnotě 3,0 msc ve srovnání se skupinou pacientů léčených imatinibem, ve které byla změna 8,2 msc.
V každé skupině měl jeden pacient 865 pacientů s leukemií léčených dasatinibem byl medián změny intervalu QTc oproti výchozí
hodnotě podle Fridericiovy metody všechny průměrné změny oproti výchozí hodnotě byla < 7 msc Z 2 182 pacientů s rezistencí či intolerancí k předchozí léčbě imatinibem léčených dasatinibem v
klinických studiích bylo u 15
Dasatinib je třeba podávat s opatrností pacientům, kteří mají nebo mohou mít prodloužení QTc. Jsou
to zejména pacienti s hypokalemií nebo hypomagnezemií, pacienti s kongenitálním syndromem
dlouhého QT, pacienti užívající antiarytmika nebo jiné léčivé přípravky, jež vedou k prodloužení QT a
pacienti s vysokou kumulativní dávkou antracyklinu. Hypokalemii nebo hypomagnezemii je třeba
před zahájením podávání dasatinibu upravit.

Kardiální nežádoucí účinky
Dasatinib byl hodnocen v randomizované studii u 519 pacientů s nově diagnostikovanou CML v
chronické fázi, která zahrnovala pacienty s předchozím srdečním onemocněním. U pacientů
užívajících dasatinib byly hlášeny srdeční nežádoucí účinky jako městnavé srdeční selhání/srdeční
dysfunkce, perikardiální výpotek, arytmie, palpitace, prodloužení QT intervalu a infarkt myokardu
nebo se srdečním onemocněním v anamnéze. Pacienti s rizikovými faktory hyperlipidemie, diabetesintervenci, prokázanou koronární arteriární chorobouznámkám a symptomům souvisejícím s poruchou srdeční funkce, jako je bolest na hrudi, dechová
nedostatečnost a diaforéza.

Při výskytu těchto klinických známek nebo symptomů se lékařům doporučuje přerušit podávání
dasatinibu a zvážit nutnost alternativní léčby specifické pro CML. Po zvládnutí těchto potíží by mělo
před znovuzahájením léčby dasatinibem následovat funkční zhodnocení. Dasatinib může být podán v
původní dávce po lehkých/středně těžkých nežádoucích účincích po těžkých nežádoucích účincích být pravidelně monitorováni.

Pacienti s nekompenzovaným nebo významným kardiovaskulárním onemocněním nebyli do
klinických studií zařazeni.

Trombotická mikroangiopatie Inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL, včetně případů souvisejících s užíváním přípravku SPRYCEL,
jsou spojovány s výskytem trombotické mikroangiopatíe který užívá přípravek SPRYCEL, vyskytnou laboratorní nebo klinické nálezy spojené s TMA, má se
léčba přípravkem SPRYCEL přerušit a mají se důkladně vyhodnotit příznaky TMA včetně aktivity
ADAMTS13 a stanovení anti-ADAMTS13 protilátek. Pokud je protilátka proti ADAMTS13 zvýšená
ve spojení s nízkou aktivitou ADAMTS13, léčba přípravkem SPRYCEL nemá být obnovena.

Reaktivace hepatitidy B
U pacientů, kteří jsou chronickými nosiči viru hepatitidy B, dochází k reaktivaci po zahájení léčby
inhibitory tyrosinkinázy BCR-ABL. Některé případy vyústily v akutní selhání jater nebo ve
fulminantní hepatitidu vedoucí k transplantaci jater nebo došlo k úmrtí pacienta.
Před zahájením léčby přípravkem SPRYCEL mají být pacienti vyšetřeni kvůli infekci HBV. Před
zahájením léčby u pacientů s pozitivní sérologií hepatitidy B u pacientů, u kterých v průběhu léčby vyjde pozitivní test infekce HBV, je třeba se obrátit na
odborníky na onemocnění jater a léčbu hepatitidy B. Nosiči HBV, kteří potřebují léčbu přípravkem
SPRYCEL, mají být po celou dobu léčby a několik měsíců po jejím ukončení pečlivě sledováni s
ohledem na možný výskyt známek a příznaků aktivní infekce HBV
Účinky na růst a vývoj u pediatrických pacientů
V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL byly u pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
rezistentních/intolerantních na imatinib a u dosud neléčených pediatrických pacientů s Ph+ CML-CP
hlášeny po nejméně 2 letech léčby nežádoucí účinky související s léčbou spojené s růstem a vývojem
kostí u 6 zahrnovalo případy opožděného uzávěru epifýz, osteopenie, retardace růstu a gynekomastie bod 5.1CML, a vyžadují dlouhodobé sledování.

V pediatrických studiích s přípravkem SPRYCEL v kombinaci s chemoterapií byly u nově
diagnostikovaných pediatrických pacientů s Ph+ ALL po maximálně 2 letech léčby hlášeny s léčbou
související nežádoucí účinky spojené s růstem a vývojem kostí u 1 pacienta šlo o osteopenii 1. stupně.

V klinických studiích bylo u pediatrických pacientů léčených přípravkem SPRYCEL pozorováno
zpomalení růstu výšce ve stejné míře jako při použití samotné chemoterapie, aniž by byla ovlivněna očekávaná tělesná
hmotnost a BMI. Nebyla zjištěna žádná souvislost s hormonálními abnormalitami nebo jinými
laboratorními parametry. U pediatrických pacientů se doporučuje sledovat růst a vývoj kostí.

Pomocné látky
Laktosa
Tento léčivý přípravek obsahuje monohydrát laktosy. Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s
intolerancí galaktosy, úplným nedostatkem laktázy nebo malabsorpcí glukosy a galaktosy nemají tento
léčivý přípravek užívat.