Spiolto respimat 2,5 mikrogramů/2,5 mikrogramů

a. Všeobecný úvod

Při inhalačním podávání tiotropia v kombinaci spolu s olodaterolem byly farmakokinetické parametry
pro každou z těchto komponent podobné parametrům pozorovaným při odděleném podávání těchto
dvou léčivých látek.

Tiotropium a olodaterol vykazují v terapeutickém rozmezí lineární farmakokinetiku. Při opakovaném
inhalačním podávání jednou denně je dosaženo rovnovážného stavu tiotropia 7. den. Rovnovážný stav
olodaterolu je dosažen po 8 dnech při inhalačním podávání jednou denně a při porovnání s podáním
jednorázové dávky dosahuje kumulace až 1,8násobku.

b. Obecné charakteristiky léčivé látky po podání léčivého přípravku

Absorpce
Tiotropium: Údaje o vylučování močí naznačují, že po inhalaci pomocí inhalátoru Respimat mladými
zdravými dobrovolníky dosáhne systémové cirkulace přibližně 33 % inhalované dávky. Perorální
roztok má absolutní biologickou dostupnost 2-3 %. Maximální plazmatické koncentrace tiotropia byly
pozorovány 5-7 minut po inhalaci pomocí inhalátoru Respimat.

Olodaterol: U zdravých dobrovolníků byla absolutní biologická dostupnost olodaterolu po inhalaci
odhadnuta přibližně na 30 %, zatímco absolutní biologická dostupnost byla nižší než 1 % při podání
ve formě perorálního roztoku. Olodaterol obecně dosahuje maximální plazmatické koncentrace během
10 až 20 minut po inhalaci pomocí inhalátoru Respimat.

Distribuce
Tiotropium je ze 72 % vázáno na plazmatické proteiny a jeho distribuční objem je 32 l/kg. Studie
na potkanech ukázaly, že tiotropium neproniká ve významném množství přes hematoencefalickou
bariéru.

Olodaterol je vázán na plazmatické proteiny přibližně z 60 % a distribuční objem je 1110 l. Olodaterol
je substrátem transportérů P-gp, OAT1, OAT3 a OCT1. Olodaterol není substrátem následujících
transportérů: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 a OCT3.

Biotransformace
Tiotropium: Rozsah biotransformace je nízký. To je zřejmé z vylučování močí, kdy je 74 %
sloučeniny vyloučeno v nezměněné podobě po intravenózním podání. Ester tiotropia je neenzymaticky
štěpen na alkohol (N-methylskopin) a na kyselinu (dithienylglykolová kyselina), které na muskarinové
receptory nepůsobí. Studie in vitro s lidskými jaterními mikrozomy a lidskými hepatocyty ukazují, že
jistá část léku ( 20 % dávky po intravenózním podání) je metabolizována oxidací závislou na
cytochromu P450 (CYP) 2D6 a 3A4 a následnou konjugací s glutathionem na řadu metabolitů II. řádu.

Olodaterol je významně metabolizován přímou glukuronidací a O-demethylací na své methoxy
skupině, poté následuje konjugace. Ze šesti identifikovaných metabolitů se pouze nekonjugovaný
produkt demethylace váže na beta2-receptory. Tento metabolit však nelze detekovat v plazmě při
chronické inhalaci doporučené terapeutické dávky nebo dávek až 4x vyšších. Do O-demethylace
olodaterolu jsou zapojeny izoenzymy CYP2C9 a CYP2C8 cytochromu P450 se zanedbatelným
příspěvkem CYP3A4, zatímco do tvorby glukuronidů olodaterolu bylo prokázáno zapojení izoforem
uridindifosfátglykosyltransferázy UGT2B7, UGT1A1, 1A7 a 1A9.

Eliminace
Tiotropium: Celková clearance u zdravých dobrovolníků je 880 ml/min. Intravenózně podané
tiotropium je vylučováno hlavně močí v nezměněné formě (74 %). Po inhalačním podání roztoku
pacientům s CHOPN činí vylučování močí v rovnovážném stavu 18,6 % dávky, zbytek představuje
zejména nevstřebaný lék ze střeva, vylučovaný stolicí. Renální clearance tiotropia překračuje rychlost
glomerulární filtrace, což svědčí o jeho aktivní sekreci do moči. Efektivní poločas tiotropia nastává
u pacientů s CHOPN mezi 27-45 hodinami po inhalaci.

Olodaterol: Celková clearance olodaterolu u zdravých dobrovolníků je 872 ml/min a renální clearance
je 173 ml/min. Po intravenózním podání olodaterolu značeného [14C] se 38 % radioaktivní dávky
zjistilo v moči a 53 % bylo zjištěno ve stolici. Množství nezměněného olodaterolu zjištěného v moči
po intravenózním podání bylo 19 %. Po perorálním podání pouze 9 % radioaktivní látky (0,7 %
nezměněného olodaterolu) bylo zjištěno v moči, zatímco hlavní část byla zjištěna ve stolici (84 %).
Více než 90 % dávky bylo vyloučeno během 6 respektive 5 dní po intravenózním respektive
perorálním podání. Po inhalaci představovalo vylučování nezměněného olodaterolu močí během
dávkového intervalu u zdravých dobrovolníků v rovnovážném stavu 5-7 % dávky. Plazmatické
koncentrace olodaterolu po inhalaci klesají multifázicky s terminálním poločasem přibližně 45 hodin.

c. Charakteristiky u pacientů

Tiotropium: Jak lze očekávat u všech převážně ledvinami vylučovaných léků, vyšší věk byl spojen
s poklesem renální clearance tiotropia z 347 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku < 65 let na
275 ml/min u pacientů s CHOPN ve věku ≥ 65 let. To nicméně nevedlo k odpovídajícímu zvýšení
hodnot AUC0-6,ss nebo Cmax,ss.

Olodaterol: Farmakokinetická meta-analýza byla provedena s využitím údajů ze 2 kontrolovaných
klinických studií, které zahrnovaly 405 pacientů s diagnózou CHOPN a 296 pacientů s diagnózou
astmatu. Analýza ukázala, že není potřeba žádná úprava dávky s ohledem na věk, pohlaví a tělesnou
hmotnost a systémovou expozici olodaterolu.

Rasa
Olodaterol: Srovnání farmakokinetických údajů ve studiích a napříč studiemi s olodaterolem odhalilo
trend k vyšší systémové expozici u Japonců a dalších Asiatů oproti bělochům.
Nebyly identifikovány žádné bezpečnostní problémy v klinických studiích s délkou až jednoho roku
u bělochů a Asiatů s olodaterolem podaným pomocí inhalátoru Respimat v dávkách až dvojnásobných
oproti doporučené terapeutické dávce.

Porucha funkce ledvin
Tiotropium: Inhalační podávání tiotropia jednou denně do dosažení rovnovážného stavu u pacientů
s CHOPN s mírnou poruchou funkce ledvin (CLCR 50-80 ml/min) vedlo k mírně vyšší AUC0-6,ss
(zvýšení v rozmezí 1,8 až 30 %) a k podobnému Cmax,ss ve srovnání s pacienty s normální funkcí ledvin
(CLCR > 80 ml/min). U jedinců se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin (CLCR
< 50 ml/min) mělo nitrožilní podávání tiotropia za následek dvojnásobně vyšší celkovou expozici
(o 82 % vyšší AUC0-4h a o 52 % vyšší Cmax) ve srovnání s jedinci s normální funkcí ledvin, což bylo
potvrzeno pozorováním po inhalaci suchého prášku.
Olodaterol: Nenastalo žádné klinicky významné zvýšení systémové expozice u pacientů s poruchou
funkce ledvin.
Porucha funkce jater
Tiotropium: Nepředpokládá se, že porucha funkce jater má nějaký významný vliv na farmakokinetiku
tiotropia. Tiotropium je přednostně eliminováno renálně (74 % u mladých zdravých dobrovolníků) a
prostým neenzymatickým esterickým štěpením na farmakologicky neaktivní metabolity.

Olodaterol: Neobjevily se žádné důkazy svědčící pro rozdílnou eliminaci olodaterolu a nelišila se ani
vazba na proteiny mezi jedinci s mírnou nebo středně těžkou poruchou funkce jater a jejich zdravými
kontrolami. Studie u jedinců s těžkou poruchou funkce jater nebyla provedena.