Sitagliptin polpharma

Farmakoterapeutická skupina: léky používané při diabetu inhibitory dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4), ATC
kód: A10BH01.

Mechanismus účinku

Sitagliptin Polpharma patří do skupiny perorálních antidiabetik označovaných jako inhibitory dipeptidyl
peptidázy 4 (DPP-4). Zlepšení kontroly glykemie pozorované při užívání tohoto léčivého přípravku může být
zprostředkováno zvýšením koncentrace aktivních inkretinových hormonů. Inkretinové hormony včetně
glukagonu podobného peptidu 1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) a na glukóze dependentního
inzulinotropního polypeptidu (GIP) jsou přes celý den uvolňovány střevy a jejich koncentrace se v reakci na
jídlo zvyšují. Inkretiny jsou součástí endogenního systému podílejícího se na fyziologické regulaci
glukózové homeostázy. Při normálních nebo zvýšených koncentracích glukózy v krvi zvyšují GLP-1 a GIP
syntézu inzulinu a jeho uvolňování z pankreatických beta-buněk nitrobuněčnými signálními dráhami
zahrnujícími cyklický AMP. U zvířecích modelů diabetu 2. typu se ukázalo, že podávání GLP-1 nebo
inhibitorů DPP-4 zlepšuje odpověď beta-buněk na glukózu a podporuje biosyntézu a uvolňování inzulinu. Při
vyšších koncentracích inzulinu se zvyšuje vychytávání glukozy tkáněmi. Navíc GLP-1 snižuje sekreci
glukagonu z alfa-buněk pankreatu. Snížené koncentrace glukagonu spolu s vyššími koncentracemi inzulinu
vedou ke snížení produkce glukózy játry s výsledným poklesem koncentrace glukózy v krvi. Účinky GLP-a GIP jsou závislé na glukóze, a to tak, že při nízkých koncentracích glukózy v krvi není stimulace
uvolňování inzulinu ani potlačování sekrece glukagonu ze strany GLP-1 pozorováno. Pro GLP-1 i GIP platí,
že stimulace uvolňování inzulinu je zesílena při vzestupu glukózy nad normální koncentrace. Dále platí, že
GLP-1 neovlivňuje negativně normální odpověď glukagonu na hypoglykemii. Účinek GLP-1 a GIP je
omezován enzymem DPP-4, který rychle rozkládá inkretinové hormony za vzniku neúčinných produktů.
Sitagliptin zabraňuje hydrolýze inkretinových hormonů enzymem DPP-4 a zvyšuje tak plazmatické
koncentrace účinných forem GLP-1 a GIP. Zvyšováním koncentrací účinných inkretinů zvyšuje sitagliptin
uvolňování inzulinu a snižuje koncentrace glukagonu v závislosti na hodnotách glukózy. U diabetiků 2. typu
s hyperglykemií vedou tyto změny v koncentracích inzulinu a glukagonu k nižším hodnotám hemoglobinu
A1c (HbA1c) a nižším koncentracím glukózy nalačno i po jídle. Glukózo-dependentní mechanismus
sitagliptinu je odlišný od mechanismu účinku derivátů sulfonylmočoviny, která zvyšuje sekreci inzulinu i při
nízké koncentraci glukózy, a může tak u pacientů s diabetem mellitem 2. typu a u zdravých jedinců
způsobovat hypoglykemii. Sitagliptin je silným a vysoce selektivním inhibitorem enzymu DPP-4, přičemž v
terapeutických koncentracích neinhibuje blízce příbuzné enzymy DPP-8 a DPP-9.

Ve dvoudenní studii na zdravých dobrovolnících sitagliptin samotný zvyšoval koncentrace aktivního GLP-1,
zatímco metformin samotný zvyšoval koncentrace aktivního a celkového GLP-1 podobnou měrou. Současné
podání sitagliptinu a metforminu mělo aditivní účinek na koncentrace aktivního GLP-1. Sitagliptin, nikoli
však metformin, zvyšoval koncentrace aktivního GIP.

Klinická účinnost a bezpečnost

Celkově sitagliptin kompenzoval glykemii při užívání v monoterapii nebo při kombinované léčbě
u dospělých pacientů s diabetem 2. typu (viz Tabulka 2).

Byly provedeny dvě studie s cílem zhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu v monoterapii. Podávání
sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně v monoterapii vedlo ve dvou studiích, jedné trvající 18 týdnů a
druhé trvající 24 týdnů, ke statisticky významnému zlepšení hodnot HbA1c, koncentrací glukózy v plazmě
nalačno (fasting plasma glucose, FPG) a glukózy 2 hodiny po jídle (PPG po 2 hodinách) oproti placebu. Bylo
pozorováno zlepšení hodnot náhradních ukazatelů funkce beta-buněk, včetně HOMA-β (Homeostasis Model
Assessment-β), poměru proinzulinu a inzulinu a měření odpovědi beta-buněk v testu tolerance jídla s častým
odběrem vzorků (frequently-sampled meal tolerance test). Zjištěný výskyt hypoglykemie u pacientů
užívajících sitagliptin byl podobný jako u placeba. V žádné z obou studií nedošlo při užívání sitagliptinu ke
zvýšení tělesné hmotnosti oproti výchozí hodnotě a to v porovnání s malým snížením pozorovaným u
pacientů užívajících placebo.

Ve dvou 24týdenních studiích sitagliptinu jako dodatečné léčby, jednou v kombinaci s metforminem a
jednou v kombinaci s pioglitazonem, poskytl sitagliptin v dávce 100 mg jednou denně v porovnání s
placebem významná zlepšení glykemických parametrů. Změna tělesné hmotnosti v porovnání s výchozími
hodnotami byla u pacientů léčených sitagliptinem podobná jako u pacientů s placebem. V těchto studiích
byla u pacientů léčených sitagliptinem a placebem podobná incidence hlášených hyperglykemií.

Byla navržena 24týdenní placebem kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu v kombinaci s
metforminem. Přidání sitagliptinu buď ke glimepiridu samotnému nebo ke glimepiridu a metforminu
poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Pacienti léčení sitagliptinem zaznamenali v porovnání
s pacienty léčenými placebem mírné zvýšení tělesné hmotnosti.

Byla navržena 26týdenní placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost sitagliptinu
(100 mg jednou denně) přidaného ke kombinaci pioglitazonu a metforminu. Přidání sitagliptinu k
pioglitazonu a metforminu poskytlo významná zlepšení glykemických parametrů. Změny výchozích hodnot
tělesné hmotnosti byly u pacientů léčených sitagliptinem v porovnání s pacienty léčenými placebem
podobné. Incidence hypoglykemie byla u pacientů léčených sitagliptinem nebo placebem rovněž podobná.

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie s cílem vyhodnotit účinnost a bezpečnost
sitagliptinu (100 mg jednou denně) přidaného k inzulinu (v ustálené dávce po dobu nejméně 10 týdnů) s
metforminem nebo bez něj (nejméně 1 500 mg). U pacientů užívajících premixovaný inzulin byla průměrná
denní dávka 70,9 U/den. U pacientů užívajících nepremixovaný inzulin (střednědobě/dlouhodobě působící)
byla průměrná dávka 44,3 U/den. Přidání sitagliptinu k inzulinu poskytlo významná zlepšení glykemických
parametrů. V žádné ze skupin nedošlo k významné změně výchozích hodnot tělesné hmotnosti.

Ve 24týdenní placebem kontrolované faktoriální studii zahajovací léčby sitagliptin 50 mg dvakrát denně v
kombinaci s metforminem (500 mg nebo 1 000 mg dvakrát denně) poskytl v porovnání s každou s terapií
samotnou významná zlepšení glykemických parametrů. Pokles tělesné hmotnosti u kombinace sitagliptinu a
metforminu byl podobný poklesu pozorovanému u metforminu samotného nebo u placeba; u pacientů na
sitagliptinu samotném nedošlo v porovnání s výchozími hodnotami k žádné změně. Incidence hypoglykemie
byla ve všech léčebných skupinách podobná.

Tabulka 2: Výsledky HbA1c v placebem kontrolovaných studiích monoterapie a kombinované léčby*
Studie Střední hodnota
výchozí hladiny
HbA1c (%)
Střední hodnota změny
oproti výchozí hladině
HbA1c (%)†
Dle placeba korigovaná
střední hodnota změny
HbA1c (%)†
(95 % interval
spolehlivosti)
Studie monoterapie
Sitagliptin 100 mg jednou denně§
(N= 193)
8,0 -0,5 -0,6‡
(-0,8, -0,4)
Sitagliptin 100 mg jednou denně‖
(N= 229)
8,0 -0,6 -0,8‡
(-1,0, -0,6)
Studie kombinované léčby
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě metforminem‖
(N=453)
8,0 -0,7 -0,7‡
(-0,8, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě pioglitazonem‖
(N=163)
8,1 -0,9 -0,7‡
(-0,9, -0,5)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě glimepiridem‖
(N=102)
8,4 -0,3 -0,6‡
(-0,8, -0,3)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidaný
ke stávající léčbě glimepiridem +
metforminem‖
(N=115)
8,3 -0,6 -0,9‡
(-1,1, -0,7)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán
ke stávající léčbě pioglitazonem +
metforminem#
(N=152)
8,8 -1,2 -0,7‡
(-1,0, -0,5)
Zahajovací léčba (dvakrát denně) ‖:
Sitagliptin 50 mg + metformin 500 mg
(N=183)
8,8 -1,4 -1,6‡
(-1,8, -1,3)
Zahajovací léčba (dvakrát denně)‖:
Sitagliptin 50 mg + metformin 1,000 mg
(N=178)
8,8 -1,9 -2,1‡
(-2,3, -1,8)
Sitagliptin 100 mg jednou denně přidán
ke stávající léčbě inzulinem (+/-
metformin)‖
(N=305)
8,7 -0,6¶ -0,6‡,¶
(-0,7, -0,4)
* Populace všech léčených pacientů (analýza záměru léčit (intention-to-treat analysis)).
† Střední hodnoty získané metodou nejmenších čtverců upravené s ohledem na stav před
antihyperglykemickou léčbou a na výchozí hodnotu.
‡ p<0.001 porovnání s placebem nebo placebem + kombinační léčbou.
§ HbA1c (%) v 18. týdnu.
‖ HbA1c (%) ve 24. týdnu.
# HbA1c (%) ve 26. týdnu.
¶ Střední hodnota získaná metodou nejmenších čtverců upravená podle používání metforminu při Návštěvě (ano/ne), inzulinu při Návštěvě 1 (premixovaný vs. nepremixovaný [střednědobě nebo dlouhodobě
působící]), a výchozí hodnota. Interakce podle strata léčby (používání metforminu a inzulinu) nebyly
významné (p > 0,10).

Byla navržena 24týdenní aktivním komparátorem (metformin) kontrolovaná studie k vyhodnocení účinnosti
a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 100 mg jednou denně (N = 528) v porovnání s metforminem (N = 522) u
pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie pomocí úpravy stravy a cvičení a neléčených antidiabetiky
(neléčeni po dobu alespoň 4 měsíců). Střední hodnota dávky metforminu byla přibližně 1 900 mg za den.
Snížení HbA1c ze střední hodnoty výchozích hodnot 7,2 % bylo -0,43 % u sitagliptinu a -0,57 % u
metforminu (analýza skupiny léčené dle protokolu – Per Protocol Analysis). Celková incidence
gastrointestinálních nežádoucích účinků považovaných za související s léčivem u pacientů léčených
sitagliptinem byla 2,7 % v porovnání s 12,6 % u pacientů léčených metforminem. Incidence hypoglykemie
nebyla mezi léčenými skupinami významně odlišná (sitagliptin 1,3 %; metformin 1,9 %). V obou skupinách
došlo k poklesu tělesné hmotnosti z výchozích hodnot (sitagliptin, -0,6 kg; metformin -1,9 kg).

Ve studii porovnávající účinnost a bezpečnost přidání 100 mg sitagliptinu jednou denně nebo glipizidu
(derivát sulfonylmočoviny) u pacientů s nedostatečnou kontrolou glykemie léčených metforminem v
monoterapii byl při snižování HbA1c sitagliptin podobný glipizidu. Střední hodnota použité dávky glipizidu
ve srovnávací skupině byla během studie 10 mg za den s přibližně 40 % pacientů, kteří vyžadovali dávku
glipizidu ≤ 5 mg/den. Ve skupině léčené sitagliptinem však léčbu kvůli nedostatečné účinnosti ukončilo více
pacientů než ve skupině léčené glipizidem. Pacienti léčení sitagliptinem vykazovali významnou střední
hodnotu poklesu tělesné hmotnosti oproti jejím výchozím hodnotám, zatímco u pacientů léčených glipizidem
došlo k významnému zvýšení tělesné hmotnosti (-1,5 oproti +1,1 kg). V této studii byl poměr proinzulinu k
inzulinu, což je marker účinnosti syntézy a uvolňování inzulinu, zlepšen u léčby sitagliptinem a zhoršen u
léčby glipizidem. Incidence hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (4,9 %) byla významně nižší než
ve skupině léčené glipizidem (32,0 %).

Byla navržena 24týdenní, placebem kontrolovaná studie zahrnující 660 pacientů s cílem vyhodnotit inzulin
šetřící účinnost a bezpečnost sitagliptinu (100 mg jedenkrát denně) přidaného k inzulinu glargin s
metforminem (nejméně 1500 mg) nebo bez něj v průběhu intenzifikace inzulinové terapie. Výchozí hodnota
HbA1c byla 8,74 % a základní dávka inzulinu byla 37 IU/den. Pacienti byli instruováni, aby titrovali svou
dávku inzulinu glargin na základě hodnot glukózy nalačno získaných z testů krve odebrané z prstu. Ve 24.
týdnu bylo zvýšení denní dávky inzulinu o 19 IU/den u pacientů léčených sitagliptinem a o 24 IU/den u
pacientů léčených placebem. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem
nebo bez něj) bylo -1,31 % v porovnání s -0,87 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s
metforminem nebo bez něj), což je rozdíl o -0,45 % [95% interval spolehlivosti: -0,60, -0,29]. Incidence
hypoglykemie byla 25,2 % u pacientů léčených sitagliptinem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj) a
36,8 % u pacientů léčených placebem a inzulinem (s metforminem nebo bez něj). Rozdíl byl způsoben
především vyšším procentem pacientů ve skupině užívající placebo, kteří zaznamenali 3 a více případů
hypoglykemie (9,4 versus 19,1 %). Nebyl zjištěn žádný rozdíl ve výskytu závažné hypoglykemie.

U pacientů se středně těžkou až těžkou poruchou funkce ledvin byla provedena studie porovnávající
sitagliptin v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den. Tato studie
zahrnovala 423 pacientů s chronickou poruchou funkce ledvin (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace
< 50 ml/min). Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení výchozích hodnot HbA1c -0,76 % u sitagliptinu a -
0,64 % u glipizidu (analýza pacientů dokončivších studii dle protokolu (Per-Protocol Analysis)). V této
studii byl profil účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 nebo 50 mg jednou denně obecně podobný
profilu pozorovanému v jiných studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence
hypoglykemie ve skupině léčené sitagliptinem (6,2 %) byla významně nižší, než ve skupině léčené
glipizidem (17,0 %). Rovněž zde byl významný rozdíl mezi skupinami, pokud jde o změnu výchozí tělesné
hmotnosti (sitagliptin -0,6 kg; glipizid +1,2 kg).

Jiná studie porovnávající sitagliptin v dávce 25 mg jednou denně s glipizidem v dávce 2,5 až 20 mg/den byla
provedena u 129 pacientů s ESRD, kteří byli na dialýze. Po 54 týdnech byla střední hodnota snížení
výchozích hodnot HbA1c -0,72 % u sitagliptinu a -0,87 % u glipizidu V této studii byl profil účinnosti a
bezpečnosti sitagliptinu v dávce 25 mg jednou denně obecně podobný profilu pozorovanému v jiných
studiích monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin. Incidence hypoglykemie se mezi léčenými
skupinami významně nelišila (sitagliptin, 6,3 %; glipizid, 10,8 %).

V další studii zahrnující 91 pacientů s diabetem typu 2 a chronickou poruchou funkce ledvin (clearance
kreatininu < 50 ml/min) byla bezpečnost a snášenlivost léčby sitagliptinem v dávce 25 nebo 50 mg jednou
denně obecně podobná jako u placeba. Navíc po 12 týdnech byly střední hodnoty snížení HbA1c (sitagliptin -
0,59 %; placebo -0,18 %) a FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0 mg/dl) obecně podobné jako u jiných
studií monoterapie u pacientů s normální funkcí ledvin (viz bod 5.2).

Studie TECOS byla randomizovaná studie, do níž bylo celkem zařazeno 14 671 pacientů s HbA1c mezi 6,5 %
a 8,0 % a s potvrzeným kardiovaskulárním onemocněním. Pacientům byl podáván sitagliptin (7 pacientů) v dávce 100 mg denně (nebo 50 mg denně, pokud počáteční hodnota eGFR byla ≥ 30 a < ml/min/1,73 m2) nebo placebo (7 339 pacientů) navíc k běžné léčbě se zaměřením na standardní hladiny
HbA1c a na kardiovaskulární rizikové faktory. Pacienti s eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 do studie nemohli být
zařazeni. Populace zařazená do studie zahrnovala 2 004 pacientů ve věku ≥ 75 let a 3 324 pacientů s
poruchou funkce ledvin (eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

V průběhu studie byl celkový odhadovaný průměrný rozdíl v HbA1c mezi skupinami se sitagliptinem a
placebem 0,29 % (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27), p < 0,001. Primární složený kardiovaskulární cíl byl první
výskyt kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda nebo
hospitalizace pro nestabilní anginu pectoris. Sekundární kardiovaskulární cíle zahrnovaly první výskyt
kardiovaskulárního úmrtí, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozkovou příhodu; první výskyt
jednotlivých složek primárního složeného cíle; jakékoli úmrtí; hospitalizaci pro městnavé srdeční selhání.

Po mediánu následného sledování 3 roky sitagliptin přidaný k běžné léčbě nezvýšil ve srovnání s běžnou
léčbou bez sitagliptinu u pacientů s diabetes mellitus 2. typu riziko závažných kardiovaskulárních
nežádoucích účinků nebo riziko hospitalizace kvůli srdečnímu selhání (Tabulka 3).

Tabulka 3: Výskyt příhod složeného kardiovaskulárního cíle a klíčových sekundárních cílů

Sitagliptin 100 mg Placebo



N (%)
Incidence na
paciento-
roků*



N (%)
Incidence na
paciento-
roků*


Hazard Ratio
(95% CI)



p-hodnota†
Analýza v populaci všech zařazených pacientů
Počet pacientů 7,332 7,339
Primární
složený cíl
Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu,
nefatální cévní




































mozková příhoda
nebo
hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris)




839 (11,4)




4,



851 (11,6)




4,



0,98 (0,1,08)




<0,Sekundární
složený cíl
(Kardiovaskulární
úmrtí, nefatální
infarkt myokardu
nebo nefatální
cévní mozková
příhoda)






745 (10,2)






3,





746 (10,2)






3,





0,99 (0,1,10)






<0,Sekundární příhody
Kardiovaskulární
úmrtí

380 (5,2)

1,
366 (5,0)

1,
1,03 (0,1,19)

0,Každý infarkt
myokardu (fatální
i nefatální)


300 (4,1)


1,

316 (4,3)


1,

0,95 (0,1,11)


0,Každá cévní
mozková příhoda
(fatální i
nefatální)

178 (2,4)

0,
183 (2,5)

0,
0,97 (0,1,19)

0,Hospitalizace pro
nestabilní anginu
pectoris

116 (1,6)

0,
129 (1,8)

0,
0,90 (0,1,16)

0,Úmrtí z jakékoli
příčiny

547 (7,5)

2,
537 (7,3)

2,
1,01 (0,1,14)

0,Hospitalizace pro
srdeční selhání‡


228 (3,1)


1,

229 (3,1)


1,

1,00 (0,1,20)


0,
* Incidence na 100 paciento-roků je počítána: 100 × (celkový počet pacientů s ≥ 1 příhodou během určitého
období expozice na celkový počet paciento-roků následného sledování).
† Na základě Coxova modelu stratifikovaného po regionech. Pro složené cíle odpovídají p-hodnoty testu
non-inferiority, který měl ukázat, že hazard ratio je nižší než 1,3. Pro všechny ostatní cíle odpovídá p-
hodnota testu rozdílů v hazard ratio.
‡ Analýza hospitalizace pro srdeční selhání byla upravena pro anamnézu srdečního selhání při zahájení
studie.

Pediatrická populace

Byla provedena 54týdenní dvojitě zaslepená studie k vyhodnocení účinnosti a bezpečnosti sitagliptinu
v dávce 100 mg jednou denně u pediatrických pacientů (ve věku od 10 do 17 let) s diabetem 2. typu, kteří
nebyli léčeni anti-hyperglykemickou terapií po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 6,5 % do 10 %) nebo
užívali stabilní dávku inzulinu po dobu minimálně 12 týdnů (s HbA1c od 7 % do 10 %). Pacienti byli
randomizováni do léčebných skupin užívajících sitagliptin 100 mg jednou denně nebo placebo po dobu
20 týdnů.

Střední hodnota výchozí hladiny HbA1c byla 7,5 %. Léčba sitagliptinem v dávce 100 mg neposkytla po
20 týdnech signifikantní zlepšení HbA1c. Snížení HbA1c u pacientů léčených sitagliptinem (n=95) bylo 0,0 %
ve srovnání s 0,2 % u pacientů léčených placebem (n=95), což je rozdíl o -0,2 % (95% CI: -0,7; 0,3). Viz bod
4.2.