Sitagliptin/metformin teva cr

Fixní kombinace sitagliptin /metformin tablety
Bioekvivalenční studie na zdravých dobrovolnících ukázala, že sitagliptin-hydrochlorid/
metformin-hydrochlorid kombinované tablety je bioekvivalentní současnému podávání
sitagliptin-fosfátu a metformin-hydrochloridu v podobě jednotlivých tablet.

Následující údaje odrážejí farmakokinetické vlastnosti jednotlivých účinných látek přípravku
Sitagliptin/Metformin Teva CR.

Sitagliptin
Absorpce
Po perorálním podání 100mg dávky zdravým dobrovolníkům byl sitagliptin rychle vstřebán,
maximálních hodnot dosahují plazmatické koncentrace (medián Tmax) 1 až 4 hodiny po
podání, střední hodnota AUC sitagliptinu v plazmě byla 8,52 μM•hod, Cmax bylo 950 nM.
Absolutní biologická dostupnost sitagliptinu je přibližně 87 %. Protože současná konzumace
vysoce tučného jídla a sitagliptinu nemá na farmakokinetiku vliv, lze sitagliptin podávat spolu
s jídlem nebo bez něj.

Hodnota AUC sitagliptinu v plazmě rostla v závislosti s dávkou. Závislost na dávce nebyla
prokázána pro Cmax a C24hod (Cmax rostla rychleji než hodnota dávky a C24hod rostla pomaleji
než hodnota dávky).

Distribuce
Střední hodnota distribučního objemu v ustáleném stavu po jediné 100mg intravenózní dávce
sitagliptinu podané zdravým dobrovolníkům je přibližně 198 litrů. Podíl sitagliptinu
reverzibilně vázaného na bílkoviny v plazmě je nízký (38 %).

Biotransformace
Sitagliptin se vylučuje v nezměněné podobě převážně močí, přičemž metabolizace
představuje méně důležitou cestu. Močí se v nezměněné podobě vylučuje přibližně 79 %
sitagliptinu.

Po perorální dávce sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] se přibližně 16 % radioaktivity
vyloučilo ve formě metabolitů sitagliptinu. Ve stopových koncentracích bylo zjištěno šest
metabolitů, přičemž se nepředpokládá, že by přispívaly k inhibičnímu účinku sitagliptinu na
DPP-4 v plazmě. Studie in vitro prokázaly, že hlavním enzymem odpovídajícím za omezený
metabolismus sitagliptinu je CYP3A4 s přispěním CYP2C8.

Údaje in vitro ukázaly, že sitagliptin z izoenzymů CYP neinhibuje CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6,
1A2, 2C19 nebo 2B6 a neindukuje CYP3A4 a CYP1A2.

Eliminace
Po podání perorální dávky sitagliptinu radioaktivně označeného [14C] zdravým
dobrovolníkům se přibližně 100 % podané radioaktivity během jednoho týdne vyloučilo
stolicí (13 %) nebo močí (87 %). Zdánlivý terminální poločas t1/2 po 100mg perorální dávce
sitagliptinu byl přibližně 12,4 hodiny. Sitagliptin se při opakovaném dávkování hromadí
pouze minimálně. Renální clearance byla přibližně 350 ml/min.

Sitagliptin se vylučuje převážně ledvinami, a to aktivní tubulární sekrecí. Sitagliptin je
substrátem lidského organického aniontového transportéru 3 (human organic aniont
transporter-3, hOAT-3), který se může podílet na vylučování sitagliptinu ledvinami. Klinický
význam hOAT-3 v transportu sitagliptinu zatím nebyl stanoven. Sitagliptin je rovněž
substrátem p-glykoproteinu, který se může podílet na zprostředkovávání vylučování
sitagliptinu ledvinami. Cyklosporin, který je inhibitorem p-glykoproteinu, však renální
clearance sitagliptinu nesnížil. Sitagliptin není substrátem transportérů OCT2 a OAT1 nebo
PEPT1/2. In vitro sitagliptin v terapeuticky relevantních plazmatických koncentracích
neinhiboval transport zprostředkovaný OAT3 (IC50 = 160 μM) nebo P-glykoproteinem (až
do 250 μM). V klinické studii měl sitagliptin na plazmatické koncentrace digoxinu malý vliv,
což ukazuje, že sitagliptin může být mírným inhibitorem P-glykoproteinu.

Charakteristika u pacientů
Farmakokinetika sitagliptinu byla u zdravých dobrovolníků a pacientů s diabetem 2. typu
všeobecně podobná.

Porucha funkce ledvin
Byla provedena otevřená studie s jednorázovou dávkou s cílem stanovit farmakokinetiku
snížené dávky sitagliptinu (50 mg) u pacientů s různým stupněm chronické poruchy funkce
ledvin ve srovnání s normálními zdravými kontrolními jedinci. Do studie byli zařazeni
pacienti s lehkou, středně těžkou a těžkou poruchou funkce ledvin, včetně pacientů s ESRD
na hemodialýze. Navíc byl prostřednictvím populačních farmakokinetických analýz hodnocen
vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku sitagliptinu u pacientů s diabetem 2. typu a
lehkou, středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin (včetně ESRD).

Ve srovnání s normálními zdravými kontrolními subjekty byla plazmatická AUC sitagliptinu
přibližně 1,2krát vyšší u pacientů s lehkou poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 60 až < 90 l/min)
a přibližně 1,6krát vyšší u pacientů se středně těžkou poruchou ledvin (GFR ≥ 45 až < ml/min). Protože zvýšení tohoto rozsahu nejsou klinicky relevantní, úprava dávkování u
těchto pacientů není nutná.

Plazmatická AUC sitagliptinu byla přibližně 2krát vyšší u pacientů se středně těžkou
poruchou funkce ledvin (GFR ≥ 30 až < 45 ml/min) a přibližně 4krát vyšší u pacientů
s těžkou poruchou funkce ledvin (GFR < 30 ml/min), včetně pacientů s ESRD na
hemodialýze. Sitagliptin se v menší míře odstraňoval z organismu hemodialýzou (13,5 %
během 3 - 4hodinové hemodialýzy zahájené 4 hodiny po podání dávky).

Porucha funkce jater
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh ≤ 9) není nutno
dávku sitagliptinu upravovat. U pacientů s těžkou poruchou funkce jater (Child-Pugh > 9)
nejsou k dispozici žádné klinické zkušenosti. Protože se však sitagliptin vylučuje převážně
ledvinami, nepředpokládá se, že by těžká porucha funkce jater farmakokinetiku sitagliptinu
ovlivňovala.

Starší pacienti
Úprava dávky podle věku není nutná. Podle údajů z populační farmakokinetické analýzy
studií fáze I a II neměl věk na farmakokinetiku sitagliptinu klinicky významný vliv. Ve
srovnání s mladšími jedinci byly u starších jedinců (65 až 80 let) zjištěny vyšší plazmatické
koncentrace sitagliptinu, přibližně o 19 %.

Pediatrická populace
Farmakokinetika sitagliptinu (jednotlivá dávka 50 mg, 100 mg nebo 200 mg) byla zkoumána
u pediatrických pacientů (ve věku 10 až 17 let) s diabetem 2. typu. V této populaci byla AUC
sitagliptinu v plazmě upravená na dávku přibližně o 18 % nižší ve srovnání s dospělými
pacienty s diabetem typu 2 při dávce 100 mg. To není považováno za klinicky významný
rozdíl ve srovnání s dospělými pacienty na základě plochého vztahu PK/PD mezi dávkou
50 mg a 100 mg. U pediatrických pacientů ve věku <10 let nebyly provedeny žádné studie se
sitagliptinem.

Další zvláštní skupiny pacientů
Úprava dávky podle pohlaví, věku, rasy ani indexu tělesné hmotnosti (BMI) není nutná. Podle
souhrnné analýzy farmakokinetických údajů ze studií fáze I a analýzy farmakokinetických
údajů z populačních studií fáze I a II neměly tyto charakteristiky na farmakokinetiku
sitagliptinu žádný významný vliv.

Metformin
Absorpce
Po perorální dávce tablety s prodlouženým uvolňováním je absorpce metforminu významně
zpožděna ve srovnání s tabletou s okamžitým uvolňováním s Tmax za 7 hodin (Tmax pro tabletu
s okamžitým uvolňováním je 2,5 hodiny).
V ustáleném stavu, podobně jako u formulace s okamžitým uvolňováním, se Cmax a AUC
nezvyšují úměrně podané dávce. Hodnota AUC po jednorázovém perorálním podání 2000 mg
metforminu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním je podobná té, která byla
pozorována po podání 1000 mg metforminu ve formě tablet s okamžitým uvolňováním
dvakrát denně.
Intrasubjektová variabilita Cmax a AUC metforminu s prodlouženým uvolňováním je
srovnatelná s variabilitou pozorovanou u tablet s okamžitým uvolňováním metforminu.
Když se tableta s prodlouženým uvolňováním podává nalačno, AUC se sníží o 30 % (Cmax i
Tmax nejsou ovlivněny).
Střední absorpce metforminu z formulace s prodlouženým uvolňováním se složením jídla
téměř nemění.
Po opakovaném podání až 2000 mg metforminu ve formě tablet s prodlouženým uvolňováním
není pozorována žádná akumulace.
Po jednorázovém perorálním podání jedné tablety 1000 mg metforminu s prodlouženým
uvolňováním v nasyceném stavu je dosaženo průměrné maximální plazmatické koncentrace
přibližně 1170 ng/ml se střední dobou 6,75 hodin (rozmezí 4 až 12 hodin).
Když je 1000 mg tableta s prodlouženým uvolňováním podávána po jídle, AUC se zvýší
o 62 % (Tmax se prodlouží asi o 2 hodiny, ale Cmax se významně nezmění).

Distribuce
Vazba na plazmatické bílkoviny je zanedbatelně nízká. Metformin prostupuje do erytrocytů.
Maximální hladina v krvi je nižší než maximální hladina v plazmě, přičemž obou maxim se
dosahuje přibližně ve stejném čase. Erytrocyty pravděpodobně představují druhý
kompartment distribuce. Střední hodnota distribučního objemu (Vd) se pohybuje mezi 63 a
276 l.

Biotransformace
Metformin je nezměněný vylučován v moči. U člověka nebyly nalezeny žádné metabolity.

Eliminace
Renální clearance metforminu je > 400 ml/min, což naznačuje, že metformin je eliminován
glomerulární filtrací a tubulární sekrecí. Po perorální dávce je zdánlivý terminální eliminační
poločas přibližně 6,5 hodiny. Při poruše renálních funkcí je renální clearance snížena poměrně
ke clearanci kreatininu, a tak je eliminační poločas metforminu prodloužen, což vede ke
zvýšeným koncentracím metforminu v plazmě.