Simvastatin-ratiopharm

Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.

Farmakodynamické interakce

Interakce s hypolipidemiky, která mohou při samostatném podávání vyvolat myopatii
Riziko myopatie včetně rhabdomyolýzy je zvýšené při současném podávání s fibráty. Navíc dochází k
farmakokinetické interakci s gemfibrozilem, jejímž výsledkem jsou zvýšené plazmatické koncentrace
simvastatinu (viz dále Farmakokinetické interakce a body 4.3 a 4.4). Pokud se současně podává
simvastatin a fenofibrát, nejsou k dispozici důkazy o tom, že by riziko myopatie překračovalo souhrn
jednotlivých rizik pro každý přípravek. Pro ostatní fibráty nejsou k dispozici odpovídající údaje
farmakovigilance a farmakokinetiky. Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími
dávkami niacinu (≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy (viz bod 4.4).

Farmakokinetické interakce

Preskripční doporučení ohledně interagujících látek jsou shrnuta v níže uvedené tabulce (další
podrobnosti jsou uvedeny v textu; viz také body 4.2, 4.3 a 4.4).


Lékové interakce související se zvýšeným rizikem
myopatie/rhabdomyolýzy
Interagující látky Preskripční doporučení
Itrakonazol
Ketokonazol
Posakonazol
Erythromycin
Klarithromycin
Telithromycin
Inhibitory HIVproteázy (např.
nelfinavir)
Nefazodon
Cyklosporin
Danazol
Gemfibrozil

Kontraindikováno se simvastatinem.

Další fibráty (kromě fenofibrátu) Nepřekračovat dávku 10 mg
simvastatinu denně.
Amiodaron
Amlodipin
Verapamil
Diltiazem
Elbasvir
Grazoprevir
Nepřekračovat dávku 20 mg
simvastatinu denně.
Kyselina fusidová Simvastatin se nesmí podávat současně
s kyselinou fusidovou
Grepová šťáva Během podávání simvastatinu se
vyvarovat požívání grepové šťávy.


Účinky jiných léčiv na simvastatin

Interakce zahrnující inhibitory CYP3A4
Simvastatin je substrátem cytochromu P450 3A4. Silné inhibitory cytochromu P450 3A4 zvyšují
riziko rozvoje myopatie a rhabdomyolýzy tím, že během terapie simvastatinem zvyšují koncentrace
inhibiční aktivity reduktázy HMG-CoA v plazmě. Mezi tyto inhibitory patří itrakonazol, ketokonazol,
posakonazol, erythromycin, klarithromycin, telithromycin, inhibitory HIVproteázy (např. nelfinavir) a
nefazodon. Současné podávání itrakonazolu vedlo k více než desetinásobnému zvýšení expozice
kyselině simvastatinové (což je aktivní beta-hydroxykyselinový metabolit). Telithromycin vedl k
11násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.

Kombinace s itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, inhibitory HIVproteázy (např.
nelfinavirem), erythromycinem, klarithromycinem, telithromycinem a nefazodonem, stejně jako s
gemfibrozilem, cyklosporinem a danazolem jsou kontraindikovány (viz bod 4.3). Pokud je léčba
itrakonazolem, ketokonazolem, posakonazolem, erythromycinem, klarithromycinem nebo
telithromycinem nevyhnutelná, je nutno během léčby terapii simvastatinem vysadit. Při kombinování
simvastatinu s některými méně účinnými inhibitory CYP3A4: flukonazolem, verapamilem nebo
diltiazemem (viz body 4.2 a 4.4), je nutno postupovat opatrně.

Flukonazol
Při současném podávání simvastatinu a flukonazolu byly hlášeny vzácné případy rhabdomyolýzy (viz
bod 4.4).

Cyklosporin
Riziko myopatie/rhabdomyolýzy je při současném podávání cyklosporinu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s cyklosporinem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4). Přestože mechanismus není
zcela prozkoumán, bylo prokázáno, že cyklosporin zvyšuje hodnoty AUC inhibitorů HMG-CoA
reduktázy. Ke zvýšení hodnoty AUC kyseliny simvastatinové dochází nejspíše částečně v důsledku
inhibice CYP3A4.

Danazol
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání danazolu se simvastatinem zvýšeno;
proto je podávání s danazolem kontraindikováno (viz body 4.3 a 4.4).

Gemfibrozil
Gemfibrozil zvyšuje hodnotu AUC kyseliny simvastatinové 1,9násobně, nejspíše v důsledku inhibice
glukuronidační dráhy (viz body 4.3 a 4.4). Současné podávání s gemfibrozilem je kontraindikováno.

Amiodaron
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání amiodaronu se simvastatinem zvýšeno
(viz bod 4.4). V klinické studii byla myopatie popsána u 6 % pacientů se simvastatinem v dávce 80 mg
spolu s amiodaronem. Proto dávka simvastatinu nesmí u pacientů léčených současně amiodaronem
překročit 20 mg denně.

Tikagrelor
Souběžné podávání simvastatinu a tikagreloru zvyšovalo Cmax a AUC simvastatinu o 81 %, resp. 56 %
a zvyšovalo Cmax a AUC kyseliny simvastatinu o 64 %, resp. 52 % s individuálním zvýšením až na 3násobek. Souběžné podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg denně může
vyvolat nežádoucí účinky simvastatinu a má být zváženo z pohledu možného prospěchu. Nebyl
prokázán vliv simvastatinu na plazmatické koncentrace tikagreloru. Nedoporučuje se souběžné
podávání tikagreloru a simvastatinu v dávkách vyšších než 40 mg.

Blokátory vápníkového kanálu

Verapamil
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání verapamilu a simvastatinu v dávce nebo 80 mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání s
verapamilem k 2,3násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice
CYP3A4. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených verapamilem překročit mg denně.

Diltiazem
Riziko myopatie a rhabdomyolýzy je při současném podávání diltiazemu a simvastatinu v dávce mg zvýšeno (viz bod 4.4). Ve farmakokinetické studii vedlo současné podávání diltiazemu k
2,7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové, nejspíše v důsledku inhibice CYP3A4.
Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených diltiazemem překročit 20 mg denně.

Amlodipin
Pacienti léčení amlodipinem současně se simvastatinem mají zvýšené riziko myopatie. Ve
farmakokinetické studii způsobilo podávání amlodipinu 1,6násobné zvýšení expozice kyselině
simvastatinové. Dávka simvastatinu proto nesmí u pacientů současně léčených amlodipinem překročit
20 mg denně.

Středně silné inhibitory CYP3A4
Pacienti užívající spolu se simvastatinem, zejména ve vyšších dávkách, další léky označované jako
středně silné inhibitory CYP3A4, mohou být rizikem myopatie ohroženi více.

Inhibitory transportního proteinu OATP1B1
Kyselina simvastatinová je substrát transportního proteinu OATP1B1. Současné podávání léčivých
přípravků, které jsou inhibitory transportního proteinu OATP1B1, může vést ke zvýšeným
plazmatickým koncentracím kyseliny simvastatinové a ke zvýšenému riziku myopatie (viz body 4.3 a
4.4).

Inhibitory BCRP (Breast Cancer Resistant Protein)
Současné podávání léčivých přípravků, které jsou inhibitory BCRP, včetně přípravků obsahujících
elbasvir nebo grazoprevir, může vést ke zvýšení plazmatické koncentrace simvastatinu a zvýšenému
riziku myopatie (viz body 4.2 a 4.4).

Niacin (kyselina nikotinová)
Při současném podávání simvastatinu s lipidy modifikujícími dávkami niacinu (kyseliny nikotinové)
(≥ 1 g/den) byly pozorovány vzácné případy myopatie/rhabdomyolýzy. Ve farmakokinetické studii
vedlo současné podání jediné 2g dávky kyseliny nikotinové s prodlouženým uvolňováním spolu se
simvastatinem v dávce 20 mg k mírnému zvýšení AUC simvastatinu a kyseliny simvastatinové a Cmax
kyseliny simvastatinové v plazmě.

Kyselina fusidová
Simvastatin nesmí být současně podáván s kyselinou fusidovou. U pacientů dostávajících tuto
kombinaci byla hlášena rhabdomyolýza (včetně smrtelných případů). U pacientů, kde je systémové
užití kyseliny fusidové považováno za nezbytné, by měla být léčba statiny přerušena po dobu léčby
kyselinou fusidovou. Pacientům má být doporučeno vyhledat lékařskou pomoc okamžitě, pokud se
objeví příznaky svalové slabosti, bolesti nebo zvýšené citlivosti.

Léčba statiny smí být znovu zahájena sedm dní po poslední dávce kyseliny fusidové. Ve výjimečných
případech, kdy je potřeba dlouhodobá léčba kyselinou fusidovou, např. při léčbě závažných infekcí, by
měla být současná léčba simvastatinem a kyselinou fusidovou zvážena případ od případu a pod
přísným lékařským dohledem.

Grepová šťáva
Grepová šťáva inhibuje cytochrom P450 3A4. Současné podávání velkých množství (více než litr
denně) grepové šťávy a simvastatinu vedlo k 7násobnému zvýšení expozice kyselině simvastatinové.
Příjem 240 ml grepové šťávy ráno a podání simvastatinu večer také vedlo k 1,9násobnému zvýšení.
Proto je nutno se během léčby simvastatinem vyvarovat konzumace grepové šťávy.

Kolchicin
Existují hlášení myopatie a rhabdomyolýzy při současném podávání kolchicinu a simvastatinu
pacientům s nedostatečnou funkcí ledvin. U pacientů užívajících tuto kombinaci se doporučuje pečlivé
klinické sledování.

Rifampicin
Jelikož rifampicin je silným induktorem CYP3A4, může se u pacientů dlouhodobě léčených
rifampicinem (např. léčba tuberkulózy) objevit ztráta účinnosti simvastatinu. Ve farmakokinetické
studii na normálních dobrovolnících byla hodnota plochy pod křivkou průběhu koncentrace (AUC)
kyseliny simvastatinové při současném podávání rifampicinu snížena o 93 %.

Účinky simvastatinu na farmakokinetiku jiných léčiv
Simvastatin nemá inhibiční účinek na cytochrom P450 3A4. Neočekává se proto, že by simvastatin
ovlivňoval plazmatické koncentrace látek biotransformovaných prostřednictvím cytochromu P3A4.

Perorální antikoagulancia
Ve dvou klinických studiích, jedné provedené u zdravých dobrovolníků a druhé u pacientů s
hypercholesterolémií, simvastatin v dávce 20 až 40 mg/den mírně potencoval účinek kumarinových
antikoagulancií: protrombinový čas, uváděný jako mezinárodní normalizovaný poměr (International
Normalized Ratio, INR), se ve studiích s dobrovolníky a pacienty zvýšil z výchozí hodnoty 1,7 na 1,8,
respektive z 2,6 na 3,4. Byly popsány velmi vzácné případy zvýšených hodnot INR. U pacientů
užívajících kumarinová antikoagulancia je nutno protrombinový čas stanovit ještě před zahájením
léčby simvastatinem a v časné fázi léčby dostatečně často na to, aby se vyloučila významná změna
protrombinového času. Jakmile se zjistí stabilní hodnoty protrombinového času, lze protrombinový
čas monitorovat v intervalech, které jsou obvykle doporučené pro pacienty užívající kumarinová
antikoagulancia. Pokud se dávka simvastatinu změní nebo vysadí, je nutno postup opakovat. Terapie
simvastatinem nebyla spojena s krvácením ani se změnami protrombinového času pacientů, kteří
neužívali antikoagulancia.