Sandimmun neoral

Lékové interakce
Z množství léků se zaznamenanou interakcí s cyklosporinem, jsou v následujícím výčtu uvedeny ty
léky, u nichž je interakce řádně doložena a má klinický význam.

U mnoha přípravků je známo, že zvyšují nebo snižují hladinu cyklosporinu v plazmě nebo krvi,
obvykle inhibicí nebo indukcí enzymů zapojených do metabolismu cyklosporinu, zejména CYP3A4.

Cyklosporin je také inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-gp mnoha léků a
transportních proteinů organických aniontů (OATP) a může zvýšit plazmatické hladiny současně
podávaných látek, které jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportérů.

Léky, o nichž je známo, že snižují nebo zvyšují biologickou dostupnost cyklosporinu:
u transplantovaných pacientů se vyžaduje časté stanovování hladin cyklosporinu a v nezbytných
případech úprava dávky cyklosporinu, zejména při zahájení nebo vysazení současně podávaného léku.
U netransplantovaných pacientů není vztah mezi hladinou cyklosporinu v krvi a klinickým účinkem
jasně stanoven. U léků, které zvyšují hladinu cyklosporinu a jsou podávány současně, je vhodnější
pečlivě sledovat funkce ledvin a možné nežádoucí účinky cyklosporinu, než monitorovat hladiny
cyklosporinu v krvi.

Léky snižující hladinu cyklosporinu
Předpokládá se, že všechny induktory CYP3A4 a/nebo P-gp snižují hladiny cyklosporinu. Příkladem
léků, které snižují hladinu cyklosporinu, jsou:
Barbituráty, karbamazepin, oxkarbazepin, fenytoin; nafcilin, sulfadimidin i.v., probukol, orlistat,
Hypericum perforatum (třezalka tečkovaná), tiklopidin, sulfinpyrazon, terbinafin, bosentan.

Přípravky obsahující Hypericum perforatum (třezalku tečkovanou) nesmějí být užívány současně
s přípravkem Sandimmun Neoral kvůli zvýšenému riziku snížení sérových hladin cyklosporinu a tím
sníženému účinku cyklosporinu (viz bod 4.3).


Rifampicin indukuje metabolismus cyklosporinu ve střevě a v játrech. Při současném podávání může
být nutné zvýšit dávky cyklosporinu 3-5krát.

Oktreotid snižuje absorpci cyklosporinu po perorálním podání a proto může být nutné 50% zvýšení
dávky cyklosporinu nebo přechod na intravenózní podávání cyklosporinu.

Léky zvyšující hladinu cyklosporinu:
Všechny inhibitory CYP3A4 a/nebo P-gp mohou vést ke zvýšení hladin cyklosporinu. Příkladem jsou:
nikardipin, metoklopramid, perorální kontraceptiva, metylprednisolon (ve vysokých dávkách),
alopurinol, kyselina cholová a její deriváty, inhibitory proteázy, imatinib; kolchicin, nefazodon.

Makrolidová antibiotika: erytromycin může zvýšit expozici cyklosporinu 4-7krát, což někdy vede k
nefrotoxicitě. Bylo zaznamenáno, že klaritromycin zdvojnásobuje expozici cyklosporinu. Azitromycin
zvyšuje hladiny cyklosporinu o přibližně 20 %.

Azolová antimykotika: ketokonazol, flukonazol, itrakonazol a vorikonazol mohou více než
zdvojnásobit expozici cyklosporinu.

Verapamil zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi 2-3krát.

Současné podávání s telaprevirem vede k přibližně 4,64násobnému zvýšení normalizované expozice
cyklosporinu (AUC).

Amiodaron významně zvyšuje koncentraci cyklosporinu v plazmě souběžně se zvýšením sérového
kreatininu. Tato interakce se může objevit dlouhou dobu po vysazení amiodaronu, což je způsobeno
jeho velmi dlouhým poločasem (asi 50 dní).

Bylo zaznamenáno, že danazol zvyšuje koncentraci cyklosporinu v krvi o přibližně 50 %.

Diltiazem (v dávce 90 mg/den) může zvýšit koncentraci cyklosporinu v plazmě až o 50 %.

Imatinib může zvýšit expozici cyklosporinu a cmax o přibližně 20 %.

Kanabidiol (inhibitor P-gp): Při souběžném užívání s kanabidiolem byly hlášeny zvýšené hladiny
jiného inhibitoru kalcineurinu v krvi. Tato interakce může nastat v důsledku inhibice efluxu střevního
P-gp, což vede ke zvýšené biologické dostupnosti inhibitoru kalcineurinu. Cyklosporin společně
s kanabidiolem je proto třeba podávat s opatrností a je nutné pečlivě sledovat nežádoucí účinky. U
příjemců transplantátu je třeba monitorovat minimální koncentrace cyklosporinu v plné krvi a
v případě potřeby upravit dávku cyklosporinu. U pacientů, kteří nepodstoupili transplantaci, je třeba
zvážit monitorování hladin cyklosporinu v krvi, v případě potřeby s úpravou dávky (viz body 4.2 a
4.4).

Potravinové interakce
Při současném užívání grapefruitové šťávy bylo zaznamenáno zvýšení biologické dostupnosti
cyklosporinu.

Kombinace se zvýšeným rizikem nefrotoxicity
Při užívání cyklosporinu s jinými léky je třeba věnovat zvýšenou pozornost lékům, které mají
synergický nefrotoxický účinek, jako jsou aminoglykosidy (vč. gentamicinu, tobramycinu),
amfotericin B, ciprofloxacin, vankomycin, trimetoprim (+ sulfametoxazol); fibráty (např. bezafibrát,
fenofibrát); nesteroidní antiflogistika (vč. diklofenaku, naproxenu, sulindaku); melfalan, antagonisté
H2 receptorů (např. cimetidin, ranitidin); methotrexát (viz bod 4.4).

Během současného podávání léků s možným synergickým nefrotoxickým účinkem musí být
prováděno pečlivé monitorování renálních funkcí. Při významném zhoršení renálních funkcí je nutné
snížit dávku současně podávaného léku anebo zvážit alternativní způsob léčby.


Vzhledem ke zvýšenému riziku nefrotoxicity a farmakokinetické interakci via CYP3A4 a/nebo P-gp
nemají být cyklosporin a takrolimus užívány současně (viz bod 4.4).

Dopad léčby přímo působícími antivirotiky (DAA)
Farmakokinetika cyklosporinu může být během DAA léčby ovlivněna změnami jaterních funkcí v
souvislosti s clearance viru hepatitidy C (HCV). Pro zajištění trvalé účinnosti je nutné pečlivé
sledování a případná úprava dávky cyklosporinu.

Účinek cyklosporinu na jiné léky
Cyklosporin je inhibitor CYP3A4, efluxního transportního systému P-gp mnoha léků a transportních
proteinů organických aniontů (OATP). Současné podávání léků, které jsou substráty CYP3A4, P-gp a
OATP s cyklosporinem může vést ke zvýšení plazmatických hladin současně podávaných léků, které
jsou substráty tohoto enzymu a/nebo transportéru.

Některé příklady jsou uvedeny níže:

Cyklosporin může snižovat clearance digoxinu, kolchicinu, statinů (inhibitorů HMG-CoA reduktázy) a
etoposidu. Pokud je některý z těchto léků podáván současně s cyklosporinem, vyžaduje se pečlivé
sledování klinického stavu, aby se včas odhalily toxické projevy léku, vyžadující snížení jeho dávky
nebo jeho vysazení. Pokud jsou statiny souběžně podávány s cyklosporinem, měla by být jejich dávka
snížena a současnému užití s určitými statiny by se mělo zabránit podle doporučení uvedených v jejich
informacích o přípravku (Tabulka 1). U pacientů s příznaky nebo projevy myopatie, zvýšených
rizikových faktorů s predispozicí k závažnému poškození ledvin, včetně renálního selhání
způsobeného rhabdomyolýzou, je nutné léčbu statiny dočasně vysadit nebo přerušit.

Tabulka 1 Souhrn změn v expozici běžně užívaných statinů při současném užívání s cyklosporinem

Statin Dávkovací
rozmezí
Násobek změny
v expozici při
současném
užívání s
cyklosporinem
Atorvastatin 10-80 mg 8-Simvastatin 10-80 mg 6-8
Fluvastatin 20-80 mg 2-Lovastatin 20-40 mg 5-Pravastatin 20-80 mg 5-Rosuvastatin 5-40 mg 5-Pitavastatin 1-4 mg 4-
Při současném podávání cyklosporinu a lerkandipinu se doporučuje zvláštní opatrnost (viz bod 4.4).

Při současném podávání cyklosporinu a P-gp substrátu aliskirenu se cmax aliskirenu zvýšila přibližně
2,5krát a AUC přibližně 5krát. Farmakokinetický profil cylosporinu však nebyl významně změněn.
Současné podání cyklosporinu a aliskirenu se nedoporučuje (viz bod 4.3).

Současné podávání s dabigatran-etexilátem se nedoporučuje vzhledem k inhibičnímu účinku
cyklosporinu na P-gp (viz bod 4.3).

Současné podávání nifedipinu s cyklosporinem může vést ke zvýšenému výskytu hyperplazie dásní
v porovnání s jejím výskytem pozorovaným při podávání samotného cyklosporinu.

Při současném podávání diklofenaku a cyklosporinu dochází ke zvýšení biologické dostupnosti
diklofenaku, což může vést ke vzniku reverzibilní poruchy renálních funkcí. Zvýšení biologické
dostupnosti diklofenaku je nejspíše způsobeno snížením jeho vysoké biotransformace při prvém
průchodu játry („first-pass“ efektem). Při současném podávání cyklosporinu s nesteroidními

antiflogistiky s nízkou biotransformací při prvém průchodu játry („first-pass“ efektem), např. kyselina
acetylsalicylová, lze očekávat, že jejich biologická dostupnost nebude zvýšena.

Zvýšené hladiny kreatininu v séru byly pozorovány ve studiích, kdy byl užíván everolimus nebo
sirolimus v kombinaci s plnou dávkou cyklosporinu pro mikroemulzi. Při snížení dávky cyklosporinu
je tento účinek často reverzibilní. Everolimus a sirolimus mají pouze minimální vliv na
farmakokinetiku cyklosporinu. Souběžná aplikace cyklosporinu signifikantně zvyšuje hladiny
everolimu a sirolimu v krvi.

Opatrnost je nutná při současném podávání přípravků šetřících draslík (např. draslík šetřící diuretika,
ACE inhibitory, antagonisté receptorů angiotensinu II) nebo přípravků obsahujících draslík, protože
po jejich podání může dojít k významnému vzestupu hladiny draslíku v séru (viz bod 4.4).

Cyklosporin může zvyšovat plazmatické koncentrace repaglinidu a tím zvyšovat riziko hypoglykémie.

Při současném podávání bosentanu a cyklosporinu zdravým dobrovolníkům došlo
k několikanásobnému zvýšení expozice bosentanu a expozice cyklosporinu se snížila o 35 %.
Současné podávání cyklosporinu a bosentanu se nedoporučuje (viz část Léky snižující hladinu
cyklosporinu a bod 4.3).

Opakované dávky ambrisentanu a cyklosporinu u zdravých dobrovolníků mělo za následek přibližně
2násobné zvýšení působení ambrisentanu, zatímco působení cyklosporinu bylo zvýšeno nepatrně
(přibližně o 10 %).

Při souběžném podávání antracyklinových antibiotik i.v. a velmi vysokých dávek cyklosporinu
u onkologických pacientů bylo pozorováno výrazné zvýšení expozice antracyklinových antibiotik
(např. doxorubicin, mitoxantron, daunorubicin).

Během léčby cyklosporinem může být vakcinace méně účinná a je nutné se vyvarovat očkování živou
atenuovanou vakcínou.

Interakce vedoucí ke snížení hladin jiných léků
Současné podávání cyklosporinu a mykofenolátu sodného nebo mofetil-mykofenolátu u pacientů po
transplantaci může snížit průměrnou expozici kyseliny mykofenolové o 20-50 % ve srovnání s jinými
imunosupresivy. Tyto informace je třeba vzít v úvahu zejména v případě přerušení nebo ukončení
léčby cyklosporinem.

Současné podání jedné dávky cyklosporinu (200 mg nebo 600 mg) s jednou dávkou eltrombopagu
(50 mg) snížilo AUCinf eltrombopagu v plazmě o 18 % až 24 % a Cmax o 25 % až 39 %. Úprava
dávky eltrombopagu je povolena v průběhu léčby na základě počtu krevních destiček pacienta. Počet
krevních destiček by měl být monitorován alespoň jednou týdně po dobu 2 až 3 týdnů, pokud je
eltrombopag podáván současně s cyklosporinem. Na základě těchto počtů krevních destiček může být
nutné zvýšit dávku eltrombopagu.

Pediatrická populace
Interakční studie byly provedeny pouze u dospělých.