Rosuvastatin/ezetimibe teva

Kontraindikace
Cyklosporin: při souběžné léčbě rosuvastatinem a cyklosporinem byly hodnoty AUC rosuvastatinu v
průměru 7x vyšší než hodnoty pozorované u zdravých dobrovolníků (viz bod 4.3). Souběžné podávání
neovlivnilo koncentrace cyklosporinu v plasmě.
Podávání přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva spolu s cyklosporinem je kontraindikováno (viz bod
4.3).
Ve studii s osmi pacienty po transplantaci ledvin s clearance kreatininu >50 ml/min, kteří byli na stabilní
dávce cyklosporinu, vedlo podávání jednotlivé 10mg dávky ezetimibu ke 3,4násobnému (rozmezí 2,7,9násobné) zvýšení průměrné AUC celkového ezetimibu ve srovnání se zdravou populací z kontrolní
skupiny, která dostávala ezetimib samostatně, z jiné studie (n = 17). V další studii se u pacienta po
transplantaci ledvin s těžkou poruchou funkce ledvin, který dostával cyklosporin a další vícečetnou
terapii, projevila 12násobně vyšší expozice celkovému ezetimibu ve srovnání se souběžnými
kontrolními skupinami, které dostávaly ezetimib samostatně. Ve dvoufázové zkřížené studii, která se
provedla s 12 zdravými jedinci, vedlo denní podávání ezetimibu v dávce 20 mg po dobu 8 dní spolu s

jednorázovým podáním cyklosporinu v dávce 100 mg sedmý den k průměrnému 15% zvětšení AUC
cyklosporinu (rozmezí 10% pokles až 51% zvýšení) ve srovnání s jednorázovým podáním 100mg dávky
samotného cyklosporinu. Kontrolovaná studie vlivu současného podávání ezetimibu na expozici
cyklosporinu u pacientů po transplantaci ledvin nebyla dosud provedena.

Nedoporučené kombinace
Inhibitory proteázy: Souběžné užívání rosuvastatinu a inhibitoru proteázy může značně zvýšit expozici
rosuvastatinu, i když je přesný mechanismus interakce neznámý (viz tabulka v bodě 4.5). Například, ve
farmakokinetické studii se zdravými dobrovolníky se souběžné užívání 10 mg rosuvastatinu a
kombinovaného přípravku obsahujícího dva inhibitory proteázy (300 mg atazanaviru/100 mg ritonaviru)
projevilo přibližně 3násobným zvýšením AUC a 7násobným zvýšením Cmax. Souběžné podávání
rosuvastatinu a některých proteázových inhibitorů je možné pouze po pečlivém zvážení úpravy dávky
rosuvastatinu na základě očekávaného zvýšení expozice rosuvastatinu (viz body 4.2, 4.4 a tabulka v
bodě 4.5). Kombinovaný přípravek s rosuvastatinem není vhodný pro úvodní léčbu. Zahájení léčby a
případná úprava dávky má být prováděna monokomponentními přípravky. Po nastavení vhodných
dávek lze přejít na léčbu fixní kombinací odpovídající síly.

Inhibitory transportních proteinů: Rosuvastatin je substrátem pro některé transportní proteiny, včetně
hepatálního absorpčního transportéru OATP1B1 a efluxního transportéru BCRP. Souběžné podávání
přípravku Rosuvastatin/Ezetimibe Teva spolu s léčivými přípravky, které inhibují tyto transportní
proteiny, může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím rosuvastatinu a zvýšenému riziku
myopatie (viz body 4.2, 4.4 a tabulka v bodě 4.5).

Gemfibrozil a další přípravky snižující lipidy: Současné podávání rosuvastatinu a gemfibrozilu vedlo k
dvojnásobnému zvýšení hodnot Cmax a AUC rosuvastatinu (viz bod 4.4). Na základě údajů získaných z
interakčních studií se neočekává žádná klinicky významná interakce rosuvastatinu s fenofibrátem, avšak
mohou nastat farmakodynamické interakce.
Gemfibrozil, fenofibrát, další fibráty a látky snižující hladinu lipidů (> nebo rovné 1 g/den) niacinu
(kyselina nikotinová) zvyšují při současném podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy riziko
myopatie, pravděpodobně proto, že mohou myopatii vyvolat samy.

U pacientů užívajících fenofibrát a ezetimib by si lékaři měli být vědomi možného rizika cholelithiázy
a onemocnění žlučníku (viz body 4.4 a 4.8). Pokud je u pacienta užívajícího ezetimib a fenofibrát
podezření na cholelitiázu, je třeba provést vyšetření žlučníku a přerušit léčbu (viz bod 4.8). Současné
podávání fenofibrátu nebo gemfibrozilu mírně zvýšilo celkovou koncentraci ezetimibu (přibližně
1,5krát resp. 1,7krát). Současné podávání ezetimibu s ostatními fibráty nebylo studováno. Fibráty
mohou zvyšovat exkreci cholesterolu do žluče, což může způsobit cholelitiázu. Ve studiích na zvířatech
ezetimib někdy zvyšoval cholesterol ve žluči, ale ne u všech druhů (viz bod 5.3). Litogenní riziko
spojené s terapeutickým užitím ezetimibu nelze vyloučit.

Kyselina fusidová: Riziko myopatie, včetně rhabdomyolýzy, se při současném systémovém podávání
kyseliny fusidové se statiny může zvyšovat. Mechanismus této interakce (zda jde o interakci
farmakodynamickou nebo farmakokinetickou nebo obě) není dosud znám. U pacientů léčených touto
kombinací byla hlášena rhabdomyolýza (včetně několika úmrtí).
Pokud je systémová léčba kyselinou fusidovou nezbytná, musí se po dobu léčby kyselinou fusidovou
vysadit léčba rosuvastatinem. Viz také bod 4.4.

Ostatní interakce
Antacida: Souběžné podávání rosuvastatinu a suspenze antacid s obsahem hydroxidu hlinitého a
hydroxidu hořečnatého vedlo k poklesu plazmatických koncentrací rosuvastatinu asi o 50 %. Tento vliv
byl menší, pokud se antacidum podalo 2 hodiny po podání rosuvastatinu. Klinický význam této interakce
nebyl studován.
Současné podávání antacid snižovalo absorpci ezetimibu, ale nemělo vliv na jeho biologickou
dostupnost. Tato snížená absorpce se nepovažuje za klinicky významnou.


Erythromycin: Souběžné podávání rosuvastatinu a erythromycinu vedlo ke 20% zmenšení AUC0-t a 30%
snížení hodnoty Cmax rosuvastatinu. Příčinou této interakce může být zvýšení motility střeva vyvolané
erythromycinem.

Enzymy cytochromu P450: Výsledky studií in vitro a in vivo ukázaly, že rosuvastatin není ani
inhibitorem, ani induktorem izoenzymů cytochromu P450. Kromě toho je rosuvastatin slabým
substrátem pro tyto izoenzymy. Z tohoto důvodu se interakce na podkladě metabolismu
zprostředkovaného cytochromem P450 neočekávají. Mezi rosuvastatinem a flukonazolem (inhibitor
CYP2C9 a CYP3A4) nebo ketokonazolem (inhibitor CYP2A6 a CYP3A4) nebyly pozorovány klinicky
významné interakce.
V preklinických studiích se ukázalo, že ezetimib neindukuje enzymy metabolizující léky na cytochromu
P450. Nebyly pozorovány klinicky významné farmakokinetické interakce mezi ezetimibem a léky
známými svou metabolizací prostřednictvím cytochromů P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 a 3A4 nebo N-
acetyltransferázou.

Antagonisté vitaminu K: Podobně jako u jiných inhibitorů HMG-CoA reduktázy může zahájení léčby či
zvýšení dávky rosuvastatinu u pacientů souběžně léčených antagonisty vitaminu K (např. warfarin nebo
jiné kumarinové antikoagulanty) vést ke zvýšení protrombinového času (INR). Přerušení léčby
rosuvastatinem nebo snížení jeho dávky může vést ke snížení INR. Za těchto okolností je vhodná
kontrola INR.
Ve studii s 12 zdravými dospělými muži nemělo současné podávání ezetimibu (10 mg jednou denně)
žádný statisticky významný vliv na biologickou dostupnost warfarinu ani na protrombinový čas. Po
uvedení přípravku na trh se však objevily zprávy o zvýšených hodnotách INR u pacientů, u nichž byl
ezetimib přidán k warfarinu nebo fluindionu. V případech, kdy se přípravek Rosuvastatin/Ezetimibe
Teva přidá k warfarinu, jinému kumarinovému antikoagulanciu nebo fluindionu, je nutno INR řádně
sledovat (viz bod 4.4).

Tikagrelor: Tikagrelor může ovlivnit renální vylučování rosuvastatinu, což zvyšuje riziko akumulace
rosuvastatinu. Ačkoli přesný mechanismus účinku není znám, v některých případech vedlo souběžné
užívání tikagreloru a rosuvastatinu ke snížení funkce ledvin, zvýšení hladiny CPK a rhabdomyolýze.

Perorální kontraceptiva/substituční hormonální léčba (HRT): Souběžné podávání rosuvastatinu a
perorálních kontraceptiv vedlo ke zvětšení AUC ethinylestradiolu o 26 % a norgestrelu o 34 %. Toto
zvýšení hladin v plazmě je třeba při určení dávek perorálního kontraceptiva zvažovat. U pacientek
užívajících souběžně rosuvastatin a substituční hormonální léčbu nejsou dostupné farmakokinetické
údaje, a proto se nedá vyloučit, že může nastat podobný efekt. Tato kombinace se však podávala
velkému počtu žen v klinických studiích a byla dobře tolerována.
V klinických studiích interakcí neměl ezetimib vliv na farmakokinetiku perorálních kontraceptiv
(ethinylestradiol a levonorgestrel).

Kolestyramin: Současné podávání kolestyraminu zmenšilo průměrnou velikost plochy pod křivkou
(area under the curve, AUC) celkového ezetimibu (ezetimib + ezetimib glukuronid) přibližně o 55 %.
Postupné snižování LDL-C při přidávání ezetimibu k kolestyraminu se může touto interakcí zpomalit
(viz bod 4.2).

Ezetimib: Současné podávání rosuvastatinu 10 mg a ezetimibu 10 mg vedlo k 1,2násobnému zvýšení
AUC rosuvastatinu u hypercholesterolemických jedinců (Tabulka 1). Farmakodynamickou interakci
mezi rosuvastatinem a ezetimibem nelze z hlediska nežádoucích účinků vyloučit (viz bod 4.4.). Riziko
vzniku takových příhod může být proto u současného podávání ezetimibu a rosuvastatinu zvýšeno.
Doporučuje se patřičný monitoring těchto pacientů.

Ostatní léčivé přípravky: Na základě údajů získaných z interakčních studií se neočekává žádná klinicky
významná interakce rosuvastatinu s digoxinem.

V klinických studiích interakcí nevykazoval ezetimib žádný vliv na farmakokinetiku současně
podávaného dapsonu, dextromethorphanu, digoxinu, glipizidu, tolbutamidu nebo midazolamu.
Cimetidin podávaný současně s ezetimibem neměl žádný vliv na biologickou dostupnost ezetimibu.

Interakce vyžadující úpravu dávkování rosuvastatinu (viz též Tabulka níže): Pokud je nutné
podávat rosuvastatin souběžně s jinými přípravky, o kterých je známo, že zvyšují expozici, má být
upraveno dávkování. V případě, že je očekávané zvýšení expozice rosuvastatinu (AUC) přibližně
2násobné a vyšší, podává se úvodní dávka 5 mg rosuvastatinu jednou denně. Maximální denní dávka se
upraví tak, aby očekávaná expozice rosuvastatinu nepřekročila expozici odpovídající podávání 40 mg
rosuvastatinu, podávaného bez interagujících léčivých přípravků, např. 20mg dávka rosuvastatinu s
gemfibrozilem (1,9násobné zvýšení) a 10mg dávka rosuvastatinu v kombinaci s
atazanavirem/ritonavirem (3,1násobné zvýšení).

Vliv souběžně podávaných léčivých přípravků na expozici rosuvastatinu (AUC; v pořadí snižující
se velikosti) z publikovaných klinických studií

Dávkový režim interagujícího léčiva Dávkovací režim
rosuvastatinu
Změna AUC*
rosuvastatinu
Cyklosporin 75 mg BID až 200 mg BID, 6 měsíců 10 mg OD, 10 dní 7,1násobné ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir
100 mg OD, 8 dní
10 mg, jednorázově 3,1násobné ↑
Regorafenib 160 mg OD, 14 dní 5 mg, jednorázově 3,8násobné ↑
Velpatasvir 100 mg OD 10 mg, jednorázově 2,7násobné ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir
150 mg/ritonavir 100 mg OD/dasabuvir
400 mg BID, 14 dní
mg, jednorázově 2,6násobné ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50mg OD,
11 dní
10 mg, jednorázově 2,3násobné ↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg
OD, 7 dní
mg OD, 7 dní 2,2násobné ↑
Simeprevir 150 mg OD, 7 dní 10 mg, jednorázově 2,8násobné ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir
100 mg BID, 17 dní
20 mg OD, 7 dní 2,1násobné ↑
Clopidogrel 300 mg úvodní dávka,
následovaná 75 mg po 24 hodinách


po
at 24 hours
20 mg, jednorázově 2násobné ↑
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově 1,9násobné ↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,6násobné ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir
100 mg BID, 7 dní
10 mg OD, 7 dní 1,5násobné ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir
200 mg BID, 11 dní
10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑
Dronedaron 400 mg BID Není známo 1,4násobné ↑
Itrakonazol 200 mg OD, 5 dní 10 mg, jednorázově 1,4násobné ↑**
Fosamprenavir mg/ritonavir 100 mg BID, 8 dní
10 mg, jednorázově ↔
Aleglitazar 0,3 mg, 7 dní 40 mg, 7 dní ↔

Silymarin 140 mg TID, 5 dní 10 mg, jednorázově ↔
Fenofibrát 67 mg TID, 7 dní 10 mg, 7 dní ↔
Rifampicin 450 mg OD, 7 dní 20 mg, jednorázově ↔
Ketokonazol 200 mg BID, 7 dní 80 mg, jednorázově ↔
Flukonazol 200 mg OD, 11 dní 80 mg, jednorázově ↔
Erythromycin 500 mg QID, 7
dní
80 mg, jednorázově 20% ↓
Baikalin 50 mg TID, 14 dní 20 mg, jednorázově 47% ↓
Ezetimib 10 mg OD, 14 dní 10 mg, OD, 14 dní 1,2násobné ↑**

⃰ Údaje uvedené jako x-násobek představují poměr mezi souběžným podáváním a samotným
rosuvastatinem. Údaje uvedené jako % změna představují % rozdíl vzhledem k samotnému
rosuvastatinu.
Zvýšení je uvedeno jako “ ↑”, beze změny jako “ ↔”, snížení jako “ ↓”.
** Bylo provedeno několik interakčních studií s různými dávkami rosuvastatinu. Tabulka ukazuje
nejvýznamnější poměr.
OD = jednou denně; BID = dvakrát denně; TID = třikrát denně; QID = čtyřikrát denně
Fixní kombinace není pro úvodní léčbu vhodná. Zahájení léčby nebo případná úprava dávky má být
prováděna monokomponentními přípravky. Po nastavení vhodných dávek lze přejít na léčbu fixní
kombinací odpovídající síly.

Pediatrická populace
Interakční studie byly prováděny pouze u dospělých.