Rosuvastatin/ezetimibe krka

Farmakoterapeutická skupina: látky upravující hladinu lipidů, inhibitory HMG CoA reduktázy
v kombinaci s jinými látkami upravujícími hladinu lipidů, ATC kód: C10BA06.

Rosuvastatin

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu který určuje
rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methylglutaryl koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem působení rosuvastatinu jsou játra, cílový orgán pro snižování cholesterolu.

Rosuvastatin zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet částic VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triacylglycerolů a
zvyšuje HDL-cholesterol. Rovněž snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I
(viz Tabulka 3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a
nonHDLC/HDL-C a ApoB/ApoA-I.


Tabulka 3: Na dávce závislá odpověď pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dávka N LDL-C celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií
i bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví, věk a zvláštní skupiny pacientů, např. diabetici
a pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l)
na cílové hodnoty podle „guidelines“ Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 %
pacientů léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách 20 mg až 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na
40 mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné
hodnoty EAS pro hladinu LDL C (< 3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů
s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin v dávce 20 mg až 40 mg.
Ve sledované populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

Ezetimib

Mechanismus účinku
Ezetimib patří mezi hypolipidemické látky nové skupiny, které selektivně inhibují intestinální absorpci
cholesterolu a příbuzných rostlinných sterolů. Ezetimib je účinný po perorálním podání a má
mechanismus účinku, který se liší od mechanismu účinku jiných skupin látek snižujících hladiny
cholesterolu (např. statiny, sekvestranty žlučových kyselin [pryskyřice], deriváty kyseliny fibrové a
rostlinné stanoly). Molekulárním cílem ezetimibu je přenašeč sterolu, Niemann-Pick C1-Like (NPC1L1), který je odpovědný za intestinální absorpci cholesterolu a fytosterolů.

Ezetimib se lokalizuje v kartáčovém lemu tenkého střeva a inhibuje absorpci cholesterolu, což vede
ke snížení přísunu cholesterolu ze střev do jater; statiny snižují syntézu cholesterolu v játrech a
dohromady tyto rozdílné mechanismy zajišťují vzájemně se doplňující snížení hladiny cholesterolu.
Ve dvoutýdenní klinické studii u 18 pacientů s hypercholesterolemií inhiboval ezetimib intestinální
absorpci cholesterolu ve srovnání s placebem o 54 %.

Farmakodynamické účinky
Byla provedena řada preklinických studií s cílem zjistit selektivitu ezetimibu při inhibici absorpce
cholesterolu. Ezetimib inhiboval absorpci [14C]-cholesterolu bez účinku na absorpci triacylglycerolů,
mastných kyselin, žlučových kyselin, progesteronu, ethinylestradiolu nebo v tucích rozpustných
vitamínů A a D.

Epidemiologické studie prokázaly, že kardiovaskulární morbidita a mortalita se mění přímo úměrně
s hladinou celkového cholesterolu a LDL-C, a nepřímo úměrně s hladinou HDL-C.


Podávání ezetimibu zároveň se statinem účinně snižuje riziko kardiovaskulárních příhod u pacientů
s ischemickou chorobou srdeční a akutním koronárním syndromem v anamnéze.

Klinická účinnost a bezpečnost
V kontrolovaných klinických studiích ezetimib podávaný jako monoterapie nebo spolu se statinem
významně snižoval celkový cholesterol (total-C), cholesterol s nízkou hustotou lipoproteinu (LDL-C),
apolipoprotein B (Apo B) a triacylglyceroly (TG) a zvyšoval cholesterol s vysokou hustotou
lipoproteinu (HDL-C) u pacientů s hypercholesterolemií.

Primární hypercholesterolemie
V dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, 8týdenní studii bylo 769 pacientů s hypercholesterolemií,
kteří již dostávali statin v monoterapii, a nedosáhli cílové hodnoty LDL-C podle Národního programu
pro osvětu ve snižování hladin cholesterolu (National Cholesterol Education Program – NCEP) (2,4,1 mmol/l [100–160 mg/dl], podle výchozích charakteristik) randomizováno do skupin, které dostávaly
buď ezetimib 10 mg nebo placebo navíc k již probíhající léčbě statiny.

U pacientů, kteří byli léčeni statiny a neměli při výchozím vyšetření cílovou hodnotu LDL-C (přibližně
82 %), dosáhlo významně více pacientů randomizovaných do skupiny s podáváním ezetimibu svých
cílových hodnot LDL-C v závěru studie, ve srovnání s pacienty randomizovanými do skupiny
s placebem, a to 72 % (skupina s ezetimibem) a 19 % (skupina s placebem). Odpovídající snížení hladin
LDL-C byla značně odlišná (25 % a 4 % ezetimib versus placebo). Navíc ezetimib, přidaný k již
probíhající terapii statinem, značně snižuje hladinu celkového cholesterolu, Apo B, TG a zvyšuje HDL-
C, ve srovnání s placebem. Ezetimib nebo placebo přidané ke statinové terapii snížily průměrné hodnoty
C-reaktivního proteinu o 10 % nebo 0 % vůči výchozí hodnotě, v uvedeném pořadí.

Ve dvou dvojitě zaslepených, randomizovaných, placebem kontrolovaných, 12týdenních studiích
s 1 719 pacienty s primární hypercholesterolemií, ezetimib v dávce 10 mg značně snížil, ve srovnání
s placebem, hladinu celkového cholesterolu (13 %), LDL-C (19 %), Apo B (14 %) a TG (8 %), a zvýšil
HDL-C (3 %). Navíc nemá ezetimib žádný vliv na plazmatické koncentrace v tucích rozpustných
vitamínů A, D a E, nemá žádný vliv na protrombinový čas a stejně jako ostatní látky snižující lipidy,
nenarušuje produkci adrenokortikálního steroidního hormonu.

Rosuvastatin/Ezetimib

Klinická účinnost a bezpečnost

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná, dvojitě zaslepená klinická studie s paralelními skupinami,
která hodnotila bezpečnost a účinnost ezetimibu 10 mg přidaného ke stabilní léčbě rosuvastatinem
v porovnání s vyšší titrací rosuvastatinu z 5 na 10 mg nebo 10 až 20 mg (n=440). Sdružené údaje
prokázaly, že ezetimib přidaný do stabilních dávek rosuvastatinu 5 mg nebo 10 mg snížil LDL
cholesterol o 21 %. Naopak zdvojnásobení rosuvastatinu na 10 mg nebo 20 mg snížilo hladinu LDL
cholesterolu o 5,7 % (rozdíl mezi skupinami 15,2 %, p<0,001). Individuálně, ezetimib v kombinaci
s rosuvastatinem 5 mg snížil hladinu LDL cholesterolu více než rosuvastatin 10 mg (12,3% rozdíl,
p<0,001) a ezetimib v kombinaci s rosuvastatinem 10 mg snížil LDL cholesterol více než rosuvastatin
20 mg (rozdíl 17,5 %, p<0,001).

Byla provedena 6týdenní, randomizovaná studie, která zkoumala účinnost a bezpečnost rosuvastatinu
40 mg samotného nebo v kombinaci s 10 mg ezetimibu u pacientů s vysokým rizikem koronárního
srdečního onemocnění (n=469). Významně více pacientů užívajících rosuvastatin/ezetimib než samotný
rosuvastatin dosáhli svého cíle ATP III LDL cholesterolu (< 100 mg/dl, 94,0 % vs 79,1 %, p<0,001) a
případného cíle LDL cholesterolu (< 70 mg / (79,6 % vs. 35,0 %, p < 0,001). Kombinace rosuvastatinu
s ezetimibem snížila LDL cholesterol významně více než rosuvastatin (-69,8 % vs. -57,1 %, p<0,001).
Ostatní složky lipidového / lipoproteinového profilu byly také významně (p < 0,001) zlepšeny
rosuvastatinem/ezetimibem.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Rosuvastatin/Ezetimibe Krka u všech podskupin pediatrické populace k léčbě zvýšeného
cholesterolu (informace o použití u dětí viz bod 4.2).