Rosuvastatin aurovitas

Farmakoterapeutická skupina: inhibitory HMG CoA reduktázy
ATC kód: C10AA07.

Mechanismus účinku
Rosuvastatin je selektivním a kompetitivním inhibitorem HMG-CoA reduktázy, enzymu, který určuje
rychlost přeměny 3-hydroxy-3-methylglutaryl-koenzymu A na mevalonát, prekurzor cholesterolu.
Primárním místem působení rosuvastatinu jsou játra, cílový organ pro snižování cholesterolu.

Rosuvastatinem zvyšuje počet LDL receptorů na povrchu jaterních buněk, čímž zvyšuje vychytávání a
katabolismus LDL a inhibuje syntézu VLDL v játrech. Tím snižuje celkový počet částic VLDL a LDL.

Farmakodynamické účinky
Rosuvastatin snižuje zvýšenou hladinu LDL-cholesterolu, celkového cholesterolu a triglyceridů a zvyšuje
HDL-cholesterol. Rovněž snižuje ApoB, nonHDL-C, VLDL-C, VLDL-TG a zvyšuje ApoA-I (viz
tabulka3). Rosuvastatin rovněž snižuje poměry LDL-C/HDL-C, celkový C/HDL-C a nonHDLC/HDL-C a
ApoB/ApoA-I.

Tabulka 3 Na dávce závislá odpověď u pacientů s primární hypercholesterolemií (typu IIa a IIb)
(upravená průměrná procentuální změna od výchozí hodnoty)
Dávka N LDL-C celkový-C HDL-C TG nonHDL-C ApoB ApoA-I
Placebo 13 -7 -5 3 -3 -7 -3 5 17 -45 -33 13 -35 -44 -38 10 17 -52 -36 14 -10 -48 -42 20 17 -55 -40 8 -23 -51 -46 40 18 -63 -46 10 -28 -60 -54
Terapeutická odpověď se projeví v průběhu jednoho týdne od počátku léčby a 90 % maximální odpovědi
je dosaženo během 2 týdnů. Maximální odpovědi je obvykle dosaženo v průběhu 4 týdnů a udržuje se
dále.

Klinická účinnost a bezpečnost
Rosuvastatin je účinný u dospělých pacientů s hypercholesterolemií doprovázenou hypertriglyceridemií i
bez hypertriglyceridemie, bez ohledu na rasu, pohlaví nebo věk, a u zvláštních skupin pacientů, jako jsou
např. diabetici nebo pacienti s familiární hypercholesterolemií.

Souhrnné výsledky fáze III klinického hodnocení prokázaly, že rosuvastatin je účinný v léčbě většiny
pacientů s hypercholesterolemií typu IIa a IIb (průměrné výchozí hodnoty LDL-C přibližně 4,8 mmol/l) na

cílové hodnoty podle doporučení Evropské společnosti pro aterosklerózu (EAS, 1998); asi 80 % pacientů
léčených dávkou 10 mg dosáhlo cílové hodnoty LDL-C podle EAS (< 3 mmol/l).

Ve velké studii s pacienty s heterozygotní formou familiární hypercholesterolemie byl rosuvastatin
podáván celkem 435 pacientům v dávkách od 20 mg do 80 mg v rámci titrace vhodné dávky. Všechny
dávky vykazovaly příznivý vliv na lipidové spektrum a léčbu s ohledem na její cíle. Po titraci dávky na mg (12 týdnů léčby) se hladina LDL-C snížila o 53 %. Třicet tři procent pacientů dosáhlo směrné hodnoty
EAS pro hladinu LDL-C (<3 mmol/l).

V rámci titrace vhodné dávky přípravku v otevřené studii byla hodnocena odpověď 42 pacientů (včetně pediatrických pacientů) s homozygotní formou familiární hypercholesterolemie na rosuvastatin v dávce mg až 40 mg. Ve sledované populaci se průměrná hladina LDL-C snížila o 22 %.

V klinických studiích s omezeným počtem probandů bylo prokázáno, že rosuvastatin v kombinaci s
fenofibrátem má aditivní účinek na snižování hladiny triglyceridů a v kombinaci s niacinem na zvyšování
hladiny HDL-C (viz bod 4.4).

V multicentrické dvojitě zaslepené placebem kontrolované klinické studii (METEOR) bylo zařazeno
celkem 984 pacientů ve věku od 45 do 70 let s nízkým rizikem ischemické choroby srdeční (definováno
jako riziko < 10 % v následujících 10 letech podle Framinghamské studie), průměrnou hodnotou LDL-C
4,0 mmol/l (154,5 mg/dl), ale subklinickými známkami aterosklerózy (detekovanými měřením tloušťky
intima-media karotidy – CIMT). Pacienti byli randomizováni do ramene s rosuvastatinem v dávce 40 mg
jednou denně nebo ramene s placebem a sledováni po dobu 2 let. Rosuvastatin významně zpomaloval
riziko progrese maximální hodnoty CIMT ve 12 místech karotidy ve srovnání s placebem o minus
0,0145 mm/rok (95% interval spolehlivosti - 0,0196; -0,0093; p < 0,0001). Změna oproti výchozí hodnotě
byla minus 0,0014 mm/rok (-0,12 %/rok, nevýznamný rozdíl) pro rosuvastatin oproti progresi plus 0,mm/rok (1,12 %/rok, p < 0,0001) pro placebo. Nebyla zatím prokázána přímá korelace mezi snížením
CIMT a snížením rizika kardiovaskulárních příhod. Studovaná populace ve studii METEOR byla
charakterizována nízkým rizikem ischemické choroby srdeční a nepředstavuje tak reprezentativní populaci
pro léčbu rosuvastatinem v dávce 40 mg. Dávka 40 mg má být předepisována pouze pacientům s těžkou
hypercholesterolemií a vysokým kardiovaskulárním rizikem (viz bod 4.2).

Vliv rosuvastatinu na výskyt závažných kardiovaskulárních příhod na podkladě aterosklerózy byl
hodnocen u 17 802 mužů (≥ 50 let) a žen (≥ 60 let) ve studii „Justification for the Use of Statins in
Primary Prevention: An Intervention Trial Evaluating Rosuvastatin (JUPITER).“

Účastníci studie byli náhodně randomizováni do skupiny, které bylo podáváno placebo (n =8 901), nebo
rosuvastatin 20 mg jednou denně (n = 8 901) a byli sledováni po průměrnou dobu 2 let.

Koncentrace LDL-cholesterolu se snížila o 45 % (p < 0,001) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s
placebem.

V následné analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle
Framinghamské studie > 20 % (1 558 pacientů) byl významně snížen kombinovaný cílový parametr
kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu myokardu (p = 0,028) ve skupině s
rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika četnosti příhod na 1 000 pacientoroků
dosáhlo 8,8. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině nezměnila (p = 0,193). V následné
analýze vysoce rizikových podskupin pacientů s bazálním rizikovým skóre podle Framinghamské studie ≥
% (9 302 pacientů) (extrapolováno, aby byli zahrnuti i jedinci starší než 65 let) došlo k významnému
snížení kombinovaného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, cévní mozkové příhody a infarktu
myokardu (p = 0,0003) ve skupině s rosuvastatinem ve srovnání s placebem. Absolutní snížení rizika
výskytu příhod bylo 5,1 na 1 000 pacientoroků. Celková mortalita se v této vysoce rizikové skupině
nezměnila (p = 0,076).


Ve studii JUPITER bylo celkem 6,6 % pacientů ve skupině užívající rosuvastatin a 6,2 % pacientů, kterým
bylo podáváno placebo, kteří přerušili léčbu v důsledku projevů nežádoucích příhod. Nejčastějšími
nežádoucími příhodami, které vedly k přerušení léčby, byly: myalgie (0,3 % rosuvastatin; 0,2 % placebo),
bolest břicha (0,03 % rosuvastatin; 0,02 % placebo) a vyrážka (0,02 % rosuvastatin; 0,03 % placebo).
Nejčastějšími nežádoucími příhodami s frekvencí vyšší než u placeba byly: infekce močových cest (8,7 %
rosuvastatin; 8,6 % placebo), nazofaryngitida (7,6 % rosuvastatin;7,2 % placebo), bolest zad (7,6 %
rosuvastatin; 6,9 % placebo) a myalgie (7,6 % rosuvastatin; 6,6 % placebo).

Pediatrická populace
Ve dvojitě zaslepené randomizované multicentrické placebem kontrolované 12týdenní studii (n = 176, chlapců a 79 dívek) následované 40týdenní (n = 173, 96 chlapců a 77 dívek) otevřenou fází studie s titrací
dávky rosuvastatinu byl podáván rosuvastatin v dávce 5, 10 nebo 20 mg denně nebo placebo dětem ve
věku 10 až 17 let (stádium podle Tannera II-V, dívky alespoň 1 rok po první menstruaci) s heterozygotní
familiární hypercholesterolemií po dobu 12 týdnů a poté byl všem dětem podáván rosuvastatin po dobu týdnů. Při vstupu do studie bylo přibližně 30 % pacientů ve věku 10 až 13 let a přibližně 17 % ve stádiu II,
18 % ve stádiu III, 40 % ve stádiu IV a 25 % ve stádiu V podle Tannera.

LDL-C se snížil o 38,3 %, 44,6 %, resp. 50,0 % ve skupině, které byl podáván rosuvastatin 5, 10 resp.
20 mg, ve srovnání s 0,7 % ve skupině užívající placebo.

Na konci 40týdenní otevřené fáze studie s titrací dávky na cílovou hodnotu LDL-C až do maximální
dávky 20 mg jednou denně dosáhlo 70 pacientů z 173 (40,5 %) cílové hodnoty LDL-C nižší než
2,8 mmol/l.

Po 52 týdnech studijní léčby nebyl pozorován vliv na růst, hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz
bod 4.4). Tato klinická studie (n = 176) nebyla vhodná ke srovnání vzácných nežádoucích příhod.

Rosuvastatin byl též studován ve 2leté otevřené studii s titrací dávky na cílovou hodnotu u 198 dětí s
heterozygotní familiární hypercholesterolemií ve věku od 6 do 17 let (88 chlapců a 110 dívek, stádium
podle Tannera < II-V). Úvodní dávka u všech pacientů byla 5 mg rosuvastatinu jednou denně. U pacientů
ve věku od 6 do 9 let (n = 64) mohla být dávka titrována na maximální dávku 10 mg jednou denně a u
pacientů ve věku od 10 do 17 let (n = 134) na maximální dávku 20 mg jednou denně.

Průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců ve srovnání s výchozí
hodnotou bylo –43 % (výchozí hodnota: 236 mg/dl, 24. měsíc: 133 mg/dl). Ve věkové skupině 6 až < let bylo průměrné procentuální snížení LDL-C stanovené metodou nejmenších čtverců oproti výchozí
hodnotě LDL-C -43 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl), ve věkové skupině 10 až < let -45 % (výchozí hodnota: 234 mg/dl, 24. měsíc: 124 mg/dl) a ve věkové skupině 14 až < 18 let –35 %
(výchozí hodnota: 241 mg/dl, 24. měsíc: 153 mg/dl).

Podávání rosuvastatinu v dávkách 5 mg, 10 mg a 20 mg vedlo též ke statisticky významným průměrným
změnám ve srovnání s výchozími hodnotami následujících sekundárních parametrů lipidů a lipoproteinů:
HDL-C, celkového cholesterolu, nonHDL-C, LDL-C/HDL-C, celkový cholesterol/HDL-C, TG/HDL-C,
nonHDL-C/HDL-C, ApoB, ApoB/ApoA-1. Všechny tyto změny byly ve smyslu zlepšené odpovědi lipidů
a přetrvávaly po celé 2 roky.
Po 24 měsících léčby nebyl zjištěn vliv na růst, tělesnou hmotnost, BMI nebo pohlavní dospívání (viz bod
4.4).

Rosuvastatin v dávce 20 mg denně vs. placebo byl studován v randomizované, dvojitě zaslepené,
placebem kontrolované, multicentrické, klinické studii v křížovém uspořádání u 14 dětí a dospívajících
(ve věku od 6 do 17 let) s homozygotní familiární hypercholesterolemií. Studie zahrnovala aktivní
čtyřtýdenní vstupní fázi na dietě, v průběhu které bylo pacientům podáváno 10 mg rosuvastatinu,

zkříženou fázi, která zahrnovala 6týdenní léčbu 20 mg rosuvastatinu, s předchozí či následnou 6týdenní
léčbou placebem a 12týdenní udržovací fázi, v průběhu které byli všichni pacienti léčeni 20 mg
rosuvastatinu. Pacienti, kteří byli zařazeni do studie a užívali ezetimib nebo používali aferézu, pokračovali
v této léčbě po celou dobu studie.

Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem 20 mg versus placebem bylo pozorováno statisticky významné (p =
0,005) snížení LDL-C (22,3 %, 85,4 mg / dL nebo 2,2 mmol / l). Bylo pozorováno statisticky významné
snížení celkového cholesterolu (20,1 %, p = 0,003), non-HDL-C (22,9%, p = 0,003) a ApoB (17,1%, p =
0,024). Po 6 týdnech léčby rosuvastatinem v dávce 20 mg versus placebo došlo k poklesu TG, LDL-C /
HDL-C, Total-C / HDL-C, non-HDL-C / HDL-C a ApoB / ApoA-1. Snížení LDL-C po 6 týdnech léčby
20 mg rosuvastatinu následovaných 6 týdny léčby placebem bylo udrženo po dobu 12 týdnů kontinuální
léčby. U jednoho pacienta nastalo další snížení LDL-C (8,0 %), celkového cholesterolu (6,7 %) a
non-HDL-C (7,4 %) po 6 týdnech léčby po titraci na dávku 40 mg rosuvastatinu.

Během prodloužené otevřené fáze studie bylo u 9 z těchto pacientů léčených 20 mg rosuvastatinu po dobu
až 90 týdnů snížení LDL-C udržováno v rozmezí -12,1 % až -21,3 %.

U 7 hodnotitelných dětí a dospívajících (ve věku od 8 do 17 let) ze studie otevřené titrace s homozygotní
familiární hypercholesterolemií (viz výše) došlo k poklesu LDL-C (21,0 %), celkového cholesterolu
(19,2 %) a non-HDL-C (21,0 %) od výchozího bodu po 6 týdnech léčby rosuvastatinem v dávce 20 mg
bylo konzistentní snížení s hodnotami pozorovanými ve výše uvedené studii u dětí a dospívajících s
homozygotní familiární hypercholesterolemií.

Evropská agentura pro léčivé přípravky rozhodla o zproštění povinnosti předložit výsledky studií s
rosuvastatinem u všech podskupin pediatrické populace v léčbě homozygotní familiární
hypercholesterolemie, primární smíšené dyslipidemie a v prevenci kardiovaskulárních příhod (viz bod 4.pro informaci o použití v pediatrii).