Rixathon

Nehodgkinské lymfomy
Na základě populační farmakokinetické analýzy u 298 pacientů s NHL, kteří dostali jednu či více
infuzí rituximabu samostatně či v kombinaci s chemoterapií CHOP pohybovaly v rozmezí od 100 do 500 mg/m2clearance objemem hodnota terminálního eliminačního poločasu rituximabu byl 22 dní hodnota počtu CD19 pozitivních buněk a velikost měřitelných nádorových ložisek přispěla k jisté
variabilitě hodnoty CL2 pro rituximab u hodnot získaných od 161 pacientů, kteří dostali intravenózní
dávku 375 mg/m2 ve 4 týdenních dávkách. Pacienti s vyšším počtem CD19 pozitivních buněk nebo
nádorových ložisek měli vyšší hodnotu CL2. Avšak i po korekci hodnot CL2 pro počet CDpozitivních buněk a velikost nádorových ložisek byla zřejmá interindividuální variabilita. Hodnota Vbyla ovlivněna hodnotou tělesného povrchu variabilita hodnoty V1 byla relativně malá. Věk, pohlaví a stavem tělesné aktivity dle WHO nijak neovlivnily
farmakokinetiku rituximabu. Tato analýza naznačuje, že úprava dávky rituximabu by u žádné z
testovaných proměnných pravděpodobně nevedla k zásadnímu omezení jeho FK variability.

Rituximab podávaný v dávce 375 mg/m2 formou intravenózní infuze ve 4 dávkách s týdenním
intervalem 203 pacientům s NHL dosud neléčeným rituximabem měl za výsledek střední hodnotu Cmax
po čtvrté infuzi 486 μg/ml 3-6 měsíců po ukončení léčby.

Po podání rituximabu v dávce 375 mg/m2 ve formě intravenózní infuze v 8 infuzích v týdenních
odstupech 37 pacientům s NHL se zvyšovala střední hodnota Cmax s každou následnou infuzí, v rozpětí
od 243 μg/ml osmé infuzi.

Farmakokinetický profil rituximabu podávaného v 6 infuzích v dávce 375 mg/m2 v kombinaci s
cykly chemoterapie CHOP byl podobný profilu rituximabu podávaného samostatně.

Pediatričtí pacienti s DLBCL/BL/BAL/BLL

V klinickém hodnocení s pediatrickými pacienty s DLBCL/BL/BAL/BLL byla v podskupině
35 pacientů ve věku od 3 let včetně hodnocena farmakokinetika. Farmakokinetika byla srovnatelná
u obou věkových skupin rituximabu 375 mg/m2 v každém ze dvou indukčních cyklů jedna intravenózní infuze rituximabu 375 mg/m2 v každém konsolidačním cyklu maximální koncentrace nejvyšší po čtvrté infuzi kterém se geometrické průměry maximálních koncentrací snižovaly koncentrace zůstávaly v tomto dávkovacím režimu stabilní dávkou v cyklu 2; po 1 cykludávkou v cyklu 4, po 3 cyklechlet včetně byl 26 dnů.

Farmakokinetická charakteristika rituximabu u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL byla
podobná charakteristice zjištěné u dospělých pacientů s NHL.

U věkové skupiny ≥ 6 měsíců až < 3 roky nejsou dostupné žádné farmakokinetické údaje, nicméně
populační farmakokinetický předpoklad potvrzuje srovnatelnou systémovou expozici u této věkové skupiny ve srovnání s ≥ 3 roky vyšší expozicí kvůli nižší na čase závislé clearance, nicméně systémové expozice ovlivněné různými
velikostmi nádoru zůstávají v rozmezí expozice, která byla účinná a měla přijatelný bezpečnostní
profil.

Tabulka 24 Předpokládané farmakokinetické parametry po podání rituximabu
u pediatrických pacientů s DLBCL/BL/BAL/BLL

Věková skupina ≥ 6 měsíců až < 3 roky ≥ 3 až < 12 let ≥ 12 až < 18 let
CAUCㄭ4 cykly
—J
GHQPO Výsledky jsou uvedeny jako medián
CLL

Rituximab byl podáván pomocí intravenózní infuze v prvním cyklu v dávce 375 mg/m2 s následným
zvýšením dávky na 500 mg/m2 v každém z 5 dalších cyklů v kombinaci s fludarabinem a
cyklofosfamidem. Průměrná Cmax 500 mg/m2 a průměrný terminální poločas byl 32 dní
Revmatoidní artritida

Po podání dvou intravenózních infuzí 1000 mg rituximabu v odstupu dvou týdnů byl průměr
terminálního poločasu 20,8 dne 1,7 až 7,5 lprůměrné hodnoty systémové clearance farmakokinetických analýz vyplynulo, že BSA proměnnými pro vysvětlení variability FK parametrů mezi pacienty. Po úpravě hodnot vzhledem k
BSA vykazovali muži větší objem distribuce a rychlejší clearance než ženy. Farmakokinetické rozdíly
spojené s pohlavím nebyly považovány za klinicky relevantní a nevyžadovaly úpravu dávky. U
pacientů s jaterním poškozením nebo renální nedostatečností nejsou k dispozici žádné
farmakokinetické údaje.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg intravenózně v
den 1 a 15 ve čtyřech studiích. Ve všech těchto studiích byla farmakokinetika rituximabu přímo
úměrná dávce v celém hodnoceném rozmezí dávek. Průměrná Cmax sérového rituximabu se po podání
první infuze pohybovala v rozmezí 157 až 171 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 298 do
341 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Po druhé infuzi se průměrná Cmax pohybovala v rozmezí od 183 do
198 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 355 do 404 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Průměrný
terminální poločas eliminace se pohyboval v rozmezí od 15. do 16. dne při dávce 2 x 500 mg a 17 až
21 dnů při dávce 2 x 1000 mg. Průměrná Cmax byla o 16 až 19 % vyšší po podání druhé infuze v
porovnání s první infuzí u obou dávek.

Farmakokinetika rituximabu byla hodnocena po podání dvou dávek 500 mg a 1000 mg i.v. při
opakovaném zahájení léčby ve druhém léčebném cyklu. Průměrná Cmax sérového rituximabu po první
infuzi byla 170 až 175 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a 317 až 370 μg/ml při dávce 2 x 1000 mg. Cmax po
podání druhé infuze byla 207 μg/ml při dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 377 do 386 μg/ml při dávce
x 1000 mg. Průměrný terminální eliminační poločas po druhé infuzi po druhém cyklu byl 19 dnů při
dávce 2 x 500 mg a v rozmezí od 21 do 22 dnů při dávce 2 x 1000 mg. FK parametry rituximabu byly
srovnatelné v obou cyklech léčby.

U populace s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii byly FK parametry po podání stejných
dávek rituximabu koncentrací 369 μg/ml a průměrným poločasem 19,2 dne.

Granulomatóza s polyangiitidou
Dospělá populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy údajů od 97 pacientů s GPA a MPA, kteří byli léčeni
rituximabem v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián terminálního
eliminačního poločasu 23 dnů Průměrná clearance a distribuční objem rituximabu byly 0,313 l/den 4,50 l koncentrace v den 180 [rozmezí]Farmakokinetické parametry rituximabu u dospělých pacientů s GPA a MPA se zdají podobné
parametrům pozorovaným u pacientů s revmatoidní artritidou.

Pediatrická populace

Na základě populační farmakokinetické analýzy 25 dětí léčeny rituximabem v dávce 375 mg/m2 jednou týdně, celkem 4 dávky, byl odhadovaný medián
terminálního eliminačního poločasu 22 dnů objem rituximabu byly 0,221 l/den Maximální koncentrace během prvních 180 dní kumulativní plocha pod křivkou po 180 dnech μg/ml, 0,9 pediatrických pacientů s GPA nebo MPA byly podobné farmakokinetickým parametrům rituximabu
u dospělých pacientů s GPA nebo MPA po zohlednění vlivu plochy povrchu těla na clearance a
distribuční objem.

Pemphigus vulgaris

FK parametry pro dospělé pacienty s PV užívající rituximab v dávce 1 000 mg ve dnech 1, 15, 168 a
182 jsou shrnuty v tabulce 25.

Tabulka 25 Populační FK pro dospělé pacienty s PV ze studie 2 PV

Parametr 1. cyklus sve dnech 1 a nve dnech 168 a nKonečný poločas medián 21,0 26,Clearance střední hodnota 391 Centrální distribuční objem střední hodnota 3,52 3,
FK parametry rituximabu u pacientů s PV byly po prvních dvou dávkách rituximabu tj. první cyklusdávkách distribuční objem se nezměnil.