Remodulin

U lidí je dosaženo rovnovážné plasmatické koncentrace za 15-18 hodin po zahájení buď podkožní, nebo
intravenózní infuze treprostinilu. Rovnovážná plasmatická koncentrace u treptostinilu je závislá na dávce
při rychlostech infuze od 2,5 až do 125 ng/kg/min.
U podkožního a intravenózního podání přípravku REMODULIN byla prokázána bioekvivalence
v ustáleném stavu při dávce 10 ng/kg/min.
Střední zdánlivý poločas eliminace po podkožním podání se pohyboval od 1,32 do 1,42 hod. po infuzích
v trvání nad 6 hodin, činil 4,61 hod. po infuzích v trvání nad 72 hodin a 2,93 hod. po infuzích v trvání
alespoň tři týdny. Střední objem distribuce u treprostinilu se pohyboval od 1,11 do 1,22 l/kg, a
plasmatická clearance se pohybovala od 586,2 do 646,9 ml/kg/hod. Clearance je nižší u obézních osob
(BMI > 30 kg/m2).
Při studii provedené se zdravými dobrovolníky s použitím [14C] radioaktivního treprostinilu bylo v období
224 hodin získáno 78,6 %, resp. 13,4 % podkožní radioaktivní dávky v moči a stolici. Nebyl nalezen ani
jeden významný metabolit. Pět metabolitů bylo zjištěno v moči, v rozmezí od 10,2 % do 15,5 % podané
dávky. Těchto pět metabolitů tvořilo celkem 64,4 %. Tři jsou produkty oxidace postranního řetězce hydroxyloctylu, jedním je glukurokonjugovaný derivát (glukuronid treprostinilu) a jeden není
identifikovaný. Pouze 3,7 % dávky se získalo v moči jako nezměněný původní lék.
Při sedmidenní chronické farmakokinetické studii 14 zdravých dobrovolníků s dávkami přípravku
REMODULIN od 2,5 do 15 ng/kg/min. podávanými podkožní infuzí dosáhly rovnovážné koncentrace
plasmy u treprostinilu dvakrát maximální úrovně (v 1.00 a 10.00 hod.) a dvakrát minimální úrovně (v 7.a 16.00 hod.). Maximální koncentrace byly cca o 20 až 30 % vyšší než minimální koncentrace.
Studie in vitro neprokázala žádný inhibiční potenciál treprostinilu na isoenzymy lidského hepatického
mikrosomálního cytochromu P450 (CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 a CYP3A).
Navíc podání treprostinilu nemělo žádné indukující působení na hepatický mikrosomální protein, celkový
obsah cytochromu (CYP) P450 ani na aktivitu isoenzymů CYP1A, CYP2B a CYP3A.

Studie interakce léku byly provedeny se zdravými dobrovolníky s použitím paracetamolu (4 g/denně) a
warfarinu (25 mg/denně). Tyto studie neprokázaly klinicky významný účinek na farmakokinetiku
treprostinilu. Studie provedená s warfarinem nezjistila žádnou zjevnou farmakodynamickou ani
farmakokinetickou interakci mezi treprostinilem a warfarinem.
Metabolismus treprostinilu se týká především CYP2C8.
Speciální populace
Porucha funkce jater:
U pacientů s portopulmonární hypertenzí a mírným (n=4) nebo středně závažným (n=5) selháním jater
měl REMODULIN při podkožní dávce 10 ng/kg/min. po dobu 150 minut AUC 0-24 h, který byl zvýšený
o 260 %, resp. 510 % ve srovnání se zdravými subjekty. Clearance u pacientů se selháním jater se snížila
až o 80 % ve srovnání se zdravými dospělými (viz bod 4.2).

Porucha funkce ledvin:
U pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (n = 8), která vyžadovala dialýzu, nevedlo perorální podání
mg treprostinilu před dialýzou a po ní k významné změně AUC0-inf ve srovnání se zdravými subjekty.