Recarbrio

Obecný úvod
Farmakokinetické parametry imipenemu, cilastatinu a relebaktamu v rovnovážném stavu u zdravých
dospělých s normální funkcí ledvin intravenózních infuzích 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu + 250 mg relebaktamu podávaných
každých 6 hodin jsou shrnuty v tabulce 4. Farmakokinetické parametry imipenemu a relebaktamu
v ustáleném stavu u pacientů s cIAI nebo cUTI a HAP nebo VAP s normální funkcí ledvin ≤ CrCl < 150 ml/minimipenemu/500 mg cilastatinu + 250 mg relebaktamu podávaných každých 6 hodin jsou shrnuty
v tabulkách 5 a 6. Farmakokinetické parametry byly při jednorázovém a opakovaném podání
v důsledku minimální akumulace podobné.
Hodnoty Cmax a AUC imipenemu, cilastatinu a relebaktamu se zvyšují úměrně dávce. Eliminační
poločasy Tabulka 4: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu, cilastatinu a relebaktamu po
opakovaných intravenózních 30minutových infuzích 500 mg imipenemu/500 mg cilastatinu +
250 mg relebaktamu každých 6 hodin u zdravých dospělých
Imipenem Cmax = maximální koncentrace; CL = plazmatická clearance; t1/2= eliminační poločas
Tabulka 5: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu a relebaktamu založené na modelu
populační farmakokinetiky po opakovaných intravenózních 30minutových infuzích přípravku
Recarbrio u pacientů s cIAI nebo cUTI s CrCl 90 ml/min nebo vyšší
Imipenem Relebaktam
AUC0 – 24 hod Cmax = maximální koncentrace; CL = plazmatická clearance; t1/2= eliminační poločas
Tabulka 6: Rovnovážné geometrické průměrné hodnoty plazmatických farmakokinetických parametrů imipenemu a relebaktamu založené na modelu
populační farmakokinetiky po opakovaných intravenózních 30minutových infuzích přípravku
Recarbrio u pacientů s HAP nebo VAP a s CrCl 90 ml/min nebo vyšší
Imipenem Relebaktam
AUC0 - 24hod Cmax=maximální koncentrace; CL=plazmatická clearance
Distribuce
Vazba imipenemu a cilastatinu na proteiny lidské plazmy je přibližně 20% resp. 40%. Vazba
relebaktamu na proteiny lidské plazmy je přibližně 22% a je nezávislá na koncentraci.
Distribuční objem imipenemu, cilastatinu a relebaktamu v rovnovážném stavu u subjektů po
opakovaných dávkách infundovaných po dobu 30 minut každých 6 hodin je 24,3 l; 13,8 l; resp. 19,0 l.
Penetrace do tekutiny plicní epiteliální výstelky expozici volného léčiva v plazmě byl 55% pro imipenem a 54% pro relebaktam.
Biotransformace
Imipenem, pokud se podává samotný, se metabolizuje v ledvinách dehydropeptidázou-I, což vede
k nízkým hladinám imipenemu inhibitor tohoto enzymu, účinně brání renálnímu metabolismu, takže pokud se imipenem a cilastatin
podávají současně, dosáhne se odpovídajících hladin imipenemu umožní antibakteriální aktivitu.
Cilastatin se eliminuje hlavně do moči jako nezměněné mateřské léčivo přičemž 10 % dávky se zachytí jako N-acetylovaný metabolit, který má inhibiční aktivitu proti
dehydropeptidáze-I srovnatelnou s mateřským léčivem.
Relebaktam se odstraňuje primárně renální exkrecí jako nezměněné mateřské léčivo dávkydetekovaná v lidské plazmě.
Eliminace
Imipenem, cilastatin a relebaktam se vylučují hlavně ledvinami.
Po opakovaném podání 500 mg imipenemu, 500 mg cilastatinu a 250 mg relebaktamu zdravým
mužským subjektům se přibližně 63 % podané dávky imipenemu a 77 % podané dávky cilastatinu
bylo zjištěno v nezměněné formě v moči. Renální exkrece imipenemu a cilastatinu zahrnuje jak
glomerulární filtraci, tak aktivní tubulární sekreci. Více než 90 % podané dávky relebaktamu se do
moči vyloučilo nezměněno. Průměrná hodnota renální clearance relebaktamu je 135 ml/min, což je
blízko plazmatické clearance renální cestou. Renální clearance nenavázaného relebaktamu je větší než rychlost glomerulární filtrace,
což naznačuje, že vedle glomerulární filtrace se renální eliminace účastní i aktivní tubulární sekrece,
která přispívá přibližně 30 % celkové clearance.
Linearita/nelinearita
Farmakokinetika relebaktamu je lineární v dávkovém rozmezí 25 až 1150 mg studovaném při
jednorázovém intravenózním podání a dávkovém rozmezí 50 až 625 mg studovaném při opakovaném
intravenózním podání každých 6 hodin po dobu až 7 dní. Po opakovaných 30minutových
intravenózních infuzích relebaktamu imipenemu/500 mg cilastatinu každých 6 hodin po dobu až 7 dní zdravým mužům s normální funkcí
ledvin byla pozorována minimální akumulace imipenemu, cilastatinu nebo relebaktamu.
Enzymy metabolizující léčiva
Studie hodnotící potenciál imipenemu nebo cilastatinu interagovat s enzymy CYP450 nebyly
provedeny.
Relebaktam in vitro v klinicky relevantních koncentracích v mikrozomech z lidských jater neinhibuje
CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4. Relebaktam in vitro
v lidských hepatocytech nevykazoval žádný potenciál k indukci CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3ANení proto pravděpodobné, že by relebaktam na cestách zprostředkovaných CYP vyvolával klinické
lékové interakce.
Imipenem, cilastatin a relebaktam se eliminují primárně renální exkrecí v nezměněné formě, přičemž
metabolizace je méně významnou cestou. Proto není pravděpodobné, že by přípravek Recarbrio byl
předmětem lékových interakcí, pokud se podává s inhibitory nebo induktory CYP.
Membránové transportéry
Relebaktam in vitro v klinicky relevantních koncentracích neinhibuje následující jaterní a renální
transportéry: OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2, P-gp, BCRP, MATE1, MATE2K ani
BSEP.
Relebaktam se aktivně secernuje do moči. Není substrátem transportérů OAT1, OCT2, P-gp, BCRP,
MRP2 ani MRP4, ale je substrátem transportérů OAT3, OAT4, MATE1 a MATE2K. Aktivní
tubulární sekrece přispívá k celkové clearance relebaktamu pouze z přibližně 30 %, proto se
předpokládá, že rozsah lékových interakcí v důsledku inhibice tubulárních transportérů bude mít
minimální klinický význam, což bylo potvrzeno klinickou studií lékové interakce mezi probenecidem
a přípravkem Recarbrio Zvláštní skupiny pacientů
Porucha funkce ledvin
V klinické farmakokinetické studii a populační farmakokinetické analýze byly u imipenemu,
cilastatinu a relebaktamu na základě analýzy rozsahu poruchy funkce ledvin pozorovány klinicky
významné rozdíly v expozici V klinické studii byly v porovnání se zdravými pacienty s normální funkcí ledvin geometrické
průměrné hodnoty AUC imipenemu až 1,4krát vyšší při lehké poruše funkce ledvin, 1,5krát vyšší při
středně těžké poruše funkce ledvin a 2,5krát vyšší při těžké poruše funkce ledvin. Příslušné
geometrické průměrné hodnoty AUC cilastatinu byly vyšší až 1,6krát, 1,9krát, resp. 5,6krát.
Geometrické průměrné hodnoty AUC relebaktamu byly v porovnání se zdravými pacienty s normální
funkcí ledvin až 1,6krát vyšší při lehké poruše funkce ledvin, 2,2krát vyšší při středně těžké poruše
ledvin a 4,9krát vyšší při těžké poruše funkce ledvin. U pacientů s onemocněním ledvin v terminálním
stádiu odstraňovány.
K udržení systémové expozice podobné jako u pacientů s normální funkcí ledvin se u pacientů
s poruchou funkce ledvin doporučuje úprava dávky. Pacienti s onemocněním ledvin v terminálním
stádiu na hemodialýze má přípravek Recarbrio dostávat po hemodialýze Porucha funkce jater
Imipenem, cilastatin a relebaktam se primárně odstraňují ledvinami, proto není pravděpodobné, že by
porucha funkce jater měla na expozice přípravku Recarbrio nějaký vliv Starší pacienti/pohlaví
Ve studii vlivu věku/pohlaví a v populační farmakokinetické analýze nebyly u imipenemu, cilastatinu
ani relebaktamu na základě věku a pohlaví, s výjimkou vlivu renálních funkcí, žádné klinicky
významné rozdíly v expozici Rasa
Do klinických studií byl zařazen pouze omezený počet nebělošských pacientů, nicméně žádný velký
vliv rasy na farmakokinetiku imipenemu, cilastatinu ani relebaktamu se nepředpokládá.