Prasugrel mylan

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika;antiagregancia kromě heparinu, ATC
kód: B01AC22.

Mechanismus účinku / Farmakodynamické účinky
Prasugrel je inhibitor aktivace a agregace retrombocytů prostřednictvím ireverzibilní vazby jeho
aktivního metabolitu na třídu P2Y12 receptorů ADP na trombocytech. Protože se trombocyty podílejí
na iniciaci a/nebo rozvoji trombotických komplikací aterosklerotické choroby, inhibice funkce
trombocytů může vést ke snížení výskytu kardiovaskulárních příhod, jako jsou úmrtí, infarkt
myokardu nebo cévní mozková příhoda.

Po podání nasycovací dávky 60 mg prasugrelu nastává inhibice ADP indukované agregace trombocytů
při 5 μM ADP během 15 minut a při 20 μM ADP během 30 minut. Maximální prasugrelová inhibice
ADP indukované agregace trombocytů je při 5 μM ADP 83 % a při 20 μM ADP 79 %, přičemž v obou
případech dosahuje během 1 hodiny minimálně 50% inhibice trombocytů 89 % zdravých subjektů
a pacientů se stabilní aterosklerózou. Prasugrelem navozená inhibice agregace trombocytů se
vyznačuje nízkou variabilitou mezi subjekty ADP, tak při 20 μM ADP. Průměrná inhibice agregace trombocytů byla v ustáleném stavu při 5 μM
ADP 74 % a při 20 μM ADP 69 % a dosahovalo se jí po uplynutí 3 až 5 dní podávání udržovací dávky
10 mg prasugrelu, předcházené nasycovací dávkou 60 mg. U více než 98 % subjektů docházelo
v průběhu podávání udržovacích dávek k inhibici agregace trombocytů o ≥ 20 %.

Agregace trombocytů se postupně vrátila k výchozím hodnotám během 7 až 9 dní po podání
jednorázové nasycovací dávky 60 mg prasugrelu a během 5 dní po vysazení udržovací dávky
v ustáleném stavu.

Údaje o převádění
Po podávání 75 mg klopidogrelu jednou denně po 10 dní bylo 40 zdravých subjektů převedeno na
prasugrel 10 mg jednou denně s nebo bez nasycovací dávky 60 mg. U prasugrelu byla pozorována
obdobná nebo vyšší inhibice agregace trombocytů. Přímý převod na nasycovací dávku 60 mg
prasugrelu vedl k nejrychlejšímu nástupu silnější inhibice trombocytů. Po podání nasycovací dávky
900 mg klopidogrelu jednou denně, nebo klopidogrelem 150 mg jednou denně a pak převedeno na klopidogrel 150 mg nebo
prasugrel 10 mg na dalších 14 dní. U pacientů, kteří přešli na 10 mg prasugrelu, byla ve srovnání
s těmi, kteří byli léčeni 150 mg klopidogrelu, pozorována silnější inhibice agregace trombocytů. Ve
studii u 276 pacientů s ACS podstupujících PCI vedlo převedení z počáteční nasycovací dávky 600 mg
klopidogrelu nebo placeba podané při zahájení hospitalizace před koronární angiografií na nasycovací
dávku 60 mg prasugrelu v době perkutánní koronární intervence k podobnému zvýšení inhibice
agregace trombocytů po dobu 72 hodin trvání studie.

Klinická účinnost a bezpečnost

Akutní koronární syndrom Klinické hodnocení fáze 3 TRITON porovnávalo prasugrel s klopidogrelem, oba podávané současně
s ASA a další standardní léčbou. TRITON bylo multicentrické, mezinárodní, randomizované, dvojitě
zaslepené klinické hodnocení s paralelními skupinami, které zahrnovalo 13608 pacientů. Pacienti měli
ACS se středním až vysokým rizikem NAP, NSTEMI nebo STEMI a byli léčeni PCI.

Pacienti s NAP/NSTEMI během 72 hodin od začátku příznaků nebo se STEMI v rozmezí 12 hodin až
14 dní od začátku příznaků byli randomizováni poté, co se ozřejmila anatomie koronárního řečiště.
Pacienti se STEMI do 12 hodin od začátku příznaků, u kterých byla v plánu primární PCI, mohli být
randomizováni bez znalosti anatomie koronárního řečiště. U všech pacientů mohla být nasycovací
dávka podána kdykoliv mezi randomizací a 1 hodinou poté, co pacient opustil katetrizační sál.

U pacientů randomizovaných na prasugrel dennědoby léčby 14,5 měsíce Pacienti užívali současně ASA během 5 dní před zařazením bylo vylučovacím kritériem. Jiné léky, jak heparin a inhibitory
GP IIb/IIIa, byly podávány podle uvážení lékaře. Zhruba 40 % pacientů dostalo inhibitory GP IIb/IIIa jako adjuvanci PCI GP IIb/IIIanízkomolekulární heparin, bivalirudin nebo jiný přípravek
Primárním cílovým parametrem účinnosti v klinickém hodnocení byla doba do prvního výskytu
kardiovaskulárního příhody. Analýza sloučeného cílového parametru účinnosti v celé populaci s ACS s NAP/NSTEMI a STEMIklopidogrelu v kohortě s NAP/NSTEMI
Celá populace s ACS
Prasugrel vykázal ve srovnání s klopidogrelem vyšší účinnost při snižování výskytu příhod primárního
sloučeného cílového parametru i předem specifikovaných příhod sekundárního cílového parametru,
včetně trombózy stentu a přetrvával až do konce klinického hodnocení. Vyšší účinnost byla doprovázena zvýšením výskytu
závažného krvácení ženského pohlaví a z 39 % ve věku ≥ 65 let. Příznivé působení spojené s prasugrelem nezáviselo na
užívání jiných akutních a dlouhodobých kardiovaskulárních léků, včetně heparinu/nízkomolekulárního
heparinu, bivalirudinu, intravenózních inhibitorů GP IIb/IIIa, hypolipidemik, betablokátorů
a inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu. Účinnost prasugrelu nezávisela na dávce ASA až 325 mg jednou denněantikoagulancia, jiné než hodnocené antitrombotika chronicky užívaná nesteroidní antiflogistika.
V celé populaci s ACS byl prasugrel ve srovnání s klopidogrelem spojen s nižší incidencí KV úmrtí,
nefatálního IM nebo nefatální cévní mozkové příhody, bez ohledu na vstupní charakteristiky, jako jsou
věk, pohlaví, tělesná hmotnost, geografická oblast, užívání inhibitorů GP IIb/IIIa a typ stentu. Příznivé
působení bylo primárně podmíněno významným snížením výskytu nefatálního IM U subjektů s diabetem došlo k významnému snížení v primárním a všech sekundárních sloučených
cílových parametrech.

Pozorované příznivé působení prasugrelu u pacientů ve věku ≥ 75 let bylo menší než příznivé
působení pozorované u pacientů ve věku < 75 let. U pacientů ve věku ≥ 75 let bylo zvýšené riziko
krvácení, včetně fatálního u pacientů ve věku ≥ 75 let bylo pozorováno u pacientů s diabetem, STEMI, vyšším rizikem trombózy
stentu nebo s opakujícími se příhodami.

U pacientů s anamnézou TIA nebo s anamnézou ischemické cévní mozkové příhody prodělané před
více než 3 měsíci před léčbou prasugrelem nedošlo k žádnému snížení v primárním sloučeném
cílovém parametru účinnosti.

Tabulka 3: Pacienti s výslednými příhodami v primární analýze klinického hodnocení TRITON

Výsledné příhody Prasugrel + ASA Klopidogrel + ASA Poměr rizik Všechny ACS 0,812 0,902primárního
sloučeného
cílového
parametru
Kardiovaskulární
nefatální IM nebo
nefatální cévní
mozková příhoda
9,4 11,Jednotlivé příhody primárního cílového parametru
KV úmrtí 2,0 2,2 0,886 mozková příhoda 0,9 0,1,016 1,451Příhody
primárního
sloučeného
cílového
parametru
KV úmrtí, nefatální
IM nebo nefatální
cévní mozková
příhoda
9,3 11,2 0,820 mozková příhoda 0,8 0,0,979 1,513primárního
sloučeného
cílového
parametru
KV úmrtí, nefatální
IM nebo nefatální
cévní mozková
příhoda
9,8 12,2 0,793 mozková příhoda 1,2 1,1,097 2,040V celé populaci s ACS prokázala analýza všech sekundárních cílových parametrů účinnosti významný
benefit jednoznačná nebo pravděpodobná trombóza stentu na konci klinického hodnocení HR 0,498; CI 0,364, 0,68330 dní cévní mozková příhoda v období do konce klinického hodnocení 0,751, 0,919srdeční ischemickou příhodu v období do konce klinického hodnocení CI 0,762, 0,921a klopidogrelem v celé populaci ACS 2,41 %
Prasugrel byl během 15měsíčního období následného sledování spojen se snížením výskytu trombózy
ve stentu o 50 %. Snížení výskytu trombózy ve stentu při užívání prasugrelu bylo pozorováno časně
i po uplynutí 30 dní jak u nepotahovaných kovových stentů, tak také u potahovaných stentů
vylučujících léky.

Dle analýzy pacientů, kteří přežili ischemickou příhodu, byl prasugrel spojen se snížením incidence
následných příhod primárního cílového parametru účinnosti klopidogrelparametru úmrtí z jakékoli příčiny, nefatálního infarktu myokardu, nefatální cévní mozkové příhody
a závažného krvácení dle TIMI nesouvisejícího s CABG, vyznívá příznivě pro prasugrel ve srovnání
s klopidogrelem bylo na každých 1000 pacientů léčených prasugrelem ve srovnání s pacienty léčenými klopidogrelem
o 22 pacientů méně s infarktem myokardu a o 5 pacientů více se závažným krvácením dle TIMI
nesouvisejícím s CABG.

Výsledky farmakodynamické/farmakogenomické studie provedené u 720 Asiatů s ACS, kteří
podstoupili PCI, prokázaly, že vyšší stupeň inhibice trombocytů se dosahuje při léčbě prasugrelem ve
srovnání s klopidogrelem a že zahajovací dávka prasugrelu 60 mg a udržovací dávka 10 mg u Asiatů
s tělesnou hmotností alespoň 60 kg ve věku nižším než 75 let představuje odpovídající dávkovací
schéma
Ve 30měsíční studii bez revaskularizace nesnižoval frekvenci sloučeného cílového parametru kardiovaskulárního úmrtí, infarktu myokardu
nebo cévní mozkové příhody. Výskyt závažného krvácení dle TIMI fatálního a intrakraniálníhove věku ≥ 75 let nebo pacienti s tělesnou hmotností pod 60 kg prasugrelem 5 mg. Stejně jako u pacientů ve věku < 75 let nebo pacientů s tělesnou hmotností ≥ 60 kg
léčených prasugrelem 10 mg nebyl v kardiovaskulárních parametrech rozdíl mezi prasugrelem 5 mg
a klopidogrelem 75 mg. Výskyt závažného krvácení byl podobný u pacientů léčených prasugrelem
mg a pacientů léčených klopidogrelem 75 mg. Prasugrel 5 mg vykazoval vyšší antitrombotický
účinek ve srovnání s klopidogrelem 75 mg. U pacientů ≥ 75 let a pacientů s tělesnou hmotností
< 60 kg má být prasugrel užíván se zvýšenou opatrností
V 30denní studii byla u pacientů plánována koronární angiografie v průběhu 2 až 48 hodin po randomizaci následovaná
PCI, došlo u subjektů s nasycovací dávkou 30 mg podanou v průměru 4 hodiny před koronární
angiografií a následovanou nasycovací dávkou 30 mg podanou v době PCI rizika krvácení nesouvisejícího s CABG během výkonu a neprojevil se žádný další přínos v porovnání
s pacienty s nasycovací dávkou 60 mg podanou v době PCI nesnižoval frekvenci sloučeného cílového parametru kardiovaskulárního myokardu glykoproteinu koronární angiografií ve srovnání s pacienty užívajícími celou nasycovací dávku prasugrelu v době
PCI, a frekvence výskytu klíčového bezpečnostního parametru závažného krvácení dle TIMI související s CABG i nesouvisející s CABGsubjektů byla významně vyšší u subjektů užívajících prasugrel před koronární angiografií oproti
pacientům užívajícím celou nasycovací dávku prasugrelu v době PCI. Z tohoto důvodu má být
pacientům s NAP/NSTEMI, u kterých je prováděna koronární angiografie do 48 hodin po přijetí,
podána nasycovací dávka v době PCI
Pediatrická populace
Studie TADO zkoumala užívání prasugrelu méně než 18 let se srpkovitou anémií k redukci vazookluzivních krizí ve studii fáze III. Studii se
nepodařilo splnit žádný z primárních ani sekundárních cílů. Celkově nebyly u této populace pacientů
pro prasugrel v monoterapii zjištěny žádné nové bezpečnostní poznatky.