Polapix

Farmakoterapeutická skupina: Antikoagulancia, antitrombotika, přímé inhibitory faktoru Xa, ATC
kód: B01AF
Mechanismus účinku
Apixaban je silný, perorální, reverzibilní, přímý a vysoce selektivní inhibitor aktivního místa faktoru
Xa. Pro antitrombotické působení nevyžaduje antitrombin III. Apixaban inhibuje volný a v koagulu
vázaný faktor Xa a protrombinázovou aktivitu. Apixaban nemá přímé účinky na agregaci destiček, ale
nepřímo inhibuje agregaci destiček indukovanou trombinem. Inhibicí faktoru Xa zabraňuje apixaban
tvorbě trombinu a vzniku trombu.V preklinických studiích apixabanu na zvířecích modelech byla
prokázána antitrombotická účinnost v prevenci arteriální a venózní trombózy v dávkách, při kterých
byla zachována hemostáza.

Farmakodynamické účinky
Farmakodynamické účinky apixabanu odrážejí mechanismus působení (inhibice FXa). V důsledku
inhibice FXa prodlužuje apixaban testy srážlivosti, jako je například protrombinový čas (PT), INRa
aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT). Při očekávané léčebné dávce byly zaznamenány
malé změny těchto testů srážení, které jsou také velmi variabilní. Tyto testy se nedoporučují ke
zhodnocení farmakodynamických účinků apixabanu. Ve stanovení tvorby trombinu snížil apixaban
endogenní trombinový potenciál, který je měřítkem tvorby trombinu v lidské plazmě.

Apixaban také vykazuje anti-Factor Xa působení, které je zřejmé ze snížení enzymatické aktivity
faktoru Xa v mnoha komerčních anti-Factor Xa soupravách, avšak výsledky se napříč jednotlivými
soupravami liší. Údaje z klinických hodnocení jsou dostupné pouze pro heparinovou chromogenní
analýzu Rotachrom® Heparin. Anti-Factor Xa působení je přímo lineárně závislé na plazmatické
koncentraci apixabanu a dosahuje maximální hodnoty v době vrcholné plazmatické koncentrace
apixabanu. Vztah mezi plazmatickou koncentrací apixabanu a anti-Factor Xa aktivitou je přibližně
lineární v širokém rozsahu dávek apixabanu.

Tabulka 3 níže ukazuje předpokládanou expozici v ustáleném stavu a aktivitu proti faktoru Xa u každé
z indikací. U pacientů užívajících apixaban v prevenci VTE po náhradě kyčelního nebo kolenního
kloubu vykazují výsledky méně než 1,6násobné kolísání mezi maximálními a minimálními
hodnotami. U pacientů s nevalvulární fibrilací síní, kteří užívali apixaban v prevenci cévní mozkové
příhody a systémové embolie, výsledky vykazují 1,7násobné kolísání mezi maximálními
a minimálními hodnotami. U pacientů užívajících apixaban pro léčbu DVT a PE nebo prevenci
rekurentní DVT a PE výsledky vykazují méně než 2,2násobné kolísání mezi maximálními
a minimálními hodnotami.


Tabulka 3: Předpokládaná expozice apixabanu v ustáleném stavu a anti-Factor Xa aktivita

Apix.
Cmax (ng/ml)
Apix.
Cmin (ng/ml)
Apix. anti-
FactorXa
aktivita max
(IU/ml)
Apix. anti-Factor
Xa
aktivita min
(IU/ml)
Medián [5., 95. percentil]
Prevence VTE: po náhradě kyčelního nebo kolenního kloubu

* Populace s upravenou dávkou na základě 2 ze 3 kritérií snížení dávky ve studii ARISTOTLE

Ačkoli léčba apixabanem nevyžaduje běžné sledování expozice, může být kalibrovaný kvantitativní
test anti-Faktor Xa aktivity užitečný ve výjimečných situacích, kdy by mohla znalost expozice
apixabanu pomoci učinit informovaná klinická rozhodnutí, např. při předávkování či mimořádné
operaci.

Klinická účinnost a bezpečnost

Prevence VTE (VTEp): elektivní náhrada kyčelního nebo kolenního kloubu
Klinický program apixabanu byl naplánován k průkazu účinnosti a bezpečnosti apixabanu v prevenci
VTE u širokého spektra dospělých pacientů podstupujících plánovanou náhradu kyčelního nebo
kolenního kloubu. Do dvou pivotních, dvojitě zaslepených, mezinárodních klinických hodnocení
srovnávajících apixaban 2,5 mg perorálně 2x denně (4236 pacientů) nebo enoxaparin 40 mg 1x denně
(4228 pacientů) bylo randomizováno celkem 8464 pacientů. Do tohoto počtu bylo zařazeno pacientů (618 bylo ve skupině s apixabanem) ve věku 75 let nebo více, 1004 pacientů
(499 ve skupině s apixabanem) s nízkou tělesnu hmotností (≤ 60 kg), 1495 pacientů (743 ve skupině s
apixabanem) s BMI ≥ 33 kg/m2 a 415 pacientů (203 ve skupině s apixabanem) se středně těžkou
poruchou funkce ledvin.

Do klinického hodnocení ADVANCE-3 bylo zařazeno 5407 pacientů, kteří podstoupili elektivní
náhradu kyčelního kloubu, a do klinického hodnocení ADVANCE-2 bylo zařazeno 3057 pacientů
postupujících elektivní náhradu kolenního kloubu. Pacienti byli léčení buď apixabanem 2,5 mg
podávaným perorálně 2x denně (p.o. 2x denně), nebo enoxaparinem 40 mg podávaným subkutánně
jednou denně (s.c. 1x denně). První dávka apixabanu byla podána 12 až 24 hodin po operaci, zatímco
podávání enoxaparinu bylo zahájeno 9 až 15 hodin před operací. Jak apixaban, tak enoxaparin byly
podávány po dobu 32-38 dnů v klinickém hodnocení ADVANCE-3 a po dobu 10-14 dnů v klinickém
hodnocení ADVANCE-2.

Na základě anamnézy pacientů v populaci klinického hodnocení ADVANCE-3 a ADVANCE-(8464 pacientů) bylo zjištěno, že 46 % trpělo hypertenzí, 10 % hyperlipidémií, 9 % diabetem a 8 %
ischemickou chorobou srdeční.

Apixaban vykazoval statisticky superiorní snížení primárního cílového parametru složeného ze všech
VTE/úmrtí ze všech příčin a cílového parametru závažné VTE, složeného z proximální DVT, nefatální
PE a úmrtím souvisejícím s VTE ve srovnání s enoxaparinem jak u náhrady kyčelního kloubu, tak
kolenního kloubu (viz tabulka 4).
2,5 mg 2xdenně 77 [41, 146] 51 [23, 109] 1,3 [0,67, 2,4] 0,84 [0,37, 1,8]
Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie: NVAF
2,5 mg 2xdenně* 123 [69, 221] 79 [34, 162] 1,8 [1,0, 3,3] 1,2 [0,51, 2,4]
mg 2xdenně 171 [91, 321] 103 [41, 230] 2.6 [1,4, 4,8] 1,5 [0,61, 3,4]
Léčba DVT, léčba PE a prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
2,5 mg 2xdenně 67 [30, 153] 32 [11, 90] 1,0 [0,46, 2,5] 0,49 [0,17, 1,4]
mg 2xdenně 132 [59, 302] 63 [22, 177] 2,1 [0,91, 5,2] 1,0 [0,33, 2,9]
10 mg 2xdenně 251 [111, 572] 120 [41, 335] 4,2 [1,8, 10,8] 1,9 [0,64, 5,8]


Tabulka 4: Výsledky účinnosti z pivotních klinických hodnocení fáze III

Klinické
hodnocení ADVANCE-3 (kyčel) ADVANCE-2 (koleno)
Studijní léčba
Dávka

Trvání léčby
Apixaban
2,5 mg p.o.
2xdenně
35 ± 3 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1xdenně
35 ± 3 d
p-hodnota
Apixaban
2,5 mg p.o.
2xdenně
12 ± 2 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1xdenně
12 ± 2 d
p-hodnota
Celková VTE/úmrtí ze všech příčin
Počet
příhod/pacientů
Výskyt příhod
1,39%
3,86% < 0,15,06%
24,37% < 0,Relativní riziko
95% CI
0,(0,22, 0,54)
0,(0,51, 0,74)
Závažné VTE
Počet
příhod/pacientů
Výskyt příhod
0,45%
1,14% 0,1,09%
2,17% 0,Relativní riziko
95% CI
0,(0,15, 0,80)
0,(0,26, 0,97)

Bezpečnostní cílové parametry - závažné krvácení, složené ze závažného a CRNM krvácení a všechna
krvácení vykazovaly podobný výskyt u pacientů léčených apixabanem v dávce 2,5 mg ve srovnání
s enoxaparinem 40 mg (viz tabulka 5). Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala i krvácení v místě
chirurgického výkonu.

Tabulka 5: Výsledky výskytu krvácení z pivotních klinických hodnocení fáze III*

ADVANCE-3 ADVANCE-2
Apixaban
2,5 mg p.o
2xdenně
35 ± 3 d
Enoxaparin
40 mg s.c.
1xdenně 35 ± 3 d
Apixaban
2,5 mg p.o.
2xdenně
12 ± 2 d
Enoxaparin
40 mg s.c. 1xdenně
12 ± 2 d
Všichní léčení n = 2673 n = 2659 n = 1501 n = Léčebné období 1
Závažné 22 (0,8%) 18 (0,7%) 9 (0,6%) 14 (0,9%)
Fatální 0 0 0 Závažné + CRNM 129 (4,8%) 134 (5,0%) 53 (3,5%) 72 (4,8%)
Všechna 313 (11,7%) 334 (12,6%) 104 (6,9%) 126 (8,4%)
Pooperační období 2
Závažné 9 (0,3%) 11 (0,4%) 4 (0,3%) 9 (0,6%)
Fatální 0 0 0 Závažné + CRNM 96 (3,6%) 115 (4,3%) 41 (2,7%) 56 (3,7%)
Všechna 261 (9,8%) 293 (11,0%) 89 (5,9%) 103 (6,8%)
*Kritéria pro všechna krvácení zahrnovala krvácení v místě chirurgického výkonu
Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce enoxaparinu (před operací)

Zahrnuje příhody, ke kterým došlo po první dávce apixabanu (po operaci)

Celková incidence nežádoucích účinků krvácení, anémie a abnormalit transamináz (např. hladina
ALT) byla číselně nižší u pacientů léčených apixabanem ve srovnání s enoxaparinem v klinických
hodnoceních fáze II a III u elektivní náhrady kyčelního a kolenního kloubu.

Ve studii u pacientů s náhradou kolenního kloubu byly během plánované léčebné periody
diagnostikovány 4 případy PE v rameni léčeném apixabanem oproti žádnému případu v rameni
léčeném enoxaparinem. Toto vyšší číslo PE nelze vysvětlit.

Prevence cévní mozkové příhody a systémové embolie u dospělých pacientů s nevalvulární fibrilací
síní (NVAF)
V klinickém programu (ARISTOTLE: apixaban versus warfarin, AVERROES: apixaban versus ASA)
bylo z celkového počtu 23 799 pacientů randomizováno 11 927 do skupiny apixabanu. Program měl za
cíl prokázat účinnost a bezpečnost apixabanu v prevenci cévní mozkové příhody a systémové embolie
u pacientů s nevalvulární fibrilací síní (NVAF) a jedním nebo několika z dalších rizikových faktorů,
jako:
• předchozí cévní mozková příhoda nebo tranzitorní ischemická ataka (TIA)
• věk ≥ 75 let
• hypertenze
• diabetes mellitus
• symptomatické srdeční selhání (třída NYHA ≥ II)

STUDIE ARISTOTLE
Ve studii ARISTOTLE bylo celkem 18 201 pacientů randomizováno do dvojitě slepé léčby
apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů [4,7 %], viz bod 4.2) nebo
warfarinem (cílový rozsah INR 2,0 - 3,0), střední doba expozice pacientů studijní léčivé látce byla
20 měsíců. Průměrný věk byl 69,1 let, průměrné CHADS2 skóre činilo 2,1 a 18,9 % pacientů již
prodělalo cévní mozkovou příhodu nebo TIA.

Apixaban dosáhl v této studii statisticky významnou superioritu nad warfarinem v primárním cílovém
parametru prevence cévní mozkové příhody (hemoragické nebo ischemické) a systémové embolie (viz
Tabulka 6).

Tabulka 6: Výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE

Apixaban
N = 9120 n
(%/rok)
Warfarin
N = 9081 n
(%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Cévní mozková příhoda nebo
systémová embolie
212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66, 0,95) 0,Cévní mozková příhoda
Ischemická nebo
nespecifikovaná
162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74, 1,13)
Hemoragická 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35, 0,75)
Systémová embolie 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44, 1,75)

U pacientů randomizovaných k léčbě warfarinem bylo střední procento doby v terapeutickém rozmezí
(TTR) (INR 2-3) 66 %.

Apixaban prokázal snížení počtu cévních mozkových příhod a systémových embolií ve srování

s warfarinem napříč různými úrovněmi centra TTR; uvnitř nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla
míra rizika pro apixaban vs. warfarin 0,73 (95% CI, 0.38; 1,40).

Hlavní sekundární cílové parametry závažného krvácení a úmrtí ze všech příčin byly testovány podle
předem specifikované hierarchické strategie, aby byla ve studii pod kontrolou chyba 1. typu.
Statisticky významná superiorita byla také dosažena u klíčových sekundárních cílových parametrů: jak
závažného krvácení, tak úmrtí ze všech příčin (viz Tabulka 7). Se zlepšeným monitorováním INR se
pozorované výhody apixabanu ve srovnání s warfarinem v souvislosti s úmrtím ze všech příčin
zmenšily.

Tabulka 7: Sekundární cílové parametry u pacientů s fibrilací síní ve studii ARISTOTLE

Apixaban
N = 9088 n
(%/rok)
Warfarin
N = 9052 n
(%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-
hodnota
Výsledky krvácení
Závažné* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60, 0,80) < 0,Fatální 10 (0,06) 37 (0,24)
Intrakraniální 52 (0,33) 122 (0,80)
Závažné + CRNM 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61, 0,75) < 0,Všechny 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68, 0,75) < 0,Další ukazatele
Úmrtí ze všech příčin 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80, 1,00) 0,Infarkt myokardu 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66, 1,17)
*Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH)

Celkový výskyt ukončení léčby kvůli nežádoucím účinkům ve studii ARISTOTLE byl 1,8% pro
apixaban a 2,6% pro warfarin.

Výsledky účinnosti pro předem specifikované podskupiny, včetně skóre CHADS2, věku, tělesné
hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a diabetu
byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve studii.

Incidence závažného gastrointestinálního krvácení podle ISTH (včetně krvácení horního GIT, dolního
GIT a krvácení z rekta) byla 0,76 % za rok s apixabanem a 0,86 % za rok s warfarinem.

Výsledky závažného krvácení u předem specifikovaných podskupin, včetně skóre CHADS2, věku,
tělesné hmotnosti, pohlaví, funkčního stavu ledvin, předchozí cévní mozkové příhody nebo TIA a
diabetu byly konzistentní s primárními výsledky účinnosti pro celkovou populaci zkoumanou ve
studii.

STUDIE AVERROES
Ve studii AVERROES bylo celkem 5598 pacientů, které zkoušející považovali za nevhodné pro VKA,
randomizováno k léčbě apixabanem 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně u vybraných pacientů
[6,4 %], viz bod 4.2) nebo ASA. ASA byla podávána jednou denně v dávce 81 mg (64 %), (26,9 %), 243 (2,1 %) nebo 324 mg (6,6 %) podle uvážení zkoušejícího. Pacienti byli vystaveni
studijní léčivé látce po střední dobu 14 měsíců. Střední věk byl 69,9 let, střední skóre CHADS2 bylo 2,0 a
13,6 % pacientů mělo předchozí cévní mozkovou příhodu nebo TIA.


Častými důvody nevhodnosti pro VKA terapii ve studii AVERROES byla
nemožnost/nepravděpodobnost získání INR v požadovaných intervalech (42,6 %), pacient odmítl
léčbu VKA (37,4 %), skóre CHADS2 = 1 a lékař nedoporučil VKA (21,3 %), nebylo možno se
spolehnout, že pacient bude dodržovat instrukce pro léčivé přípravky obsahující VKA (15 %), a
potíže/očekávané potíže při kontaktování pacienta v případě urgentní změny dávkování (11,7 %).

Studie AVERROES byla brzy ukončena na doporučení nezávislé Komise pro monitorování dat
vzhledem k jasným důkazům o poklesu výskytu cévních mozkových příhod a systémových embolií s
přijatelným bezpečnostním profilem.

Celkový výskyt ukončení léčby ve studii AVERROES kvůli nežádoucím účinkům byl 1,5 %
pro apixaban a 1,3 % pro ASA.

Ve studii dosáhl apixaban statisticky významnou superioritu v primárním cílovém parametru prevence
cévní mozkové příhody (hemoragické, ischemické nebo nespecifikované) nebo systémové embolie
(viz Tabulka 8) ve srovnání s ASA.

Tabulka 8: Klíčové výsledky účinnosti u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES

Apixaban
N = 2807 n
(%/rok)
ASA
N = 2791 n
(%/rok)
Míra rizika
(95% CI)
p-hodnota
Cévní mozková příhoda nebo
systémová embolie*
51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32, 0,62) < 0,Cévní mozková příhoda
ischemická nebo
nespecifikovaná
43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31, 0,63)
hemoragická 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24, 1,88)
Systémová embolie 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03, 0,68)
Cévní mozková příhoda nebo
systémová embolie, MI nebo
úmrtí z vaskulárních příčin*†
132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53, 0,83) 0,Infarkt myokardu 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50, 1,48)
Úmrtí z vaskulárních příčin 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65, 1,17)
Úmrtí ze všech příčin 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62, 1,02) 0,* Hodnoceno podle sekvenční testovací strategie, aby byla všude ve studii pod kontrolou chyba 1. typu
† Sekundární cílový parametr

V četnosti výskytu závažného krvácení nebyl mezi apixabanem a ASA žádný statisticky významný
rozdíl (viz Tabulka 9).

Tabulka 9: Krvácivé příhody u pacientů s fibrilací síní ve studii AVERROES

Apixaban
N = 2798 n
(%/rok)
ASA
N = 2780 n
(%/rok)
Míra rizika
(95%CI)
p-hodnota
Závažné* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96, 2,45) 0,Fatální, n 5 (0,16) 5 (0,16)

Intrakraniální,, n 11 (0,34) 11 (0,35)
Závažné + CRNM† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07, 1,78) 0,Všechna 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10, 1,53) 0,* Závažné krvácení definováno podle kritérií International Sociaety on Thrombosis and Haemostasis
(ISTH)
† Nezávažné, ale klinicky významné

Pacienti s NVAF a ACS a/nebo podstupující PCI
Otevřené, randomizované, kontrolované studii AUGUSTUS s uspořádáním 2 x 2 faktoriál zahrnovalo
4614 pacientů s NVAF, kteří měli ACS (43 %) a/nebo podstoupili PCI (56 %). Všichni pacienti dostávali
základní terapii inhibitorem P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) předepsaným podle místní standardní péče.

Pacienti byli do 14 dnů od ACS a/nebo PCI randomizováni buď do skupiny s apixabanem 5 mg 2krát
denně (2,5 mg 2krát denně, pokud byla splněna dvě nebo více kritérií pro snížení dávky; 4.2 %
dostávalo nižší dávku), nebo do skupiny s VKA a buď s ASA (81 mg 1krát denně), nebo s placebem.
Průměrný věk byl 69,9 let, 94 % randomizovaných pacientů mělo skóre CHA2DS2-VASc > 2 a 47 %
mělo skóre HAS-BLED > 3. U pacientů randomizovaných do skupiny s VKA činil podíl doby
v terapeutickém rozmezí (TTR) (INR 2–3) 56 %, a to s 32 % doby pod hranicí INR 2 a 12 % nad
hranicí INR 3.

Hlavním cílem studie AUGUSTUS bylo vyhodnotit bezpečnost s primárním cílovým parametrem
závažného krvácení nebo CRNM krvácení podle ISTH. Ve srovnání apixabanu s VKA se primární
bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení v 6. měsíci vyskytl v rameni
s apixabanem u 241 (10,5 %) pacientů a v rameni s VKA u 332 (14,7 %) pacientů (HR = 0,69, 95%
CI: 0,58; 0,82; hodnota p [oboustranný test] < 0,0001 pro non-inferioritu a p < 0,0001 pro superioritu). V
případě VKA další analýzy za využití podskupin dle TTR ukázaly, že nejvyšší míra krvácení byla
spojena s nejnižším kvartilem TTR. Míra krvácení byla podobná mezi apixabanem a nejvyšším
kvartilem TTR.
Ve srovnání ASA s placebem se primární bezpečnostní cílový parametr závažného nebo CRNM krvácení
podle ISTH v 6. měsíci vyskytl u 367 (16,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 204 (9,0 %) pacientů v
rameni s placebem (HR = 1,88, 95% CI: 1,58; 2,23; hodnota p [oboustranný test] <0,0001).

Konkrétně u pacientů léčených apixabanem se závažné nebo CRNM krvácení v rameni s ASA
vyskytlo u 157 (13,7 %) pacientů a v rameni s placebem u 84 (7,4 %) pacientů. U pacientů léčených
VKA se závažné nebo CRNM krvácení vyskytlo u 208 (18,5 %) pacientů v rameni s ASA a u (10,8 %) pacientů v rameni s placebem.

Jiné účinky léčby byly vyhodnoceny jako sekundární cíle studie se složenými cílovými parametry.
Ve srovnání apixabanu s VKA se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl u
541 (23,5 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 632 (27,4 %) pacientů v rameni s VKA. Složený
cílový parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza
stentu či urgentní revaskularizace) se vyskytl u 170 (7,4 %) pacientů v rameni s apixabanem a u 182 (7,%) pacientů v rameni s VKA.
Ve srovnání ASA s placebem se složený cílový parametr úmrtí nebo opakované hospitalizace vyskytl u
604 (26,2 %) pacientů v rameni s ASA a u 569 (24,7 %) pacientů v rameni s placebem. Složený cílový
parametr úmrtí nebo ischemické příhody (cévní mozková příhoda, infarkt myokardu, trombóza stentu či
urgentní revaskularizace) se vyskytl u 163 (7,1 %) pacientů v rameni s ASA a u 189 (8,2 %)
pacientů v rameni s placebem.

Pacienti podstupující kardioverzi
Otevřené multicentrické studie EMANATE se účastnilo 1500 pacientů s NVAF, kteří byli plánováni ke
kardioverzi. Do studie byli zahrnuti pacienti, kteří buď nebyli dosud léčeni perorálními antikoagulancii,
nebo jimi byli předléčeni méně než 48 hodin. Pacienti byli randomizováni v poměru

: 1 do skupiny s apixabanem nebo skupiny s heparinem a/nebo VKA pro prevenci kardiovaskulárních
příhod. Po nejméně 5 dávkách apixabanu v dávkovacím režimu 5 mg 2x denně (nebo 2,5 mg 2x denně
u vybraných pacientů (viz bod 4.2)) byla provedena elektrická a/nebo farmakologická kardioverze.
Pokud byla kardioverze potřeba dříve, byla provedena po uplynutí nejméně 2 hodin od podání 10mg
nasycovací jednorázové dávky (nebo 5mg nasycovací dávky u vybraných pacientů (viz bod 4.2)). Ve
skupině s apixabanem dostalo nasycovací dávku 342 pacientů (331 pacientů dostalo dávku 10 mg a pacientů dostalo dávku 5 mg).

Ve skupině s apixabanem (n = 753) nedošlo k žádné cévní mozkové příhodě (0 %) a ve skupině s
heparinem a/nebo VKA došlo k 6 (0,80 %) cévním mozkovým příhodám (n = 747; RR 0,00, 95% CI 0,00;
0,64). Úmrtí ze všech příčin nastalo u 2 pacientů (0,27 %) ve skupině s apixabanem a u 1 pacienta (0,%) ve skupině s heparinem a/nebo VKA. Nebyly hlášeny žádné příhody systémové embolizace.

K příhodám závažného krvácení a CRNM krvácení došlo u 3 (0,41 %), resp. 11 (1,50 %) pacientů ve
skupině s apixabanem v porovnání s 6 (0,83 %) a 13 (1,80 %) pacienty ve skupině s heparinem a/nebo
VKA.

Tato studie prokázala srovnatelnou účinnost a bezpečnost léčby apixabanem a léčby heparinem a/nebo
VKA v klinickém kontextu kardioverze.

Léčba DVT, léčba PE and prevence rekurentní DVT a PE (VTEt)
Cílem klinického programu (AMPLIFY: apixaban versus enoxaparin/warfarin, AMPLIFY-EXT:
apixaban versus placebo) bylo demonstrovat účinnost a bezpečnost apixabanu v léčbě DVT a/nebo PE
(AMPLIFY), a rozšířit léčbu na prevenci rekurentní DVT a/nebo PE po 6 až 12 měsících antikoagulační
léčby DVT a/nebo PE (AMPLIFY-EXT). Obě studie představovala randomizovaná, paralelní, dvojitě
slepá, mezinárodní hodnocení u pacientů se symptomatickou proximální DVT nebo symptomatickou PE.
Všechny klíčové cíle bezpečnosti a účinnosti byly posuzovány nezávislou komisí bez odslepení.

Studie AMPLIFY
Ve studii AMPLIFY bylo celkem 5 395 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 10 mg 2x denně
perorálně po dobu 7 dní, a poté apixabanem 5 mg 2x denně perorálně po 6 měsíců, nebo enoxaparinem
mg/kg 2x denně subkutánně po dobu nejméně 5 dní (dokud nebude INR ≥ 2) a warfarinem (cílový
rozsah INR 2,0 - 3,0) perorálně po 6 měsíců.

Střední věk byl 56,9 let a 89,8 % randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

U pacientů randomizovaných k warfarinu činil střední procentuální podíl času v terapeutickém rozmezí
(INR 2,0 - 3,0) 60,9. Apixaban prokázal snížení rekurentní symptomatické VTE nebo úmrtí s VTE
souvisejících napříč různými úrovněmi TTR centra; v rámci nejvyššího kvartilu TTR podle centra byla
míra relativního rizika pro apixaban vs. enoxaparin 0,79 (95% CI, 0,39; 1,61).

Studie prokázala, že apixaban nebyl horší než enoxaparin/warfarin v kombinovaném primárním cíli
posuzované rekurentní symptomatické VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) nebo smrti spojené
s VTE (viz Tabulka 10).

Tabulka 10: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY

Apixaban
N = 2609 n (%)
Enoxaparin/Warfarin
N = 2635 n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
VTE nebo smrt spojená s
VTE
59 (2,3) 71 (2,7) 0,84 (0,60, 1,18)*

DVT 20 (0,7) 33 (1,2)
PE 27 (1,0) 23 (0,9)
Smrt spojená s VTE 12 (0,4) 15 (0,6)
VTE nebo smrt ze
všech příčin
84 (3,2) 104 (4,0) 0,82 (0,61, 1,08)
VTE nebo smrt z KV
příčin
61 (2,3) 77 (2,9) 0,80 (0,57, 1,11)
VTE, smrt spojená
s VTE, nebo závažné
krvácení
73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47, 0,83)
* Není horší než enoxaparin/warfarin (p-hodnota <0,0001)

Účinnost apixabanu v počáteční léčbě VTE byla konzistentní mezi pacienty, léčenými na PE [relativní
riziko 0,9; 95% CI (0,5; 1,6)] i DVT [relativní riziko 0,8; 95% CI (0,5; 1,3)]. Účinnost napříč
podskupinami, zahrnujícími věk, pohlaví, index tělesné hmotnosti (BMI), funkci ledvin, index závažnosti
PE, umístění DVT trombu a předchozí parenterální používání heparinu byla obecně konzistentní.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení. Ve studii měl apixaban
v primárním cílovém parametru bezpečnosti statistickou superioritu nad enoxaparinem/warfarinem
[relativní riziko 0,31, 95% interval spolehlivosti (0,17; 0,55), P-hodnota < 0,0001] (viz Tabulka 11).

Tabulka 11: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY

Apixaban
N = 2676 n (%)
Enoxaparin/ Warfarin
N = 2689 n (%)
Relativní riziko
(95% CI)
Závažné 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17, 0,55)
Závažné + CRNM 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36, 0,55)
Malé 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54, 0,70)
Všechna 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53, 0,66)

Výskyt posuzovaného závažného krvácení a CRNM krvácení v jakémkoli anatomickém místě byl ve
skupině apixabanu obecně nižší ve srovnání se skupinou enoxaparinu/warfarinu. Posuzované ISTH
závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u 6 (0,2 %) pacientů léčených apixabanem a u 17 (0,6%)
pacientů léčených enoxaparinem/warfarinem.

Studie AMPLIFY-EXT
Ve studii AMPLIFY-EXT bylo celkem 2 482 pacientů randomizováno k léčbě apixabanem 2,5 mg
dvakrát denně perorálně, apixabanem 5 mg dvakrát denně perorálně nebo placebem po dobu 12 měsíců po
dokončení 6 až 12 měsíců počáteční antikoagulační léčby. Z nich se 836 pacientů (33,7 %) před
zapojením do studie AMPLIFY-EXT zúčastnilo studie AMPLIFY. Střední věk byl 56,7 let a 91,7 %
randomizovaných pacientů mělo ničím nevyvolané příhody VTE.

Ve studii byly obě dávky apixabanu statisticky superiorní vzhledem k placebu v primárním cíli
symptomatické, rekurentní VTE (nefatální DVT nebo nefatální PE) a smrti ze všech příčin (viz Tabulka
12).


Tabulka 12: Výsledky účinnosti ve studii AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI)
2,5 mg
(N = 840)
5,0 mg
(N = 813)

(N = 829)
Apix 2,5 mg
vs. placebo
Apix 5,0 mg
vs. placebo
n (%)
Rekurentní VTE nebo
smrt ze všech příčin
19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,(0,15, 0,40)¥
0,(0,11, 0,33)¥
DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4)
PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6)
Smrt ze všech
příčin
(0,7) 3 (0,4) 11 (1,3)
Rekurentní VTE nebo
smrt spojená s KV
14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,(0,11, 0,33)
0,(0,11, 0,34)
Recurrent VTE or
CV-related death
14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18
(0,10, 0,32)
0,19 (0,11,
0,33)
Nefatální DVT† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,(0,05, 0,26)
0,(0,07, 0,32)
Nefatální PE† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51
(0,22, 1,21)
0,(0,09, 0,80)
Smrt spojená s VTE 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,(0,06, 1,37)
0,(0,12, 1,71)
¥ p-hodnota < 0,* U pacientů s více než jednou příhodou přispívající ke kombinovanému cílovému parametru byla hlášena
pouze první
příhoda (např. jestliže měl subjekt jak DVT, tak potom PE, byla hlášena pouze DVT)
† Jednotliví účastníci mohli mít více než jednu příhodu a být zastoupeni v obou klasifikacích

Účinnost apixabanu v prevenci rekurence VTE se udržovala napříč podskupinami, včetně věku,
pohlaví, BMI a funkce ledvin.

Primárním bezpečnostním cílovým parametrem bylo závažné krvácení během období léčby. Ve studii se
četnost výskytu závažného krvácení u obou dávek apixabanu statisticky nelišila od placeba. Mezi četností
výskytu závažného a CRNM, nezávažného, a všech krvácení nebyl statisticky významný rozdíl mezi
skupinou léčenou apixabanem 2,5 mg dvakrát denně a skupinou léčenou placebem (viz Tabulka 13).

Tabulka 13: Výsledky týkající se krvácení ve studii AMPLIFY-EXT

Apixaban Apixaban Placebo Relativní riziko (95% CI)
2,5 mg
(N = 840)
5,0 mg
(N = 811)

(N = 826)
Apix 2,5 mg
vs. placebo
Apix 5,0 mg
vs. placebo
n (%)

Závažné 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09, 2,64) 0,25 (0,03, 2,24)
Závažné + CRNM 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69, 2,10) 1,62 (0,96, 2,73)
Nezávažné 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91, 1,75) 1,70 (1,25, 2,31)
Všechna 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93, 1,65) 1,65 (1,26, 2,16)

Posuzované ISTH závažné gastrointestinální krvácení se vyskytlo u jednoho (0,1 %) pacienta léčeného
apixabanem dávkou 5 mg dvakrát denně, žádných pacientů při dávce 2,5 mg dvakrát denně a jednoho
(0,1 %) pacienta léčeného placebem.

Pediatrická populace
Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s přípravkem Polapix u jedné nebo více podskupin pediatrické populace s venózní a arteriální embolií a
trombózou (informace o použití u dětí viz bod 4.2).