Pifeltro

PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Pifeltro 100 mg potahované tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg doravirinu.
Pomocná látka se známým účinkem
Jedna potahovaná tableta obsahuje 222 mg laktózy Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Potahovaná tableta Bílá, oválná tableta o rozměrech 19,00 mm x 9,50 mm, s vyraženým firemním logem a 700 na jedné
straně a hladká na straně druhé.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Pifeltro je indikován v kombinaci s dalšími antiretrovirovými léčivými přípravky k léčbě
dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších s tělesnou hmotností alespoň 35 kg infikovaných
virem lidské imunodeficience typu 1 léčiva ze třídy nenukleosidových inhibitorů reverzní transkriptázy 4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena lékařem se zkušenostmi s léčbou infekce HIV.
Dávkování
Doporučená dávka je jedna 100mg tableta užívaná perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla.
Úprava dávky
Pokud je přípravek Pifeltro podáván současně s rifabutinem, užívá se jedna 100mg tableta přípravku
Pifeltro dvakrát denně Současné podávání doravirinu s dalšími středně silnými induktory CYP3A nebylo hodnoceno, ale
předpokládá se pokles koncentrací doravirinu. Pokud se současnému podávání s jinými středně
silnými induktory CYP3A modafinilem, ethyl-telotristátemdvakrát denně Vynechaná dávka
Jestliže pacient vynechá dávku přípravku Pifeltro do 12 hodin od doby, kdy ji obvykle užívá, má ji
užít, jakmile to bude možné a vrátit se k normálnímu dávkovacímu režimu. Jestliže pacient dávku
přípravku Pifeltro vynechá a uplynulo více než 12 hodin, zapomenutou dávku nemá užívat a místo
toho má užít další dávku v obvyklou dobu. Pacient nemá užít 2 dávky najednou.
Zvláštní populace
Starší osoby
U starších pacientů není vyžadována úprava dávkování doravirinu Porucha funkce ledvin
U pacientů s lehkou, středně těžkou ani těžkou poruchou funkce ledvin není úprava dávky doravirinu
nutná. U pacientů v terminálním stádiu selhání ledvin a u pacientů na dialýze nebyl doravirin studován
Porucha funkce jate
U pacientů s lehkou funkce jater není úprava dávky doravirinu nutná. U pacientů se těžkou poruchou funkce jater dle Child-Pughtěžkou poruchou funkce jater nezvýší. Proto se doporučuje opatrnost při podávání doravirinu
pacientům s těžkou poruchou funkce jater Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost přípravku Pifeltro u dětí mladších 12 let nebo s tělesnou hmotností méně než
35 kg nebyly stanoveny. Nejsou k dispozici žádné údaje.
Způsob podání
Přípravek Pifeltro se musí užívat perorálně jednou denně s jídlem nebo bez jídla a polyká se celý bod 5.24.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Současné podávání s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory enzymového systému
cytochromu P450 CYP3A, je kontraindikováno, protože se předpokládá, že dojde k významnému
poklesu plasmatických koncentrací doravirinu, což může účinnost přípravku Pifeltro snížit body 4.4 a 4.5• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin
• rifampicin, rifapentin
• třezalka tečkovaná • mitotan
• enzalutamid
• lumakaftor
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Substituce NNRTI a používání doravirinu
Doravirin nebyl hodnocen u pacientů s předchozím virologickým selháním jiné antiretrovirové terapie.
Mutace asociované s NNRTI zjištěné při screeningu byly součástí vylučovacích kritérií ve studiích
fáze 2b/3. Hraniční hodnota pro sníženou citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž
je spojena se snížením klinické účinnosti, nebyla stanovena klinický důkaz, který by podpořil používání u pacientů infikovaných HIV-1 se známkami rezistence
k NNRTI.
Použití s induktory CYP3A
Při předepisování doravirinu s léčivými přípravky, které mohou snížit expozici doravirinu je nutná
opatrnost Syndrom imunitní reaktivace
U pacientů léčených kombinovanou antiretrovirovou terapií byl hlášen syndrom imunitní reaktivace.
Během počáteční fáze kombinované antiretrovirové léčby se může u pacientů, jejichž imunitní systém
reaguje, vyvinout zánětlivá odpověď na neaktivní nebo reziduální oportunní infekce bakterií Mycobacterium avium, cytomegalovirová infekce, pneumonie vyvolaná patogenem
Pneumocystis jirovecii [PCP] nebo tuberkulózaPři imunitní reaktivaci byl rovněž hlášen výskyt autoimunitních poruch autoimunitní hepatitida, polymyozitida a Guillainův-Barrého syndromvariabilnější a k výskytu může dojít mnoho měsíců po zahájení léčby.
Laktóza
Tablety obsahují monohydrát laktózy.
Pacienti se vzácnými dědičnými problémy s intolerancí galaktózy, úplným nedostatkem laktázy nebo
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Vliv jiných léčivých přípravků na doravirin
Doravirin je primárně metabolizován prostřednictvím CYP3A, přičemž se předpokládá, že léčivé
přípravky, které CYP3A indukují nebo inhibují, budou mít vliv na clearance doravirinu Doravirin se nemá podávat současně s léčivými přípravky, které jsou silnými induktory enzymu
CYP3A, protože se předpokládá, že dojde k významným poklesům plasmatických koncentrací
doravirinu, což může snížit účinnost doravirinu Současné podávání se středně silným induktorem CYP3A rifabutinem snižovalo koncentrace
doravirinu doravirinu zvýšena na 100 mg dvakrát denně Současné podávání doravirinu s dalšími středně silnými induktory CYP3A nebylo hodnoceno, ale
předpokládá se pokles koncentrací doravirinu. Pokud se současnému podávání s jinými středně
silnými induktory CYP3A modafinilem, ethyl-telotristátemdenně Současné podávání doravirinu a léčivých přípravků, které jsou inhibitory CYP3A může vést ke
zvýšeným plasmatickým koncentracím doravirinu. Při současném podávání doravirinu s inhibitory
CYP3A však není nutná úprava dávky.
Vliv doravirinu na jiné léčivé přípravky
Není pravděpodobné, že by doravirin v dávce 100 mg jednou denně měl klinicky relevantní vliv na
plasmatické koncentrace léčivých přípravků, které jsou závislé na transportních proteinech při
absorpci a/nebo eliminaci nebo které se metabolizují enzymy CYP.
Nicméně současné podávání doravirinu a citlivého substrátu CYP3A midazolamu vedlo k poklesu expozice midazolamu, což naznačuje, že doravirin může být slabým induktorem CYP3A.
Proto je třeba opatrnosti při současném podávání doravirinu s léčivými přípravky, které jsou citlivými
CYP3A substráty a které také mají úzké terapeutické okno Tabulka interakcí
Tabulka 1 uvádí prokázané a jiné potenciálně významné interakce léčivých přípravků s doravirinem,
není však vše zahrnující jako ↔Tabulka 1: Interakce doravirinu s jinými léčivými přípravky
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot
účinků na hladiny léčivého
přípravku Doporučení týkající se
současného podávání
s doravirinem
Látky snižující kyseliny
antacidum hydroxidu hlinitého a
hořečnatého)
doravirin 100 mg SD)
 doravirinu
AUC 1,01 pantoprazol
doravirin 100 mg SD)
 doravirinu
AUC 0,83 omeprazol
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Inhibitory angiotensin konvertujícího enzymu
lisinopril
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ lisinoprilu
Úprava dávkování není nutná.
Antiandrogeny
enzalutamid
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Současné podávání je
kontraindikováno.
Antibiotika

nafcilin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓doravirinu
Současnému podávání je nutno se
vyhnout. Pokud se současnému
podávání vyhnout nelze, je nutno
užívat jednu tabletu doravirinu
dvakrát denně přibližně 12 hodinAntikonvulziva
karbamazepin
oxkarbazepin
fenobarbital
fenytoin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Současné podávání je
kontraindikováno.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot
účinků na hladiny léčivého
přípravku Doporučení týkající se
současného podávání
s doravirinem
Antidiabetika
metformin
doravirin 100 mg QD)
metforminu
AUC 0,94 Cmax 0,94 kanagliflozin
liraglutid
sitagliptin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ kanagliflozinu
↔ liraglutidu
↔ sitagliptinu
Úprava dávkování není nutná.
Antidiaroika
ethyl-telotristát
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓doravirinu
Současnému podávání je nutno se
vyhnout. Pokud se současnému
podávání vyhnout nelze, je nutno
užívat jednu tabletu doravirinu
dvakrát denně přibližně 12 hodinLéky k terapii dny a urikosurika
lesinurad
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓doravirinu
Současnému podávání je nutno se
vyhnout. Pokud se současnému
podávání vyhnout nelze, je nutno
užívat jednu tabletu doravirinu
dvakrát denně přibližně 12 hodinAntimykobakteriální látky
Jednorázové podání rifampicinu
doravirin 100 mg SD)
Opakované podání rifampicinu
doravirin 100 mg SD)
 doravirinu
AUC 0,91 AUC 0,12 Současné podávání je
kontraindikováno.
rifapentin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Současné podávání je
kontraindikováno.
rifabutin
doravirin 100 mg SD)
 doravirinu
AUC 0,50 Pokud se doravirin podává
současně s rifabutinem, dávka
doravirinu má být zvýšena na
100 mg dvakrát denně
Antineoplastika
mitotan
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Současné podávání je
kontraindikováno.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot
účinků na hladiny léčivého
přípravku Doporučení týkající se
současného podávání
s doravirinem
Antipsychotika
thioridazin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓doravirinu
Současnému podávání je nutno se
vyhnout. Pokud se současnému
podávání vyhnout nelze, je nutno
užívat jednu tabletu doravirinu
dvakrát denně přibližně 12 hodinAzolová antimykotika
ketokonazol
doravirin 100 mg SD)
 doravirinu
AUC 3,06 C24 2,75 Úprava dávkování není nutná.
flukonazol
itrakonazol
posakonazol
vorikonazol
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Blokátory vápníkového kanálu
diltiazem
verapamil
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Léčba cystické fibrózy
lumakafto
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Současné podávání je
kontraindikováno.
Antagonisté endothelinového receptoru
bosentan
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓doravirinu
Současnému podávání je nutno se
vyhnout. Pokud se současnému
podávání vyhnout nelze, je nutno
užívat jednu tabletu doravirinu
dvakrát denně přibližně 12 hodinAntivirotika proti viru hepatitidy C
elbasvir + grazoprevir
grazoprevir QD,
doravirin 100 mg QD)
 doravirinu
AUC 1,56 elbasviru
AUC 0,96 AUC 1,07 Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot
účinků na hladiny léčivého
přípravku Doporučení týkající se
současného podávání
s doravirinem
ledipasvir + sofosbuvir
sofosbuvir SD,
doravirin 100 mg SD)
 doravirinu
AUC 1,15 AUC 0,92 AUC 1,04 sofosbuvir/velpatasvir
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
sofosbuvir
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
daklatasvir
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir
a dasabuvir+/-ritonavir
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
doravirinu
podávání ritonaviru)
Úprava dávkování není nutná.
dasabuvir
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
glekaprevir, pibrentasvir
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
ribavirin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Rostlinné přípravky
třezalka tečkovaná
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Současné podávání je
kontraindikováno.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot
účinků na hladiny léčivého
přípravku Doporučení týkající se
současného podávání
s doravirinem
Antivirotika proti HIV
Inhibitory fúze a vstupu
enfuvirtid
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ doravirinu
↔ enfuvirtidu
Úprava dávkování není nutná.
maravirok
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ doravirinu
↔ maraviroku
Úprava dávkování není nutná.
Inhibitory proteázy
ritonavir†- potencované
inhibitory proteázy
fosamprenavir, indinavir,
lopinavir, sachinavir, tipranavir)
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
↔ potencovaných inhibitorů
proteázy
Úprava dávkování není nutná.
kobicistatem potencované
inhibitory proteázy
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
↔ potencovaných inhibitorů
proteázy
Úprava dávkování není nutná.
Inhibitory přenosu řetězce integrázou
dolutegravi
doravirin 200 mg QD)
 doravirinu
AUC 1,00 AUC 1,36 Úprava dávkování není nutná.
raltegravir
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ doravirinu
↔ raltegraviru
Úprava dávkování není nutná.
elvitegravir potencovaný
ritonavirem†
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
↔ elvitegravir
Úprava dávkování není nutná.
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot
účinků na hladiny léčivého
přípravku Doporučení týkající se
současného podávání
s doravirinem
elvitegravir potencovaný
kobicistatem
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
↔ elvitegraviru
Úprava dávkování není nutná.
Nukleosidové inhibitory reverzní transkriptázy tenofovir-disoproxil
doravirin 100 mg SD)
 doravirinu
AUC 0,95 lamivudin + tenofovir-
disoproxil
245 mg tenofovir-disoproxilu
SD,
doravirin 100 mg SD doravirinu
AUC 0,96 AUC 0,94 AUC 1,11 abakavir
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ doravirinu
↔ abakaviru
Úprava dávkování není nutná.
emtricitabin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ doravirinu
↔ emtricitabinu
Úprava dávkování není nutná.
tenofovir-alafenamid
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ doravirinu
↔ tenofovir-alafenamidu
Úprava dávkování není nutná.
Imunosupresiva
takrolimus
sirolimus
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ doravirinu
 takrolimu, sirolimu
Monitorujte krevní koncentrace
takrolimu a sirolimu, protože
může být potřeba upravit
dávkování těchto látek.
Inhibitory kinázy
dabrafenib
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓doravirinu
Současnému podávání je nutno se
vyhnout. Pokud se současnému
podávání vyhnout nelze, je nutno
užívat jednu tabletu doravirinu
dvakrát denně přibližně 12 hodinLéčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot
účinků na hladiny léčivého
přípravku Doporučení týkající se
současného podávání
s doravirinem
Opioidní analgetika
methadon
20-200 mg QD individuální
dávka,
doravirin 100 mg QD
 doravirinu
AUC 0,74 AUC 0,95 AUC 0,98 buprenorfin
naloxon
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ buprenorfin
↔ naloxon
Úprava dávkování není nutná.
Perorální kontraceptiva
0,03 mg ethinylestradiol/
0,15 mg levonorgestrel SD,
doravirin 100 mg QD
ethinylestradiolu
AUC 0,98 AUC 1,21 norgestimát/ethinylestradiol
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ norgestimát/ethinylestradiol
Úprava dávkování není nutná.
Látky používané k optimalizaci farmakokinetiky
ritonavi
doravirin 50 mg SD)
 doravirinu
AUC 3,54 C24 2,91 Úprava dávkování není nutná.
kobicistat
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
 doravirinu
Úprava dávkování není nutná.
Psychostimulancia
modafinil
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↓doravirinu
Současnému podávání je nutno se
vyhnout. Pokud se současnému
podávání vyhnout nelze, je nutno
užívat jednu tabletu doravirinu
dvakrát denně přibližně12 hodinSedativa/hypnotika
Léčivý přípravek podle
terapeutické oblasti
Geometrický průměr hodnot
účinků na hladiny léčivého
přípravku Doporučení týkající se
současného podávání
s doravirinem
midazolam
doravirin 120 mg QD)
 midazolamu
AUC 0,82 Cmax 1,02 Statiny
atorvastatin
doravirin 100 mg QD)
 atorvastatinu
AUC 0,98 Cmax 0,67 rosuvastatin
simvastatin
Interakce nebyla studována.
Předpokládá se:
↔ rosuvastatinu
↔ simvastatinu
Úprava dávkování není nutná.
 = zvýšení, ↓ = snížení, ↔ = beze změny
CI = interval spolehlivosti; SD = jednorázová dávka; QD = jednou denně; BID = dvakrát denně
*AUC0- při jedné dávce, AUC0-24 při podávání jednou denně.†
Tato interakce byla hodnocena pouze u ritonaviru.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
O používání doravirinu u těhotných žen nejsou k dispozici žádné nebo jen omezené údaje.
Antiretrovirový těhotenský regist
K monitorování výsledků u matek i plodů u pacientek exponovaných v těhotenství antiretrovirovým
léčivým přípravkům byl zaveden antiretrovirový těhotenský registr. Lékařům se doporučuje pacientky
do tohoto registru zapsat.
Studie doravirinu na zvířatech neukazují na přímé nebo nepřímé škodlivé účinky, pokud jde
o reprodukční toxicitu Z preventivních důvodů se doporučuje doravirin v těhotenství nepoužívat.
Kojení
Není známo, zda je doravirin vylučován do lidského mateřského mléka. Dostupné
farmakodynamicko/toxikologické údaje získané na zvířatech vylučování doravirinu do mléka
neprokázaly Aby se zamezilo přenosu viru HIV, doporučuje se ženám infikovaným virem HIV, aby své děti
nekojily.
Fertilita
O účinku doravirinu na fertilitu u lidí nejsou k dispozici žádné údaje. Studie na zvířatech nenaznačují
škodlivé účinky doravirinu na fertilitu při vyšších expozičních hladinách, než jsou expozice u lidí při
doporučeném klinickém dávkování 4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Přípravek Pifeltro má malý vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Pacienty je nutno informovat o
tom, že během léčby doravirinem byly hlášeny únava, závrať a somnolence nutno zvážit při hodnocení pacientovy schopnosti řídit nebo obsluhovat stroje.
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
V klinických studiích fáze 3 s doravirinem plus 2 nukleosidovými analogovými inhibitory reverzní
transkriptázy Tabulkový souhrn nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky doravirinu plus 2 NRTI z klinických studiích fáze 3 SHIFT a DRIVE AHEADskupině četností jsou nežádoucí účinky uvedeny podle klesající závažnosti. Frekvence jsou definovány
jako velmi časté Tabulka 2: Tabulkový souhrn nežádoucích účinků souvisejících s doravirinem použitým
v kombinaci s jinými antiretrovirotiky
FrekvenceNežádoucí účinky
Infekce a infestace
Vzácnépustulózní vyrážka
Poruchy metabolismu a výživy
Méně častéhypofosfatemie
Vzácnéhypomagnesemie
Psychiatrické poruchy
Častéabnormální sny, insomnieMéně časténoční můry, deprese2, úzkost3, podrážděnost,
zmatenost, sebevražedné myšlenky
Vzácnéagresivita, halucinace, adaptační poruchy,
změny nálad, somnambulismus
Poruchy nervového systému
Častébolest hlavy, závrať, somnolence
Méně častéporuchy pozornosti, zhoršení paměti, parestezie,
hypertonie, nekvalitní spánek
Cévní poruchy
Méně časté hypertenze
Respirační, hrudní a mediastinální poruchy
Vzácné dyspnoe, tonzilární hypertrofie
Gastrointestinální poruchy
Časté nauzea, průjem, flatulence, bolest břichazvracení
Méně časté zácpa, abdominální diskomfort5, abdominální
distenze, dyspepsie, měkká stolice6, poruchy
gastrointestinální motilityVzácné rektální tenesmus
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté vyrážkaMéně časté pruritus
Vzácné alergická dermatitida, rosacea
Poruchy svalové a kosterní soustavy a pojivové tkáně
Méně časté myalgie, artralgie
Vzácné muskuloskeletální bolest
Poruchy ledvin a močových cest
FrekvenceNežádoucí účinky
Vzácnéakutní poškození ledvin, renální porucha,
močové konkrementy, nefrolitiáza
Celkové poruchy a reakce v místě aplikace
Častéúnava
Méně častéastenie, malátnost
Vzácnébolest na hrudi, zimnice, bolest, žízeň
Vyšetření
Častézvýšení hladiny alaninaminotransferázyMéně častézvýšení hladiny lipázy, zvýšení hladiny
aspartátaminotransferázy, zvýšení hladiny
amylázy, pokles koncentrace hemoglobinu
Vzácnézvýšení hladiny kreatininfosfokinázy v krvi
insomnie zahrnuje: insomnii, časnou insomnii a poruchu spánku
deprese zahrnuje: deprese, depresivní náladu, těžké deprese a perzistentní depresivní poruchu
úzkost zahrnuje: úzkost a generalizovanou úzkostnou poruchu
bolest břicha zahrnuje: bolest břicha a bolest v horní části břicha
abdominální diskomfort zahrnuje: abdominální diskomfort a diskomfort v epigastriu
měkká stolice zahrnuje: měkkou stolici a abnormální stolici
porucha gastrointestinální motility zahrnuje: poruchu gastrointestinální motility a časté vyprazdňování střev
vyrážka zahrnuje: vyrážku, makulární vyrážku, erytematózní vyrážku, generalizovanou vyrážku, makulopapulózní
vyrážku, papulózní vyrážku a urtikarii
zvýšení hladiny alaninaminotransferázy zahrnuje: zvýšení hladiny alaninaminotransferázy a hepatocelulární poškození
Syndrom imunitní reaktivace
Při zahájení kombinované antiretrovirové terapie imunodeficiencí může vyskytnout zánětlivá reakce na asymptomatické nebo reziduální oportunní
patogeny. Byl také hlášen výskyt autoimunitních onemocnění a autoimunitní hepatitidaobjevit mnoho měsíců po zahájení léčby Pediatrická populace
Bezpečnost doravirinu jako složky kombinace doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil byla
hodnocena u 45 infikovaných HIV-1 virologicky suprimovaných nebo dosud neléčených
pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než 18 let do 48. týdne v otevřené studii Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
O potenciálních akutních příznacích a známkách předávkování doravirinem nejsou žádné informace.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: antivirotika pro systémovou aplikaci, ATC kód: J05AGMechanismus účinku
Doravirin je pyridinonový nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy HIV-1, který inhibuje
replikaci HIV-1 nekompetitivní inhibicí reverzní transkriptázy lidské buněčné DNA polymerázy α, ß, ani mitochondriální DNA polymerázu γ.
Antivirová aktivita v buněčné kultuře
Doravirin vykazoval hodnotu EC50 12±4,4 nmol proti divokým typům laboratorních kmenů HIV-pokud se testoval v přítomnosti 100% normálního lidského séra za použití reportérových buněk MTGFP. Doravirin vykázal antivirovou aktivitu proti širokému panelu primárních izolátů HIV-1 Antivirová aktivita v kombinaci s dalšími HIV antivirovými léčivými přípravky
Antivirová aktivita doravirinu nebyla antagonistická, pokud se kombinoval s NNRTI delavirdinem,
efavirenzem, etravirinem, nevirapinem nebo rilpivirinem; NRTI abakavirem, didanosinem,
emtricitabinem, lamivudinem, stavudinem, tenofovir-disoproxilem nebo zidovudinem; inhibitory
proteázy koreceptoru CCR5 maravirokem nebo inhibitorem přenosu řetězce integrázou raltegravirem.
Rezistence
V buněčné kultuře
Kmeny rezistentní na doravirin byly selektovány v buněčné kultuře, přičemž se vycházelo z divokých
typů HIV-1 různého původu a podtypů i z HIV-1 rezistentního na NNRTI. Pozorované vznikající
substituce aminokyselin v reverzní transkriptáze zahrnovaly: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L,
F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L a Y318F. Substituce V106A, V106M, V108I,
H221Y, F227C, M230I, P236L a Y318F vedly k 3,4 až 70násobnému snížení citlivosti na doravirin.
Y318F v kombinaci s V106A, V106M, V108I a F227C způsobily větší snížení citlivosti na doravirin
než samotná Y318F, která vedla k 10násobné snížení citlivosti na doravirin. Časté mutace vyvolávající
rezistenci na NNRTI násobek změny okolo 19nebo M ve virových podtypech A a C. Následně se vedle substituce V106 objevila F227L234I V klinických hodnoceních
Dosud neléčené dospělé subjekty
Studie fáze 3, DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD, zahrnovaly dříve neléčené pacienty kde následující NNRTI substituce byly součástí vylučovacího kritéria: L100I, K101E, K101P, K103N,
K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L,
Y181C,Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L,
P225H, F227C, F227L, F227V.
Následující rezistence de novo byla viděna v podsouboru podrobeném analýze rezistence s RNA HIV-1 více než 400 kopií/ml při virologickém selhání nebo předčasném ukončení účasti ve
studii a při dostupnosti údajů o rezistenciTabulka 3: Rozvoj rezistence v populaci, u které došlo k virologickému selhání definovaném
v protokolu až do 96. týdne + populaci, která předčasně léčbu ukončila
DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR +
NRTIs*
NRTIs*
na

DOR nebo kontrola
NRTI backbone
pouze M184I/V
pouze K65R
K65R +
M184I/V
2**
*NRTIs v rameni DOR: FTC/TDF ABC/3TC ABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir
Vznikající substituce v reverzní transkriptáze související s rezistencí na doravirin zahrnovaly jednu
nebo více z následujících: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C,
F227C/R a Y318Y/F.
Virologicky suprimované dospělé subjekty
Studie DRIVE-SHIFT zahrnovala virologicky suprimované pacienty neměli selhání léčby u pacientů převáděných z režimu založeném na PI nebo INI. Vylučující substituce NNRTI byly
uvedeny výše K103N, G190A a Y181C založeném na NNRTI nebyla požadována dokumentace genotypové rezistence před zahájením léčby.
V klinické studii DRIVE-SHIFT se u žádného ze subjektů nevyvinula genotypová ani fenotypová
rezistence na DOR, 3TC nebo TDF v průběhu prvních 48 týdnů léčby n=447U jednoho subjektu během léčby základním režimem vznikla mutace reverzní transkriptázy M184M/I
a fenotypová rezistence na 3TC a FTC. U žádného z 24 subjektů převedením, 13 ve skupině s pozdním převedenímvysazení k virologickému selhání.
Pediatrické subjekty
V klinické studii IMPAACT 2014 suprimován, nesplňoval kritéria pro analýzu rezistence. Jeden dosud neléčený subjekt, který splnil
protokolem definovaná kritéria virologického selhání HIV-1 RNA ≥ 200 kopií/ml plazmynebyl zjištěn žádný výskyt genotypové nebo fenotypové rezistence na doravirin.
Zkřížená rezistence
Doravirin byl hodnocen u omezeného množství pacientů s rezistencí NNRTI n=1; všichni pacienti byli potlačeni na ˂ 40 kopií/ml ve 48. týdnu. Hraniční hodnota pro sníženou
citlivost, k níž došlo různými substitucemi v NNRTI a jenž je spojena se snížením klinické účinnosti,
nebyla stanovena.
Laboratorní kmeny HIV-1 mající časté mutace v reverzní transkriptáze související s NNRTI K103N,
Y181C nebo K103N/Y181C vykazují méně než 3násobný pokles citlivosti k doravirinu v porovnání
s virem divokého typu, pokud se hodnotí v přítomnosti 100% normálního lidského séra. Ve studiích in
vitro byl doravirin schopen suprimovat následující substituce související s NNRTI; K103N, Y181C
a G190A v klinicky relevantních koncentracích.
Na citlivost na doravirin za přítomnosti 10% fetálního hovězího séra byl hodnocen panel 96 různých
klinických izolátů obsahujících mutace související s NNRTI. Klinické izoláty obsahující substituci
Y188L nebo substituce V106 v kombinaci s A98G, H221Y, P225H, F227C nebo Y318F vykázaly
více než 100krát sníženou citlivost na doravirin. Další stanovené substituce NNRTI dávaly násobek
změny 5 až 10 význam 5- až 10násobného snížení citlivosti není znám.
Léčbou navozená rezistence na doravirin související se substitucí může vést ke zkřížené rezistenci na
efavirenz, rilpivirin, nevirapin a etravirin. Z 8 subjektů, u nichž se v pivotních studiích vyvinula silná
rezistence na doravirin, mělo na základě stanovení Monogram Phenosense 6 fenotypovou rezistenci na
EFV a nevirapin, 3 na rilpivirin a 3 měly částečnou rezistenci na etravirin.
Klinické zkušenosti
Dosud neléčené dospělé subjekty
Účinnost doravirinu je založena na analýzách údajů po 96 týdnech ze dvou randomizovaných,
multicentrických, dvojitě zaslepených, aktivním komparátorem kontrolovaných studií fáze 3, FORWARD a DRIVE-AHEADVe studii DRIVE-FORWARD bylo randomizováno 766 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď
doravirinu 100 mg nebo darunaviru + ritonaviru 800+100 mg jednou denně, vždy v kombinaci
s emtricitabinem/tenofovir-disoproxilem které vybral zkoušející. Při vstupu do studie byl medián věku subjektů 33 let 86 % mělo počty CD4+ T-buněk vyšší než 200 buněk na mm3, 84 % byli muži, 27 % byli pacienti jiné
než bílé rasy, 4 % měla koinfekci virem hepatitidy B a/nebo C, 10 % mělo v anamnéze AIDS, 20 %
mělo RNA HIV-1 více než 100 000 kopií na ml, 13 % dostávalo ABC/3TC a 87 % dostávalo
FTC/TDF; tyto charakteristiky byly u léčebných skupin podobné.
Ve studii DRIVE-AHEAD bylo randomizováno 728 subjektů, které dostaly nejméně 1 dávku buď
doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil 100/300/245 mg efavirenz/emtricitabin/tenofovir-disoproxil medián věku subjektů 31 let rasy, 3 % měla koinfekci hepatitidou B nebo C, 14 % mělo v anamnéze AIDS, 21 % mělo RNA HIV-≥ 100 000 kopií/ml a 12 % mělo počet CD4+ T-buněk < 200 buněk/mm3; tyto charakteristiky byly u
léčebných skupin podobné.
Výsledky studií DRIVE-FORWARD a DRIVE-AHEAD po 48 a 96 týdnech jsou uvedeny v tabulce Režimy na bázi doravirinu ukázaly konzistentní účinnost ve všech demografických a výchozích
prognostických faktorech.
Tabulka 4: účinnost odpovědi DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
DOR + 2 NRTIs
DRV + r + NRTIs DOR/3TC/TDF
EFV/FTC/TDF
Rozdíl 96. týden* 72 % DRIVE-FORWARD DRIVE-AHEAD
Výsledky 48. týdne HIV-1 RNA kopií/ml
≤ 100 000256/285 > 100 000 63/79 CD4 počet, buněk/μl
≤ 20034/41 > 200285/323 záložní terapie NRTI
TDF/FTC276/316 NA
ABC/3TC43/48 Subtyp viru
B222/254 non-B97/110 Průměrná hodnota změny výchozích hodnot CD48. týden 193 186 96. týden 224 207 *V 96. týdnu byly z analýzy vyloučeny určité subjekty s chybějící HIV-1 RNA.
P007 byla studie fáze 2b u antiretrovirotiky dosud neléčených dospělých subjektů infikovaných HIV-nebo EFV, každá v kombinaci s FTC/TDF. Po 24. týdnu byly všechny subjekty randomizované do
skupiny léčené doravirinem převedeny na doravirin 100 mg byly v části II randomizovány do skupiny léčené buď doravirinem 100 mg nebo EFV, vždy
v kombinaci s FTC/TDF. V obou částech klinického hodnocení byly doravirin a EFV podávány jako
zaslepená terapie a FTC/TDF byly podávány otevřeně.
Tabulka 5: Účinnost ve 24. týdnu Doravirin
25 mg

n Doravirin
50 mg

n Doravirin
100 mg

n Doravirin
200 mg

n Efavirenz
600 mg
HIV-1 RNA < 40 kopií/ml 32 16 296.6 16 Průměrná změna buněk CDoproti výchozí hodnotě
154 113 134 141 † pozitivní hodnota upřednostňující doravirin nad efavirenzem.
†† 95 % CI byl vypočten dle metody Miettinen-Nurminena s poměrnou hmotností velikosti každé vrstvy **Přístup ke zpracování chybějících dat: Přístup pozorovaného selhání kteří ukončili předepsanou terapie z důvodu nedostatečné účinnosti.
Poznámka: látky doravirin a i efavirenz byly podávány s emtricitabin/tenofovir-disoproxilem Virologicky suprimované dospělé subjekty
Účinnost převedení z výchozího režimu sestávajícího se ze dvou nukleosidových inhibitorů reverzní
transkriptázy v kombinaci s inhibitorem proteázy potencovaným ritonavirem nebo kobicistatem nebo
s elvitegravirem potencovaným kobicistatem nebo s NNRTI na DOR/3TC/TDF byla hodnocena
v randomizované, otevřené klinické studii jedinců infikovaných HIV-1. Subjekty musely být virologicky suprimované < 40 kopií/mlmít v anamnéze žádné virologické selhání a musely mít doloženou absenci substitucí v reverzní
transkriptáze poskytující rezistenci na doravirin, lamivudin a tenofovir byly randomizovány buď do skupiny s okamžitým převedením na DOR/3TC/TDF hned při vstupu
[n= 447, skupina s okamžitým převedení do 24. týdne, kdy pak byly převedeny na léčbu kombinací DOR/3TC/TDF [n= 223, skupina s pozdním
převedením bílé rasy.
V klinické studii DRIVE-SHIFT bylo prokázáno, že okamžité převedení na DOR/3TC/TDF je ve
48. týdnu noninferiorní v porovnání s pokračováním vstupního režimu do 24. týdne, hodnoceno podle
podílu subjektů s HIV-1 RNA < 40 kopií/ml. Výsledky léčby jsou uvedeny v tabulce 6. Ve 24. týdnu
byly zaznamenány pro srovnání konzistentní výsledky v každé léčené skupině.
Tabulka 6: Účinnost odpovědi Výsledek
DOR/3TC/TDF
ISG jednou denně
Vstupní režim
DSG
48. týden
n= 24. týden
n=HIV-1 RNA < 40 kopií/ml90 %93 %
ISG-DSG, rozdíl Podíl Inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo
kobicistatem
280/316 Elvitegravir potencovaný kobicistatem 23/25 NNRTI 98/106 Podíl buněk/mm < 200 buněk/mm310/13 ≥ 200 buněk/mm3384/426 HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml†3 % 4 %
Bez virologických údajů v časovém okně 8 % 3 %
Studie ukončena kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí ‡ 3 % Studie ukončena z jiných důvodů§ 4% 3 %
Pokračuje ve studii, ale v okně chybějí údaje 0 0
* 95% interval spolehlivosti pro rozdíl v léčbě byl vypočítán pomocí stratifikované Mantel-Haenszelovy metody.
† Zahrnuje subjekty, které vysadily hodnocenou léčbu nebo ze studie vystoupily před 48. týdnem u ISG nebo před
24. týdnem u DSG kvůli nedostatečné nebo nepřítomné účinnosti a subjekty s HIV-1 RNA ≥ 40 kopií/ml v okně do
48. týdne u ISG a v okně do 24. týdne u DSG.
‡ Zahrnuje subjekty, které účast ukončily kvůli nežádoucí příhodě nebo úmrtí, pokud to vedlo k tomu, že během
specifikovaného okna nebyla o léčbě získána žádná virologická data.
§ Jiné důvody zahrnují: ztráta kontaktu při sledování, non-compliance ohledně hodnocené léčby, rozhodnutí lékaře,
odchylka od protokolu, odstoupení subjektu.
Vstupní režim = inhibitor proteázy potencovaný ritonavirem nebo kobicistatem lopinavirvšechny podávané se dvěma NRTI.
Vysazení léku kvůli nežádoucím účinkům
V souhrnné analýze kombinující údaje ze dvou klinických hodnocení u dosud neléčených subjektů
v kombinovaných skupinách léčených doravirinem podíl subjektů, které léčbu ukončily kvůli nežádoucímu účinku skupinami -3,4 %, hodnota p 0,012Pediatrická populace
Účinnost doravirinu byla hodnocena v kombinaci s lamivudinem a tenofovir-disoproxilem
věku 12 až méně než 18 let Na začátku byl medián věku subjektů 15 let a 22 % byli černoši a medián počtu CD4+ T-buněk byl 713 buněk/mm3 přechodu na DOR/3TC/TDF zůstalo 95 % < 50 kopií/mlEvropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s doravirinem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace při léčbě infekce virem lidské
imunodeficience 1 Absorbce
Farmakokinetika doravirinu byla hodnocena u zdravých subjektů a subjektů infikovaných HIV-Farmakokinetika doravirinu je u zdravých subjektů podobná jako u subjektů infikovaných.
Rovnovážného akumulační poměry jsou 1,2 až 1,4 u AUC0-24, Cmax a C24. Farmakokinetika doravirinu v rovnovážném
stavu po podávání 100 mg jednou denně subjektům infikovaným HIV-1, na základě populační
farmakokinetické analýzy, je uvedena níže.
Parametr
GM AUC0-μg/hod/ml
Cmax
μg/ml
Cμg/ml
Doravirin
100 mg
jednou denně
16,1 Po perorálním podávání se maximálních plasmatických koncentrací dosáhne 2 hodiny po podání.
Absolutní biologická dostupnost doravirinu se u 100mg tablety odhaduje přibližně na 64 %.
Vliv jídla na perorální absorpci
Jednorázové podání tablety doravirinu s vysoce tučným jídlem zdravým subjektům vedlo k zvýšení AUC doravirinu a 36% zvýšení C24 doravirinu, zatímco Cmax významně ovlivněna nebyla.
Distribuce
Na základě intravenózního podání mikrodávky je distribuční objem doravirinu 60,5 litru. Doravirin je
z přibližně 76 % vázán na plasmatické proteiny.
Biotransformace
Na základě údajů in vitro se doravirin primárně metabolizuje prostřednictvím CYP3A.
Eliminace
Doravirin má terminální poločas metabolizací zprostředkovanou CYP3A4. Vylučování nezměněného léčiva do žluči může k eliminaci
doravirinu přispívat, nicméně se nepředpokládá, že by tato eliminační cesta byla významná.
Vylučování nezměněného léčiva močí je menší.
Porucha funkce ledvin
Vylučování doravirinu ledvinami je menšího významu. Ve studii porovnávající 8 subjektů s těžkou
poruchou funkce ledvin s 8 subjekty bez poruchy funkce ledvin byla expozice doravirinu po
jednorázové dávce u subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin o 31 % vyšší. V populační
farmakokinetické analýze, která zahrnovala subjekty s CrCl mezi 17 ml/min a 317 ml/min, neměly
renální funkce na farmakokinetiku doravirinu klinicky významný vliv. U pacientů s lehkou, středně
těžkou a těžkou poruchou renálních funkcí není úprava dávkování potřebná. U pacientů v terminálním
stádiu selhání ledvin nebo u pacientů na dialýze nebyl doravirin studován Porucha funkce jater
Doravirin se primárně metabolizuje a eliminuje játry. Ve farmakokinetice doravirinu nebyl ve studii
porovnávající 8 subjektů se středně těžkou poruchou funkce jater skóre B primárně v důsledku zvýšených skóre encefalopatie a ascitesjater žádný klinicky významný rozdíl. U pacientů s lehkou nebo středně těžkou poruchou funkce jater
není úprava dávkování potřebná. U subjektů s těžkou poruchou funkce jater nebyl doravirin studován Pediatrická populace
Průměrné expozice doravirinu byly podobné u 54 pediatrických pacientů ve věku 12 až méně než
18 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg, kteří dostávali doravirin nebo
doravirin/lamivudin/tenofovir-disoproxil v IMPAACT 2014 po podání doravirinu nebo doravirinu/lamivudinu/tenofovir-disoproxilu Tabulka 7: Farmakokinetika doravirinu v ustáleném stavu po podání doravirinu nebo
doravirinu/lamivudinu/tenofovir-disoproxilu u HIV infikovaných pediatrických pacientů ve
věku 12 až méně než 18 let a s tělesnou hmotností alespoň 35 kg
Parametr*Doravirin†
AUC0-1,03 *Prezentováno jako geometrický průměr †Z farmakokinetické analýzy populace C24=koncentrace po 24 hodinách
Starší pacienti
I když byl zahrnut omezený počet subjektů ve věku 65 let a starších věku nejméně 65 let ve farmakokinetice doravirinu v porovnání se subjekty mladšími 65 let
v klinickém hodnocení fáze 1 ani v populační farmakokinetické analýze žádné klinicky významné
rozdíly zjištěny. Není nutná úprava dávkování.
Pohlaví
Mezi muži a ženami nebyly ohledně doravirinu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly ve
farmakokinetice.
Rasa
Na základě populační farmakokinetické analýzy doravirinu u zdravých subjektů a subjektů
infikovaných HIV-1 nebyly ve farmakokinetice doravirinu zjištěny žádné klinicky významné rozdíly
mezi rasami.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Reprodukční toxicita
Reprodukční studie s perorálně podávaným doravirinem byly provedeny u potkanů a králíků při
expozicích přibližně 9krát pro lidi bez jakýchkoli účinků na embryofetální vývoj. Studie na březích potkanech a králících prokázaly, že doravirin prochází placentou do plodu,
přičemž fetální plasmatické koncentrace dosahují až 40 % u matky pozorovaných 20. den gestace.
Doravirin byl po perorálním podání vylučován do mléka laktujících potkanů, přičemž koncentrace
v mléce dosahovaly přibližně 1,5násobku plasmatických koncentrací u matky.
Karcinogeneze
Dlouhodobé perorální studie karcinogenity u myší a potkanů nepřinesly žádné důkazy karcinogenního
potenciálu při odhadovaných expozicích dosahujících až 6násobku expozic u lidí při doporučené dávce pro lidi.
Mutageneze
Doravirin nebyl v sadě hodnocení in vitro nebo in vivo genotoxický.
Poruchy fertility
Pokud se doravirin podával potkanům v dávkách dosahujících 7násobku expozice u lidí při
doporučené dávce, nebyly pozorovány žádné účinky na fertilitu, páření ani časný embryonální vývoj.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Sodná sůl kroskarmelózy Monohydrát laktózy
Magnesium-stearát Mikrokrystalická celulóza Karnaubský vosk Oxid titaničitý Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
30 měsíců
Od prvního otevření lahvičky využívejte do 35 dní.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v původní dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Vysoušedlo
neodstraňujte. Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání po prvním otevření lahvičky viz bod 6.6.5 Druh obalu a obsah balení
Jedna krabička obsahuje lahvičku z vysokodenzního polyethylenu dětským bezpečnostním uzávěrem se silikagelovým vysoušedlem .
K dispozici jsou následující velikosti balení:
• 1 lahvička se 30 potahovanými tabletami
• 90 potahovaných tablet Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 22. listopadu 10. DATUM REVIZE TEXTU
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE/VÝROBCI BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ LÁTKY /
BIOLOGICKÝCH LÉČIVÝCH LÁTEK A VÝROBCE
ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA
PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A.VÝROBCE ODPOVĚDNÝ / VÝROBCI ODPOVĚDNÍ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného / výrobců odpovědných za propouštění šarží
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
•Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu
referenčních dat Unie a jakékoli následné změny jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé
přípravky.
D.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace
a ve veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
Krabička
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Pifeltro 100 mg potahované tablety
doravirin
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY / LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg doravirinu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další údaje jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Potahované tablety
30 potahovaných tablet
90 5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání. Polykejte celé.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/1332/002 90 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Pifeltro
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
Štítek na lahvičce
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Pifeltro100 mg potahované tablety
doravirin
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna potahovaná tableta obsahuje 100 mg doravirinu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje laktózu.
Další údaje jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A VELIKOST BALENÍ
30 potahovaných tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání.
Spolknout celé.
6.ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v dobře uzavřené lahvičce, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí.
10.ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/18/EU/1/18/1332/002 90 13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM

B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Pifeltro 100 mg potahované tablety
doravirin
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Pifeltro a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pifeltro užívat
3. Jak se přípravek Pifeltro užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Pifeltro uchovávat
6. Obsah balení a další informace

1. Co je přípravek Pifeltro a k čemu se používá

Co je přípravek Pifeltro
Přípravek Pifeltro se používá k léčbě infekce HIV skupiny léčiv nazývaných „antiretrovirotika“.
Přípravek Pifeltro obsahuje léčivou látku doravirin – nenukleosidový inhibitor reverzní transkriptázy
K čemu se přípravek Pifeltro používá
Přípravek Pifeltro se používá k léčbě infekce HIV u dospělých a dospívajících ve věku 12 let a starších
s tělesnou hmotností alespoň 35 kg. HIV je virus, který způsobuje AIDS nedostatečnosti“infekci je rezistentní na doravirin.
Přípravek Pifeltro se musí užívat v kombinaci s dalšími léky proti HIV.
Jak přípravek Pifeltro působí
Pokud je přípravek Pifeltro užíván s dalšími léky, zabraňuje viru HIV v množení ve Vašem těle tím,
že:
- snižuje množství viru HIV v krvi - zvyšuje počty bílých krvinek nazývaných „CD4+ T“. To může posílit Váš imunitní systém. A to
může snížit riziko předčasného úmrtí nebo nakažení infekcemi v důsledku slabého imunitního
systému.
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Pifeltro užívat
Neužívejte přípravek Pifeltro
- jestliže jste alergický- jestliže užíváte následující léky:
• karbamazepin, oxkarbazepin, fenobarbital, fenytoin • rifampicin, rifapentin • třezalku tečkovanou a úzkosti• mitotan • enzalutamid • lumakaftor Pokud se Vás něco z výše uvedeného týká, přípravek Pifeltro neužívejte. Pokud si nejste jistýporaďte se před tím, než začnete přípravek Pifeltro užívat, se svým lékařem, lékárníkem nebo
zdravotní sestrou. Viz také část „Další léčivé přípravky a přípravek Pifeltro“.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Pifeltro se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Syndrom imunitní reaktivace
K tomu může dojít, pokud začínáte užívat kterýkoli lék proti HIV, včetně tohoto přípravku. Váš
imunitní systém může zesílit a začít bojovat s infekcemi, které byly v těle dlouho skryty. Svého lékaře
ihned informujte, pokud se u Vás po nasazení léku proti HIV objeví nové příznaky.
Autoimunitní onemocnění se mohou také vyskytnout po zahájení léčby HIV infekce. Autoimunitní onemocnění se mohou objevit
mnoho měsíců po zahájení léčby. Pokud zaznamenáte příznaky infekce nebo jiné příznaky jako jsou
svalová slabost, slabost začínající v rukách a chodidlech a postupující směrem k tělesnému trupu,
bušení srdce, třes nebo hyperaktivita, prosím informujte ihned svého lékaře, aby Vám byla poskytnuta
potřebná léčba.
Děti a dospívající
Tento lék nepodávejte dětem mladším 12 let nebo s tělesnou hmotností méně než 35 kg.
Používání přípravku Pifeltro u dětí mladších 12 let nebo s tělesnou hmotností méně než 35 kg nebylo
dosud hodnoceno.
Další léčivé přípravky a přípravek Pifeltro
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru o všech lécích, které užíváte, které jste
v nedávné době užívalpřípravku Pifeltro ovlivnit a přípravek Pifeltro může rovněž ovlivnit účinnost jiných léků.
Některé léčivé přípravky se nesmí užívat s přípravkem Pifeltro. Viz seznam v části “Neužívejte
přípravek Pifeltro”.
Před tím, než začnete s přípravkem Pifeltro užívat následující léky, poraďte se svým lékařem, protože
může být potřeba změnit dávkování Vašich léků:
• bosentan • dabrafenib • lesinurad • modafinil • nafcilin • rifabutin • ethyl-telotristát • thioridazin Pokud Váš lékař rozhodl, že máte užívat s těmito léčivými přípravky přípravek Pifeltro, máte užívat
jednu tabletu doravirinu dvakrát denně Pokud užíváte následující léčivé přípravky s přípravkem Pifeltro, Váš lékař může zkontrolovat krevní
hodnoty nebo monitorovat nežádoucí účinky:
• sirolimus • takrolimus Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná nebo kojíte, domníváte se, že můžete být těhotná, nebo plánujete otěhotnět, poraďte
se o rizicích a přínosech užívání přípravku Pifeltro se svým lékařem . Během těhotenství je vhodnější
se vyhnout užívání tohoto přípravku. A to proto, že nebyl hodnocen u těhotných žen a není známo, zda
přípravek neublíží Vašemu dítěti během těhotenství.
U žen infikovaných HIV se kojení nedoporučuje, protože infekce HIV se mateřským mlékem může
přenést na dítě.
Pokud kojíte nebo o kojení uvažujete, poraďte se co nejdříve se svým lékařem.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Pokud po užití tohoto léku cítíte závrať, únavu nebo ospalost, buďte opatrní během řízení nebo jízdy
na kole nebo obsluhy strojů.
Tablety přípravku Pifeltro obsahují laktózu
Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento
léčivý přípravek užívat.
3. Jak se přípravek Pifeltro užívá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
Pokud si nejste jistýpřípravek se musí užívat v kombinaci s dalšími léky proti HIV.
Jaké množství přípravku se užívá
Doporučená dávka je 1 tableta jednou denně. Pokud užíváte určité léky, Váš lékař může změnit
množství užívaného doravirinu. Seznam léků viz část „Další léčivé přípravky a přípravek Pifeltro“.
Jak se tento lék užívá
• Tabletu polkněte celou • Tento lék lze užívat s jídlem nebo mezi jídly.
Jestliže jste užilNeužívejte více, než je doporučená dávka. Pokud náhodou užijete větší dávku, obraťte se na svého
lékaře.
Jestliže jste zapomněl• Je důležité, abyste dávky tohoto přípravku nevynechával• Pokud dávku zapomenete užít, užijte ji, jakmile si vzpomenete. Pokud se však další dávka má užít
do 12 hodin, opomenutou dávku vynechejte a další dávku užijte v obvyklou dobu. Poté pokračujte
v léčbě jako předtím.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradil• Pokud si nejste jistýJestliže jste přestalVyhněte se tomu, aby Vám tento přípravek došel. Předtím, než využíváte všechen přípravek, si jej
nechte předepsat znovu nebo se poraďte se svým lékařem.
Máte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého. Přípravek nepřestávejte užívat, pokud jste se před tím neporadillékařem.
Časté: mohou postihnout až 1 z 10 osob:
• abnormální sny, nespavost • bolest hlavy, závrať, ospalost
• pocit na zvracení • vyrážka
• pocit únavy
Krevní testy mohou rovněž ukázat:
• zvýšené hladiny jaterních enzymů Méně časté: mohou postihnout až 1 ze 100 osob:
• noční můry, deprese, úzkost, podrážděnost, zmatenost, sebevražedné myšlenky
• problémy s koncentrací, problémy s pamětí, brnění rukou nebo nohou, ztuhlost svalů, nekvalitní
spánek
• vysoký krevní tlak
• zácpa, nepříjemné pocity v břiše, vzedmuté nebo nadmuté břicho měkká stolice, žaludeční křeče
• svědění
• bolest svalů, bolest kloubů
• pocit slabosti, celkový pocit nepohody
Krevní testy mohou rovněž ukázat:
• snížené hladiny fosfátů
• zvýšené hladiny jaterních enzymů • zvýšené hladiny lipázy
• zvýšené hladiny amylázy
• snížené koncentrace hemoglobinu
Vzácné: mohou postihnout až 1 z 1 000 osob:
• agresivita, halucinace, potíže se zvykáním si na změny, změny nálad, náměsíčnost
• potíže s dýcháním, zvětšené mandle
• pocit neúplného vyprázdnění střev
• alergický zánět kůže, zarudnutí tváře, nosu, brady nebo čela, hrbolky nebo pupínky na obličeji
• poškození ledvin, problémy s ledvinami, ledvinové kameny
• bolest na hrudi, pocit chladu, bolest, žízeň
Krevní testy mohou dále ukázat:
• snížené hladiny hořčíku
• zvýšené hladiny kreatinfosfokinázy
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Pifeltro uchovávat
•Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
•Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na lahvičce za EXP. Tento
přípravek nemá být používán po 35 dnech od prvního otevření lahvičky.
• Lahvička obsahuje vysoušedlo k ochraně tablet před vlhkostí. Vysoušedlo uchovávejte v lahvičce
a nevyhazujte jej, dokud veškerý přípravek nespotřebujete.
• Uchovávejte lahvičku dobře uzavřenou, aby byla chráněna před vlhkostí.
• Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní teplotní podmínky uchovávání.
• Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Pifeltro obsahuje
• Léčivou látkou je 100 mg doravirinu.
• Pomocnými látkami jsou: sodná sůl kroskarmelózy monohydrát laktózy, magnesium-stearát bezvodý oxid křemičitý obsahuje následující pomocné látky: karnaubský vosk laktózy, oxid titaničitý Jak přípravek Pifeltro vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Pifeltro je k dispozici jako bílá, oválná potahovaná tableta s vyraženým firemním logem
a 700 na jedné straně a na druhé straně hladká.
K dispozici jsou následující velikosti balení:
• 1 lahvička se 30 potahovanými tabletami
• 90 potahovaných tablet Na trhu nemusí být dostupné všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel: +32Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 4482 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: +372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél: + 33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
Ireland
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel: +40 21 529 29 msdromania@merck.com
Slovenija
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371 msd_lv@merck.com

United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353
Tato příbalová informace byla naposledy revidována
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.