Perindopril pmcs

Farmakoterapeutická skupina: ACE inhibitory, samotné, ATC kód: C09AA04.

Mechanismus účinku

Perindopril-erbumin je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II
(angiotenzin konvertující enzym – ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje
konverzi angiotenzinu I na vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační
látky bradykininu na neúčinný heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což
vede ke zvýšení aktivity reninu v plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení
sekrece aldosteronu. Jelikož ACE inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity
cirkulujícího a lokálního systému kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je
možné, že tento mechanismus přispívá k účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku a že je
částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky (např. kašel).
Perindopril-erbumin působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další
metabolity nemají in vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Klinická účinnost a bezpečnost

Hypertenze
Perindopril-erbumin je účinný u všech stupňů hypertenze: mírné, středně těžké, těžké; způsobuje snížení
systolického a diastolického tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril-erbumin snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho
se zvyšuje periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Pravidlem je zvýšení průtoku krve ledvinami, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) obvykle
zůstává nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4–6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává
nejméně 24 hodin: účinek v čase minimální účinnosti představuje přibližně 87–100 % účinku v čase
maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během
měsíce a přetrvává bez výskytu tachyfylaxe.
Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu.
Perindopril-erbumin redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindopril-erbuminu. Perindopril-erbumin zlepšuje
elasticitu velkých artérií a snižuje poměr media/lumen malých artérií.
Současná léčba s thiazidovými diuretiky vede k synergii aditivního typu. Kombinace inhibitoru ACE
a thiazidu také snižuje riziko hypokalémie vyvolávané diuretickou léčbou.

Srdeční selhání
Perindopril-erbumin snižuje srdeční práci snížením preloadu a afterloadu.
Studie u pacientů se srdečním selháním prokázaly:
- Snížení plnícího tlaku levé a pravé komory,
- Snížení celkového periferního cévního odporu,
- Zvýšení srdečního výdeje a zlepšení srdečního indexu.
Ve srovnávacích studiích s placebem a jinými ACE inhibitory nevedlo podání první dávky 2 mg
perindopril-erbuminu u pacientů s mírným až středně závažným srdečním selháním k žádnému
významnému snížení krevního tlaku v porovnání s placebem.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě slepá, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let na léčbu perindopril-
erbuminem 8 mg (n = 6 110) nebo placebem (n = 6 108).
Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických příznaků srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů mělo předchozí infarkt myokardu a/nebo
předchozí koronární revaskularizaci.
Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii včetně antiagregancií,
hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cíl zahrnující kardiovaskulární mortalitu, nefatální
infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v dávce
mg jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu snížení v primárním cíli o 1,9 % (snížení
relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6], p<0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95%CI [12,0; 31,6], p<0,001) v primárním cíli ve srovnání
s placebem.


Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost perindopril-erbuminu u dětí a dospívajících ve věku do 18 let nebyla stanovena.
V otevřené, nekomparativní klinické studii u 62 dětí s hypertenzí ve věku od 2 do 15 let s glomerulární
filtrací > 30 ml/min/1,73 m2 byl pacientům podáván perindopril-erbumin v průměrné dávce 0,07 mg/kg.
Dávka byla individuálně upravena dle profilu jednotlivých pacientů a odpovědi krevního tlaku až do
maximální dávky 0,135 mg/kg/den.
59 pacientů dokončilo tříměsíční období studie a 36 pacientů dokončilo prodloužení studie, tj. byli
sledováni nejméně 24 měsíců (průměrná délka studie: 44 měsíců).
Systolický a diastolický krevní tlak zůstal stabilní od zařazení do posledního hodnocení u pacientů, kteří
byli již dříve léčeni jinými antihypertenzivy, a snížil se u dříve neléčených pacientů.
Více než 75 % dětí mělo při posledním hodnocení systolický a diastolický krevní tlak pod úrovní 95.
percentilu.
Bezpečnost odpovídala známému bezpečnostnímu profilu perindopril-erbuminu.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) – data z klinických studií
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích (ONTARGET (ONgoing Telmisartan
Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans
Affairs Nephropathy in Diabetes)) bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem
receptorů pro angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetes mellitus 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie
VA NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie,
akutního poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností
jsou tyto výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií
užívat současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease
Endpoints) byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu k standardní terapii inhibitorem
ACE nebo blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetes mellitus 2. typu a chronickým
onemocněním ledvin, kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena
z důvodu zvýšení rizika nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly
numericky častější ve skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a
sledované závažné nežádoucí účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji
hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti placebové skupině.