Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Perindopril/Amlodipin Zentiva 4 mg/5 mg tablety
Perindopril/Amlodipin Zentiva 4 mg/10 mg tablety
Perindopril/Amlodipin Zentiva 8 mg/5 mg tablety
Perindopril/Amlodipin Zentiva 8 mg/10 mg tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Perindopril/Amlodipin Zentiva 4 mg/5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 4 mg perindopril-erbuminu
(odpovídající 3,338 mg perindoprilu) a 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát).
Perindopril/Amlodipin Zentiva 4 mg/10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 4 mg perindoprilu-erbuminu
(odpovídající 3,338 mg perindoprilu) a 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát).
Perindopril/Amlodipin Zentiva 8 mg/5 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 8 mg perindopril-erbuminu
(odpovídající 6,676 mg perindoprilu) a 5 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát).
Perindopril/Amlodipin Zentiva 8 mg/10 mg tablety: Jedna tableta obsahuje 8 mg perindopril-erbuminu
(odpovídající 6,676 mg perindoprilu) a 10 mg amlodipinu (jako amlodipin-besilát).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Tableta.

Perindopril/Amlodipin Zentiva 4 mg/5 mg tablety: Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 7 mm a
s vyraženým označením 4/5 na jedné straně.
Perindopril/Amlodipin Zentiva 4 mg/10 mg tablety: Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 9,4 mm a
s vyraženým označením 4/10 na jedné straně.
Perindopril/Amlodipin Zentiva 8 mg/5 mg tablety: Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 9,4 mm a
s vyraženým označením 8/5 na jedné straně.
Perindopril/Amlodipin Zentiva 8 mg/10 mg tablety: Bílé až téměř bílé kulaté tablety o průměru 9,4 mm a
s vyraženým označením 8/10 na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Perindopril/Amlodipin Zentiva je indikován jako substituční terapie k léčbě esenciální hypertenze
a/nebo stabilní ischemické choroby srdeční (ICHS) u pacientů, u kterých již bylo dosaženo kontroly
perindoprilem a amlodipinem podávanými současně v odpovídajících dávkách.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Užívá se jedna tableta denně, nejlépe ráno a před jídlem.
Tato fixní kombinace není vhodná pro zahajovací léčbu.
Pokud je nutná změna dávkování, lze dávku přípravku Peindopril/Amlodipin Zentiva upravit nebo lze
provést individuální titrace obou látek samostatně.



Porucha funkce ledvin a starší pacienti (viz body 4.4 a 5.2)
U starších osob a u pacientů se selháním ledvin je eliminace perindoprilátu snížená. Proto má být součástí
běžného lékařského sledování časté monitorování kreatininu a draslíku.
Přípravek Perindopril/Amlodipin Zentiva lze podávat u pacientů s clearance kreatininu ≥ 60 ml/min, není
vhodný pro pacienty s clearance kreatininu < 60 ml/min. U těchto pacientů se doporučuje individuální titrace
dávek jednotlivých složek.
Užívání amlodipinu v podobných dávkách tolerují jak mladší, tak i starší pacienti stejně dobře. U starších
nemocných je doporučeno běžné dávkování, ale zvyšování dávky má být prováděno opatrně. Změny
koncentrací amlodipinu v krevní plazmě nekorelují se stupněm poruchy funkce ledvin.
Amlodipin není dialyzovatelný.

Porucha funkce jater (viz body 4.4 a 5.2)
U pacientů s lehkou až středně těžkou poruchou funkce jater nebylo stanoveno doporučené dávkování; volba
dávky musí proto probíhat s opatrností a je třeba začít podáváním nejnižší dávky z dávkovacího rozmezí (viz
body 4.4 a 5.2). K nalezení optimální počáteční a udržovací dávky u pacientů s poruchou funkce jater mají
být tito pacienti individuálně titrováni současně podávaným amlodipinem a perindoprilem jednotlivě.
Farmakokinetika amlodipinu nebyla sledována u pacientů se těžkou poruchou funkce jater. U pacientů se
těžkou poruchou funkce jater má být zahájeno podávání amlodipinu v nejnižší dávce s pomalou titrací.

Pediatrická populace
Přípravek Perindopril/Amlodipin Zentiva se nemá podávat dětem a dospívajícím, jelikož bezpečnost a
účinnost perindoprilu a amlodipinu samotného nebo jejich kombinace nebyla u dětí a dospívajících
stanovena.

Způsob podání
Perorální podání.

4.3 Kontraindikace

- Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

Perindopril
- Hypersenzitivita na perindopril nebo kterýkoli ACE inhibitor.
- Anamnéza angioedému souvisejícího s předchozí léčbou inhibitory ACE.
- Dědičný nebo idiopatický angioedém.
- Souběžné užívání se sakubitril/valsartanem. Přípravek Peridopril/Amlodipin Zentiva nesmí být
nasazen dříve než 36 hodin po poslední dávce sakubitrilu/valsartanu (viz také body 4.4 a 4.5).
- Druhý a třetí trimestr těhotenství (viz body 4.4 a 4.6).
- Souběžné užívání přípravku Perindopril/Amlodipin Zentiva s přípravky obsahujícími aliskiren je
kontraindikováno u pacientů s diabetem nebo s poruchou funkce ledvin (GFR < 60 ml/min/1,73 m2)
(viz body 4.5 a 5.1).

Amlodipin
- Závažná hypotenze.
- Hypersenzitivita na amlodipin nebo na kterékoli dihydropyridiny.
- Šok (včetně kardiogenního šoku).
- Obstrukce výtokového traktu levé komory (např. vysoký stupeň stenózy aorty).
- Hemodynamicky nestabilní srdeční selhání po akutním infarktu myokardu.

Perindopril/Amlodipin Zentiva
Veškeré kontraindikace uvedené pro jednotlivé složky platí také pro fixní kombinaci přípravku
Perindopril/Amlodipin Zentiva.



4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Veškerá níže uvedená upozornění vztahující se ke každé jednotlivé složce, jak je uvedeno níže, platí rovněž
pro fixní kombinaci přípravku Perindopril/Amlodipin Zentiva.

Perindopril

Zvláštní upozornění
Hypersenzitivita/angioneurotický edém
U pacientů léčených inhibitory ACE včetně perindoprilu byl vzácně pozorován angioedém obličeje,
končetin, rtů, sliznic, jazyka, glottis a/nebo hrtanu (viz bod 4.8). Může se projevit kdykoli během léčby. V
takových případech musí být přípravek Perindopril/Amlodipin Zentiva okamžitě vysazen a mělo by být
zahájeno vhodné monitorování, které by mělo pokračovat do úplného vymizení symptomů. Pokud byl otok
omezen na obličej a rty, tento stav obvykle ustupuje bez léčby, ačkoli antihistaminika se projevila jako
přínosná na zmírnění symptomů.
Angioedém související s edémem hrtanu může být fatální. Pokud je zasažen jazyk, glottis nebo hrtan s
pravděpodobnou obstrukcí dýchacích cest, je třeba okamžité zahájení intenzivní léčby. Ta by měla zahrnovat
podání adrenalinu a/nebo zachování průchodnosti dýchacích cest. Pacient mají zůstat pod pečlivým
lékařským dohledem do úplného a trvalého vymizení symptomů.
Pacienti s anamnézou angioedému nesouvisejícího s léčbou inhibitorem ACE mohou mít vyšší riziko
angioedému při užívání inhibitorů ACE (viz bod 4.3).
U pacientů léčených inhibitory ACE byl vzácně zaznamenán intestinální angioedém. U těchto pacientů se
vyskytla bolest břicha (s nauzeou nebo zvracením nebo bez těchto projevů); v některých případech nedošlo k
prvotnímu angioedému obličeje a hladiny C-1 esterázy byly normální. Angioedém byl dignostikován
vyšetřeními včetně CT vyšetření břicha, ultrazvuku nebo při chirurgickém zákroku a symptomy ustoupily po
vysazení inhibitoru ACE. Intestinální angioedém má být součástí diferenciální diagnostiky u pacientů, kteří
užívají inhibitory ACE a mají bolesti břicha (viz bod 4.8).

Souběžné užívání ACE inhibitorů a sakubitrilu/valsartanu je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému (viz bod 4.3). Léčbu sakubitrilem/valsartanem nelze zahájit dříve než 36 hodin po poslední
dávce perindoprilu. Léčbu perindoprilem nelzet zahájit dříve než 36 hodin po poslední dávce
sakubitrilu/valsartanu (viz body 4.3 a 4.5).
Současné užívání dalších NEP inhibitorů (např. racekadotril) a ACE inhibitorů může také zvýšit riziko
angioedému. U pacientů užívajících perindopril je proto nutné před zahájením léčby NEP inhibitory pečlivé
posouzení poměru přínosu a rizik.

Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (např. otok dýchacích cest nebo
jazyka spolu s poruchou dýchání nebo bez poruchy dýchání) (viz bod 4.5). U pacientů, kteří již užívají ACE
inhibitor, je třeba opatrnosti při počátečním podání racekadotrilu, mTOR inhibitorů (např. sirolimus,
everolimus, temsirolimus) a vildagliptinu.

Anafylaktoidní reakce během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL)
U pacientů užívajících inhibitory ACE se během aferézy nízkodenzitních lipoproteinů (LDL) pomocí sulfátu
dextranu vzácně vyskytly život ohrožující anafylaktoidní reakce. Těmto reakcím lze předejít dočasným
vysazením léčby inhibitory ACE před každou aferézou.

Anafylaktoidníreakce během desenzibilizace
U pacientů užívajících inhibitory ACE během desenzibilizační léčby (např. jedem blanokřídlých) se
projevily anafylaktoidní reakce. U těchto pacientů bylo takovým reakcím zamezeno dočasným vysazením
inhibitorů ACE, ale po náhodném opětovném vystavení se znovu objevily.

Neutropenie/Agranulocytóza/Trombocytopenie/Anemie
U pacientů užívajících inhibitory ACE byly hlášeny neutropenie/agranulocytóza, trombocytopenie a anemie.
U pacientů s normální funkcí ledvin a bez dalších komplikujících faktorů se neutropenie vyskytuje vzácně.
Perindopril má být používán s extrémní opatrností u pacientů s kolagenním vaskulárním onemocněním, u
pacientů užívajících imunosupresivní léčbu, léčbu alopurinolem nebo prokainamidem nebo při kombinaci


těchto komplikujících faktorů, zvláště při již existující poruše funkce ledvin. U některých pacientů se
rozvinuly závažné infekce, které v několika málo případech neodpovídaly na intenzivní antibiotickou léčbu.
Pokud je u těchto pacientů použit perindopril, doporučuje se periodické monitorování počtu leukocytů a
pacienti mají být poučeni, aby hlásili jakékoli známky infekce (např. bolest v krku, horečka).

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Bylo prokázáno, že současné užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu
zvyšuje riziko hypotenze, hyperkalemie a snížení funkce ledvin (včetně akutního selhání ledvin). Duální
blokáda RAAS pomocí kombinovaného užívání inhibitorů ACE, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo
aliskirenu se proto nedoporučuje (viz body 4.5 a 5.1).
Pokud je duální blokáda považována za naprosto nezbytnou, má k ní docházet pouze pod dohledem
specializovaného lékaře a za častého pečlivého sledování funkce ledvin, elektrolytů a krevního tlaku.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II nemají být používány současně u pacientů s
diabetickou nefropatií.

Těhotenství
Léčba inhibitory ACE nemá být zahájena během těhotenství. Není-li pokračování léčby inhibitory ACE
považováno za nezbytné, mají pacientky plánující těhotenství změnit léčbu na alternativní antihypertenzní
léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro užívání v těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství,
léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena a musí být zahájena vhodná alternativní léčba (viz body
4.3 a 4.6).

Opatření pro použití
Hypotenze
Inhibitory ACE mohou způsobit náhlý pokles krevního tlaku. Symptomatická hypotenze je vzácná u
pacientů s hypertenzí bez komplikací a s větší pravděpodobností se objeví u pacientů s volumovou deplecí
způsobenou např. léčbou diuretiky, omezením příjmu solí potravou, dialýzou, průjmem nebo zvracením
anebo u pacientů se závažnou renin-dependentní hypertenzí (viz body 4.5 a 4.8). U pacientů s vysokým
rizikem symptomatické hypotenze má být v průběhu léčby přípravkem Perindopril/Amlodipin Zentiva
pečlivě monitorován krevní tlak, renální funkce a hladina sérového draslíku. Podobná opatření se vztahují i
na pacienty s ischemickou chorobou srdeční nebo cerebrovaskulárním onemocněním, u nichž by výrazná
hypotenze mohla vést k infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhodě.
Pokud se rozvine hypotenze, pacient musí být umístěn do polohy vleže a může být nutná intravenózní infuze
roztoku chloridu sodného 9 mg/ml (0,9%). Přechodná hypotenzní odpověď není kontraindikací pro podávání
dalších dávek, které je možno podat obvykle bez obtíží, jakmile se krevní tlak zvýší po doplnění objemu
tekutin.

Aortální a mitrální stenóza/hypertrofická kardiomyopatie
Stejně jako i jiné inhibitory ACE má být perindopril podáván s opatrností pacientům se stenózou mitrální
chlopně a obstrukcí výtokové části levé komory, jako je např. aortální stenóza nebo hypertrofická
kardiomyopatie.

Porucha funkce ledvin
V případě poruchy funkce ledvin (clearance kreatininu < 60 ml/min) je doporučena individuální titrace
dávky jednotlivých komponent. U těchto pacientů je rutinní monitorování draslíku a kreatininu součástí
běžné lékařské praxe (viz bod 4.8).
U pacientů se symptomatickým srdečním selháním může hypotenze po zahájení léčby inhibitory ACE vést k
dalšímu zhoršení renálních funkcí. V takových situací může být zaznamenáno obvykle reverzibilní akutní
renální selhání.
U některých pacientů s bilaterální stenózou renální artérie nebo stenózou renální artérie solitární ledviny
léčených inhibitory ACE bylo pozorováno zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, které bylo obvykle
reverzibilní po ukončení léčby. Toto je zvláště pravděpodobné u pacientů s renální insuficiencí. Pokud je
přítomna i renovaskulární hypertenze, je zvýšené riziko závažné hypotenze a renální nedostatečnosti. U
některých pacientů s hypertenzí bez zjevného pre-existujícího renovaskulárního onemocnění došlo k obvykle
mírnému a přechodnému zvýšení urey v krvi a sérového kreatininu, zvláště pokud byl perindopril podáván
současně s diuretikem. Toto je pravděpodobnější u pacientů s pre-existujícím renálním poškozením.



Jaterní selhání
Podání inhibitorů ACE mělo vzácně souvislost se syndromem začínajícím cholestatickou žloutenkou a
progredujícím až ve fulminantní hepatickou nekrózu a (někdy) úmrtí. Mechanismus tohoto syndromu není
znám. Pacienti užívající inhibitory ACE, u nichž se rozvine žloutenka nebo výrazné zvýšení jaterních
enzymů, mají ukončit léčbu inhibitorem ACE a zůstat pod vhodným lékařským dohledem (viz bod 4.8).

Rasa
Inhibitory ACE způsobují vyšší výskyt angioedému u černošských pacientů ve srovnání s jinými rasami.
Stejně jako jiné inhibitory ACE i perindopril může být méně účinný na snížení krevního tlaku u černošských
pacientů ve srovnání s jinými rasami, možná z důvodu vyšší prevalence stavů s nízkou hladinou reninu v
populaci černošských hypertoniků.

Kašel
Při používání inhibitorů ACE byl hlášen kašel. Tento kašel je obvykle neproduktivní, trvalý a ustupuje po
ukončení léčby. Kašel vyvolaný inhibitorem ACE má být vzat do úvahy při diferenciální diagnostice kašle.

Operace/anestezie
U pacientů podstupujících závažný chirurgický zákrok nebo během anestezie látkami vyvolávajícími
hypotenzi může perindopril/amlodipin blokovat tvorbu angiotenzinu II sekundárně ke kompenzačnímu
uvolnění reninu. Léčba má být vysazena jeden den před zákrokem. Pokud se vyskytne hypotenze a je-li
považována za důsledek tohoto mechanismu, je možná korekce zvýšením cirkulujícího objemu.

Hyperkalemie
ACE inhibitory mohou vyvolat hyperkalemii, protože brání uvolňování aldosteronu. U pacientů s normální
funkcí ledvin není účinek obvykle významný. Mezi rizikové faktory rozvoje hyperkalemie patří renální
insuficience, zhoršení renálních funkcí, věk (> 70 let), diabetes mellitus, přidružené příhody, zejména
dehydratace, akutní kardiální dekompenzace, metabolická acidóza a souběžné užívání kalium-šetřících
diuretik (např. spironolakton, eplerenon, triamteren nebo amilorid), doplňků draslíku nebo náhražek solí
obsahujících draslík; nebo pacienti používající jiné léky spojené se zvýšením draslíku v séru (např. heparin,
trimethoprim, kotrimoxazol označovaný též jako trimethoprim/sulfamethoxazol), a zejména antagonisty
aldosteronu nebo blokátory receptorů angiotensinu. Užívání doplňků draslíku, kalium-šetřících diuretik nebo
náhražek solí obsahující draslík, zejména u pacientů s poruchou funkce ledvin, může vést k signifikantnímu
zvýšení sérové hladiny draslíku. Hyperkalemie může vyvolat závažné a někdy fatální arytmie. U pacientů
užívajících ACE inhibitory mají být proto kalium šetřící diuretika a blokátory receptorů angiotensinu
užívány opatrně a má být kontrolována hladina draslíku v séru a funkce ledvin. Pokud je souběžné užívání
perindoprilu a jakékoli z výše uvedených látek považováno za nutné, doporučuje se opatrnost a časté
monitorování draslíku v séru (viz bod 4.5).

Diabetici
U diabetiků léčených perorálními antidiabetiky nebo inzulinem musí být během prvního měsíce léčby
inhibitorem ACE pečlivě monitorována glykemie (viz bod 4.5).

Amlodipin

Opatření pro použití
Bezpečnost a účinnost amlodipinu u hypertenzní krize nebyla stanovena.

Srdeční selhání
Pacienty se srdečním selháním je třeba léčit s opatrností.
V dlouhodobé, placebem kontrolované studii u pacientů se závažným srdečním selháním (NYHA třída III a
IV) byl hlášen vyšší výskyt plicního edému ve skupině léčené amlodipinem než ve skupině užívající placebo
(viz bod 5.1). Blokátory kalciových kanálů, včetně amlodipinu, mají být u pacientů s městnavým srdečním
selháním podávány s opatrností z důvodu možného zvýšení rizika dalších kardiovaskulárních příhod a
mortality.



Porucha funkce jater
Eliminační poločas amlodipinu je prodloužen a hodnoty AUC jsou vyšší u pacientů s poruchou funkce jater;
doporučení pro dávkování nebyla stanovena. Podávání amlodipinu by proto mělo být zahájeno na spodní
hranici dávkového rozpětí a je třeba opatrnosti jak na začátku léčby, tak při zvyšování dávky. U pacientů s
těžkou poruchou funkce jater může být nutné pomalé titrování dávky a pečlivé sledování.

Starší pacienti
U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat s opatrností (viz bod 4.2 a 5.2).

Selhání ledvin
Amlodipin může být u těchto pacientů užíván v normálním dávkování. Změny plazmatických koncentrací
amlodipinu nekorelují se stupněm poruchy funkce. Amlodipin není dialyzovatelný.

Perindopril/Amlodipin Zentiva
Veškerá výše uvedená upozornění vztahující se ke každé jednotlivé složce platí rovněž pro fixní kombinaci
přípravku Perindopril/Amlodipin Zentiva.

Interakce
Současné užívání přípravku Perindopril/Amlodipin Zentiva s lithiem, kalium šetřícími diuretiky nebo
doplňky draslíku, nebo dantrolenem není doporučeno (viz bod 4.5).

Upozornění na pomocné látky
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Perindopril

Data z klinických studií ukázala, že duální blokáda systému renin-angiotensin-aldosteron (RAAS) při
kombinovaném užívání ACE inhibitorů, blokátorů receptorů pro angiotenzin II nebo aliskirenu je spojena
s vyšší frekvencí výskytu nežádoucích účinků jako je hypotenze, hyperkalémie a pokles renální funkce
(včetně akutního renálního selhání) oproti užívání jednotlivé složky působící na RAAS (viz body 4.3, 4.4 a
5.1).

Současná léčba je kontraindikována
Sakubitril/valsartan
Současné užívání ACE inhibitorů se sakubitril/valsartanem je kontraindikováno z důvodu zvýšeného rizika
angioedému. Sakubitril/valsartan nesmí být podán dříve než za 36 hodin od poslední dávky perindoprilu.
Pokud je léčba sakubitril/valsartanem přerušena, léčba perindoprilem nesmí být zahájena dříve než za hodin od poslední dávky sakubitril/valsartanu (viz body 4.3 a 4.4).

Současná léčba není doporučena
Kalium-šetřící diuretika, doplňky draslíku nebo draslík obsahující náhražky soli
Ačkoliv sérový draslík zůstává obvykle v rozmezí normálních hodnot, u některých pacientů léčených
perindoprilem se může objevit hyperkalemie. Kalium šetřící diuretika (např. spironolakton, triamteren nebo
amilorid), doplňky draslíku nebo náhražky soli obsahující draslík, mohou vyvolat významný vzestup hladiny
sérového draslíku. Proto se kombinace perindoprilu s výše uvedenými přípravky nedoporučuje (viz bod 4.4).
Pokud je současné užívání indikováno vzhledem k prokázané hypokalemii, je třeba užívat s opatrností a
často monitorovat hladiny draslíku v séru.

Lithium
Při současném podávání lithia s inhibitory ACE bylo zaznamenáno reverzibilní zvýšení sérových koncentrací
lithia a jeho toxicity. Komibnace perindoprilu s lithiem se nedoporučuje, ale pokud je taková kombinace
nezbytná, je doporučeno pečlivé monitorování hladin lithia (viz bod 4.4).



Estramustin
Riziko zvýšení nežádoucích účinků jako je angioneurotický edém (angioedém).

Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost
Nesteroidní antiflogistika (NSAID), včetně kyseliny acetylsalicylové ≥ 3 g/den
Při současném podávání inhibitorů ACE a nesteroidních antiflogistik (např. kyseliny acetylsalicylové v
protizánětlivém dávkovacím režimu, COX-2 inhibitorů a neselektivních NSAID) může dojít k oslabení
antihypertenzního účinku. Podávání nesteroidních antiflogistik spolu s inhibitory ACE může vést ke zvýšení
rizika zhoršení renálních funkcí, včetně možného akutního selhání ledvin a zvýšení draslíku v séru,
především u pacientů s již existující zhoršenou funkcí ledvin. Kombinace má být podávána s opatrností,
především u starších pacientů. Pacienti mají být adekvátně hydratováni a má být zváženo monitorování
renálních funkcí po zahájení současného podávání a poté v pravidelných intervalech.

Antidiabetika (inzuliny, perorální sulfonamidová antidiabetika)
Podávání inhibitorů ACE může zvýšit hypoglykemický účinek u diabetiků léčených inzulinem nebo
sulfonamidovými antidiabetiky. Vznik hypoglykemických epizod je velmi vzácný (pravděpodobně
zlepšením glukózové tolerance vedoucí ke snížení potřeby inzulinu).

Racekadotril, inhibitory mTOR (např. sirolimus, everolimus, temsirolimus), vildagliptin
Souběžné užívání ACE inhibitorů s racekadotrilem, mTOR inhibitory (např. sirolimus, everolimus,
temsirolimus) a vildagliptinem může vést ke zvýšenému riziku angioedému (viz bod 4.4).

Cyklosporin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a cyklosporinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se
kontrolovat hladinu draslíku v séru.

Heparin
Při souběžném užívání ACE inhibitorů a heparinu se může objevit hyperkalemie. Doporučuje se kontrolovat
hladinu draslíku v séru.

Trimethoprim, kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol)
Při podávání perindoprilu společně s dalšími látkami, které zvyšují sérové kalium, jako je trimethoprim a
kotrimoxazol (trimethoprim/sulfamethoxazol), je zapotřebí opatrnost, protože o trimethoprimu je známo, že
se chová jako kalium šetřící diuretikum jako amilorid (viz bod 4.4). Pokud je současné podávání indikováno,
je třeba je podávat s opatrností a s pravidelnými kontrolami hladin draslíku v séru.

Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost

Diuretika
U pacientů užívajících diuretika, zvláště trpí-li deplecí objemu a/nebo solí, může dojít po zahájení léčby
inhibitorem ACE k nadměrnému poklesu krevního tlaku. Možnost hypotenzního účinku může být snížena
vysazením diuretika, zvýšením objemu nebo užitím solí před zahájením léčby nízkými a postupně se
zvyšujícími dávkami perindoprilu.

Sympatomimetika
Sympatomimetika mohou snížit antihypertenzní účinek inhibitorů ACE.

Zlato
Nitritoidní reakce (se symptomy jako zčervenání v obličeji, nauzea, zvracení a hypotenze) byly vzácně
hlášeny u pacientů léčených injekcemi zlata (natrium-aurothiomalát) a současně inhibitorem ACE včetně
perindoprilu.



Amlodipin

Současná léčba není doporučena

Dantrolen (infuze)
U zvířat byly po podání verapamilu a intravenózního dantrolenu pozorovány letální ventrikulární fibrilace a
kardiovaskulární kolaps v souvislosti s hyperkalemií. Z důvodu rizika hyperkalemie je doporučeno se u
pacientů náchylných ke vzniku maligní hypertermie a během léčby maligní hypertermie vyvarovat
souběžnému podání blokátorů kalciového kanálu jako je amlodipin.

Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost

Induktory CYP3A Při souběžné léčbě se známými induktory CYP3A4 se mohou měnit plazmatické koncentrace amlodipinu.
Proto je zapotřebí během souběžné léčby, zejména silnými induktory CYP3A4 (např. rifampicin, třezalka
tečkovaná), a po ní monitorovat krevní tlak a případně zvážit úpravu dávky.

Inhibitory CYP3APři současném užívání amlodipinu se silnými nebo středně silnými inhibitory CYP3A4 (inhibitory proteázy,
azolová antimykotika, makrolidy jako erythromycin nebo klarithromycin, verapamil nebo diltiazem) může
dojít k významnému zvýšení expozice amlodipinu, což vede ke zvýšenému riziku hypotenze. Klinické
důsledky těchto farmakokinetických odchylek mohou být výraznější u starších pacientů. Doporučuje se
pečlivé klinické sledování pacientů a může být nutné upravit dávku.

Takrolimus
Při současném užívání takrolimu s amlodipinem existuje riziko zvýšené hladiny takrolimu v krvi, avšak
farmakokinetický mechanizmus této interakce není zcela objasněn. Aby se vyloučila toxicita takrolimu, je u
pacientů léčených takrolimem při současném podávání amlodipinu třeba monitorování hladin takrolimu v
krvi a úpravu dávkování takrolimu v případě potřeby.

Cyklosporin
U zdravých dobrovolníků ani u dalších populaci nebyly provedeny žádné studie interakcí cyklosporinu s
amlodipinu. Výjimku tvořili pacienti po transplantaci ledvin, kde byl pozorován variabilní nárůst (průměr 40 %) minimálních koncentrací cyklosporinu. U pacientů po transplantaci ledvin, kteří užívají amlodipin, má
být věnována zvýšená pozornost monitoringu hladin cyklosporinu. V případě potřeby má být dávka
cyklosporinu snížena.

Simvastatin
Při současném podávání opakovaných dávek 10 mg amlodipinu s 80 mg simvastatinu došlo k 77% nárůstu
expozice simvastatinu ve srovnání s podáváním samotného simvastatinu. Pro pacienty užívající amlodipin je
limitní dávka simvastatinu 20 mg denně.

Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost
Účinek amlodipinu na snížení krevního tlaku zesiluje účinky jiných léčivých přípravků s antihypertenzními
vlastnostmi.
Další kombinace
V klinických studiích interakcí nebyl zjištěn vliv amlodipinu na farmakokinetiku atorvastatinu, digoxinu
nebo warfarinu.
Užívání amlodipinu s grapefruitem nebo s grapefruitovou šťávou není doporučeno, protože u některých
pacientů může být zvýšena biologická dostupnost, což může vést k zesílení efektu přípravku na snižování
krevního tlaku.



Perindopril/Amlodipin Zentiva
Současná léčba, která vyžaduje zvláštní opatrnost

Baklofen
Zvýšený antihypertenzní účinek. Je nezbytné sledovat krevní tlak a přizpůsobit dávku antihypertenziva,
pokud je to nutné.

Současná léčba, která vyžaduje určitou opatrnost
Antihypertenziva (jako jsou betablokátory) a vazodilatancia
Současné použití těchto léků může zvýšit hypotenzní účinek perindoprilu a amlodipinu. Současné použití s
nitroglycerinem a dalšími nitráty nebo jinými vazodilatancii může vést k dalšímu poklesu krevního tlaku, a
proto musí být zvažováno s opatrností.

Kortikosteroidy, tetrakosaktid
Snížení antihypertenzivního účinku (retence solí a vody působením kortikosteroidů).

Alfa-blokátory (prazosin, alfuzosin, doxazosin, tamsulosin, terazosin)
Zvýšení antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

Amifostin
Může zesílit antihypertenzivní účinek amlodipinu.

Tricyklická antidepresiva/antipsychotika/anestetika
Zvýšení antihypertenzivního účinku a zvýšené riziko ortostatické hypotenze.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Užívání přípravku Perindopril/Amlodipin Zentiva se vzhledem k účinkům jeho jednotlivých složek
nedoporučuje během prvního trimestru těhotenství. Přípravek Perindopril/Amlodipin Zentiva je
kontraindikován během druhého a třetího trimestru těhotenství.
Užívání přípravku Perindopril/Amlodipin Zentiva během kojení není doporučeno. Při rozhodnutí o tom, zda
nepokračovat v kojení nebo v léčbě přípravkem Perindopril/Amlodipin Zentiva má být zvážena důležitost
terapie pro matku.

Těhotenství
Perindopril

Podávání inhibitorů ACE během prvního trimestru těhotenství není doporučeno (viz bod 4.4). Užívání
inhibitorů ACE je kontraindikováno během druhého a třetího trimestru těhotenství (viz bod 4.3 a 4.4).

Epidemiologická evidence s ohledem na riziko teratogenity následkem expozice inhibitorům ACE během
prvního trimestru těhotenství není přesvědčivá; avšak malé zvýšení rizika nemůže být vyloučeno. Není-li
pokračování léčby inhibitory ACE považováno za nezbytné, mají být pacientky plánující těhotenství
převedeny na alternativní antihypertenzní léčbu, která má ověřený bezpečnostní profil pro užívání v
těhotenství. Pokud je diagnostikováno těhotenství, léčba inhibitory ACE musí být okamžitě zastavena, a je-li
to vhodné, musí být zahájena alternativní léčba.
Je totiž známo, že vystavení plodu inhibitorům ACE během druhého a třetího trimestru indukuje u lidí
fetotoxicitu (snížení renální funkce, oligohydramnion, retardace osifikace lebky) a neonatální toxicitu
(renální selhání, hypotenze, hyperkalemie) (viz bod 5.3).
Pokud by byl od druhého trimestru těhotenství inhibitor ACE užíván, doporučuje se ultrazvukové vyšetření
funkce ledvin a lebky.
Kojenci, jejichž matky užívaly inhibitory ACE, by měli být důkladně sledováni kvůli hypotenzi (viz body
4.3 a 4.4).

Amlodipin
Bezpečnost amlodipinu v těhotenství u člověka nebyla stanovena.


Ve studiích se zvířaty byla při podání vysokých dávek pozorována reprodukční toxicita (viz bod 5.3). Proto
se jeho použití v těhotenství doporučuje pouze tehdy, pokud neexistuje jiná bezpečnější alternativa a pokud
onemocnění samo o sobě vede k většímu riziku pro matku a plod.

Kojení
Perindopril
Nejsou k dispozici žádné údaje vztahující se k používání perindoprilu během kojení, kojícím ženám se proto
nedoporučuje užívat perindopril a má být upřednostněna alternativní léčba s lépe objasněným bezpečnostním
profilem, obzvláště pokud jde o novorozence nebo předčasně narozené děti.

Amlodipin
Amlodipin je vylučován do mateřského mléka. Množství, které z matky přejde do kojence, má odhad
interkvartilního rozpětí 3–7 % (max. 15%) mateřské dávky. Účinek amlodipinu na kojence není známý.
Rozhodnutí o tom, zda pokračovat v léčbě amlodipinem či ne, nebo zda pokračovat v kojení má být závislé
na úvaze o přínosu kojení pro dítě a přínosu léčby pro matku.

Fertilita
U některých pacientů léčených blokátory kalciových kanálů byly pozorovány reverzibilní biochemické
změny v hlavičce spermie. Klinické údaje o možném vlivu amlodipinu na fertilitu nejsou dostatečné. V jedné
studii s potkany byly pozorovány nežádoucí účinky na fertilitu samců (viz bod 5.3).

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Studie hodnotící účinky přípravku perindoprilu/amlodipinu na schopnost řídit a obsluhovat stroje nebyly
provedeny. Amlodipin může mít mírný nebo středně silný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje.
Pokud pacienti užívající přípravek Perindopril/Amlodipin Zentiva trpí závratí, bolestí hlavy, únavou nebo
nauzeou, může být jejich schopnost reagovat narušena. Opatrnost je doporučována zejména na začátku
léčby.

4.8 Nežádoucí účinky

Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Následující nežádoucí účinky byly pozorovány během klinických studií s perindoprilem a/nebo amlodipinem
podávanými samostatně a jsou řazeny podle klasifikace MedDRA tříd orgánových systémů a podle
následující četnosti: Velmi časté ( 1/10), časté ( 1/100 až < 1/10), méně časté ( 1/1 000 až < 1/100),
vzácné ( 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000), není známo (z dostupných údajů nelze určit).

MedDRA Třídy
orgánových systémů
Nežádoucí účinky Frekvence
Amlodipin Perindopril
Poruchy krve a
lymfatického systému
Leukopenie/neutropenie
(viz bod 4.4)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Agranulocytóza nebo
pancytopenie (viz bod
4.4)
- Velmi vzácné
Trombocytopenie (viz
bod 4.4)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Hemolytická anémie u
pacientů s vrozenou
nedostatečností G-6PDH
(viz bod 4.4)
- Velmi vzácné
Snížení hemoglobinu a
hematokritu
- Velmi vzácné
Poruchy imunitního
systému
Alergická reakce Velmi vzácné Méně časté


Endokrinní poruchy Syndrom nepřiměřené
sekrece antidiuretického
hormonu (SIADH)
Hypoglykémie (viz body
4.4 a 4.5)
Poruchy nálady (včetně
úzkosti)
Méně časté Méně časté
Deprese Méně časté Méně časté
Poruchy spánku - Méně časté
Zmatenost Vzácné Velmi vzácné
Poruchy nervového
systému
Somnolence (především
na počátku léčby)
Časté -
Závratě (především na
počátku léčby)
Časté Časté
Bolest hlavy (především
na počátku léčby)
Časté Časté
Dysgeuzie (porucha
chuti)
Méně časté Časté
Třes Méně časté -
Hypoestezie
Parestezie
Méně časté
Méně časté
Hypertonie Velmi vzácné -
Periferní neuropatie Velmi vzácné
Vertigo - Časté
Extrapyramidová
porucha
Není známo -
Poruchy oka Poruchy vidění (včetně
diplopie)
Méně časté Časté
Poruchy ucha a
labyrintu
Tinitus Méně časté Časté
Srdeční poruchy Palpitace Časté -
Angina pectoris - Velmi vzácné
Infarkt myokardu,
pravděpodobně
sekundárně v důsledku
nadměrné hypotenze u
vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Arytmie (včetně
bradykardie,
ventrikulární tachykardie
a atriální fibrilace)
Velmi vzácné Velmi vzácné
Cévní poruchy Zčervenání Časté Vzácné
Hypotenze (a účinky
související s hypotenzí)
Méně časté Časté
Cévní mozková příhoda,
pravděpodobně
sekundárně v důsledku
nadměrné hypotenze u
vysoce rizikových
pacientů (viz bod 4.4)
- Velmi vzácné
Vaskulitida Velmi vzácné Není známo
Raynaudův fenomén - Není známo


Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dyspnoe Méně časté Časté
Rinitida Méně časté Velmi vzácné
Kašel Velmi vzácné Časté
Bronchospasmus - Méně časté
Eosinofilní pneumonie - Velmi vzácné
Gastrointestinální
poruchy
Gingivální hyperplazie Velmi vzácné -
Bolest břicha, nauzea Časté Časté
Zvracení Méně časté Časté
Dyspepsie Méně časté Časté
Střevní poruchy Méně časté -
Sucho v ústech Méně časté Méně časté
Průjem, zácpa Méně časté Časté
Pankreatitida Velmi vzácné Velmi vzácné
Gastritida Velmi vzácné -
Poruchy jater a
žlučových cest
Hepatitida, žloutenka
Hepatitida cytolitická
nebo cholestatická (viz
bod 4.4).
Velmi vzácné
Velmi vzácné
Zvýšení jaterních
enzymů (většinou v
souvislosti s
cholestázou)
Velmi vzácné -
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Quinckeho edém
Angioedém tváře,
končetin, rtů, sliznic,
jazyka, glottis a/nebo
hrtanu (viz bod 4.4).
Velmi vzácné
Velmi vzácné
Purpura Méně časté -
Zabarvení kůže Méně časté -
Hyperhidróza Méně časté Méně časté
Svědění Méně časté Časté
Vyrážka, exantém Méně časté Časté
Kopřivka Velmi vzácné Méně časté
Stevens-Johnsonův
syndrom
Velmi vzácné -
Exfoliativní dermatitida Velmi vzácné -
Fotosensitivita Velmi vzácné -
Zhoršení psoriázy - Vzácné
Toxická epidermální
nekrolýza
Není známo -
Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Otoky kotníků Časté -
Artralgie, myalgie Méně časté -
Svalové křeče Méně časté Časté
Bolest v zádech Méně časté -
Poruchy ledvin a
močových cest
Poruchy močení,
nykturie, zvýšená
četnost močení
Méně časté -
Renální porucha - Méně časté
Anurie/Oligurie - Vzácné
Akutní renální selhání - Vzácné
Poruchy
reprodukčního systému
a prsu
Impotence Méně časté Méně časté
Gynekomastie Méně časté -


Celkové poruchy a
reakce v místě aplikace
Edém Časté
Únava Časté -
Bolest na hrudi Méně časté -
Asténie Méně časté Časté
Bolest Méně časté -
Malátnost Méně časté -
Vyšetření Zvýšení tělesné
hmotnosti, snížení
snížení tělesné hmotnosti
Méně časté -
Zvýšení sérového
bilirubinu a jaterních
enzymů
- Vzácné
Zvýšené hladiny urey v
krvi a kreatininu v
plazmě a hyperkalémie
(viz bod 4.4)
- Není známo


Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to pokračovat
ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky, aby hlásili
podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

U lidí nejsou žádné informace o předávkování kombinací perindopril/amlodipin.

U amlodipinu jsou zkušenosti se záměrným předávkováním u člověka omezené.

Symptomy
Podle dostupných informací by mohlo předávkování vést k mohutné periferní vazodilataci a možné reflexní
tachykardii. Byly hlášeny případy výrazné a pravděpodobně protrahované systémové hypotenze vedoucí až
k šoku s fatálním zakončením.

Nekardiogenní plicní edém byl vzácně hlášen v důsledku předávkování amlodipinem, nástup se může
projevit až opožděně (24-48 hodin po požití) a může vyžadovat ventilační podporu. Včasná resuscitační
opatření (včetně hypervolemie) k udržení perfuze a srdečního výdeje mohou být spouštějící faktory.

Opatření
Klinicky významná hypotenze způsobená předávkováním amlodipinem si vyžaduje aktivní podporu
kardiovaskulárních funkcí, a to včetně častého monitorování srdečních a respiračních funkcí; dolní končetiny
je třeba zvednout a velkou pozornost je nutno věnovat objemu cirkulujících tekutin a objemu vylučované
moči.
Při obnově vaskulárního tonu a krevního tlaku může pomoci některý z vazokonstrikčních léků s podmínkou,
že jeho použití není kontraindikováno. Intravenózní podání kalcium-glukonátu může být výhodné pro reverzi
účinků blokády kalciových kanálů.
V některých případech může mít význam výplach žaludku. U zdravých dobrovolníků podání aktivního uhlí
do 2 hod. po podání 10 mg amlodipinu snížilo absorpční rychlost amlodipinu. Jelikož se amlodipin silně
váže na proteiny, dialýza se nezdá být přínosná.

Informace o předávkování perindoprilem u lidí jsou velmi omezená.



Symptomy
Symptomy související s předávkováním inhibitory ACE mohou zahrnovat hypotenzi, cirkulační šok, poruchy
elektrolytové rovnováhy, renální selhání, hyperventilaci, tachykardii, palpitace, bradykardii, závratě, úzkost a
kašel.

Opatření
Doporučenou léčbou předávkování je intravenózní infuze fyziologického roztoku. Pokud nastane hypotenze,
má být pacient umístěn do šokové pozice. Je-li to možné, lze též zvážit léčbu infuzí angiotenzinu II a/nebo
intravenózní podání katecholaminů. Perindopril se může odstraňovat ze systémové cirkulace hemodialýzou
(viz bod 4.4). Terapie kardiostimulátorem je indikována při bradykardii rezistentní na léčbu. Je třeba
nepřetržitě monitorovat životní funkce, sérové koncentrace elektrolytů a kreatininu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva ovlivňující renin-angiotenzinový systém, ACE inhibitory a blokátory
kalciových kanálů
ATC kód: C09BB
Perindopril
Perindopril je inhibitorem enzymu, který konvertuje angiotenzin I na angiotenzin II (angiotenzin konvertující
enzym - ACE). Konvertující enzym, kináza, je exopeptidáza, která umožňuje konverzi angiotenzinu I na
vazokonstrikční angiotenzin II a zároveň způsobuje rozklad vazodilatační látky bradykininu na neúčinný
heptapeptid. Inhibice ACE vede ke snížení angiotenzinu II v plazmě, což vede ke zvýšení aktivity reninu v
plazmě (inhibicí negativní zpětné vazby uvolnění reninu) a snížení sekrece aldosteronu. Jelikož ACE
inaktivuje bradykinin, inhibice ACE zároveň vede ke zvýšení aktivity cirkulujícího a lokálního systému
kalikrein-kinin (a tím k aktivaci prostaglandinového systému). Je možné, že tento mechanismus přispívá k
účinku inhibitorů ACE na snížení krevního tlaku, a že je částečně zodpovědný za jejich nežádoucí účinky
(např. kašel).
Perindopril působí prostřednictvím svého účinného metabolitu perindoprilátu. Další metabolity nemají in
vitro žádnou ACE-inhibiční aktivitu.

Hypertenze
Perindopril je účinný u všech stupňů hypertenze: lehké, středně těžké, těžké; způsobuje snížení systolického
a diastolického krevního tlaku jak vleže, tak vstoje.
Perindopril snižuje periferní cévní odpor, což vede ke snížení krevního tlaku. Následkem toho se zvyšuje
periferní průtok krve bez účinku na srdeční frekvenci.
Ke zvýšení průtoku krve ledvinami dochází pravidelně, zatímco rychlost glomerulární filtrace (GRF) zůstává
obvykle nezměněna.
Maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo za 4-6 hodin po podání jedné dávky a přetrvává nejméně
24 hodin: účinek při minimální účinnosti představuje přibližně 87-100 % účinku v době maximální účinnosti.
Ke snížení krevního tlaku dochází rychle. U respondentů je normalizace krevního tlaku dosaženo během
měsíce a účinek přetrvává bez výskytu tachyfylaxe. Ukončení léčby nevede k rebound fenoménu. Perindopril
redukuje hypertrofii levé komory.
U člověka byly prokázány vazodilatační vlastnosti perindoprilu. Perindopril zlepšuje elasticitu velkých
arterií a snižuje poměr media/lumen malých arterií.

Pacienti se stabilní ischemickou chorobou srdeční:
Studie EUROPA byla multicentrická, mezinárodní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem
kontrolovaná klinická studie v délce trvání 4 roky.
Bylo randomizováno dvanáct tisíc dvě stě osmnáct (12 218) pacientů starších 18 let léčených perindopril-
erbuminem v dávce 8 mg (ekvivalentní k 10 mg perindopril-argininu) (n = 6 110) nebo placebem (n = 108).


Populace pacientů zařazených do studie měla prokázanou ischemickou chorobu srdeční bez výskytu
klinických známek srdečního selhání. Celkově 90 % pacientů prodělalo předchozí infarkt myokardu a/nebo
předchozí koronární revaskularizaci. Většina pacientů užívala studovanou léčbu navíc ke standardní terapii
včetně antiagregancií, hypolipidemik a betablokátorů.
Hlavním kritériem účinnosti byl kombinovaný cílový parametr zahrnující kardiovaskulární mortalitu,
nefatální infarkt myokardu a/nebo srdeční zástavu s úspěšnou resuscitací. Léčba perindopril-erbuminem v
dávce 8 mg (ekvivalentní 10 mg perindopril-argininu) jednou denně vedla k signifikantnímu absolutnímu
snížení v primárním cílovém parametru o 1,9 % (snížení relativního rizika o 20 %, 95%CI [9,4; 28,6] – p <
0,001).
U pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace bylo pozorováno absolutní snížení
o 2,2 %, což odpovídá RRR o 22,4 % (95% CI [12,0; 31,6] – p < 0,001) v primárním cílovém parametru ve
srovnání s placebem.

Duální blokáda systému renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Ve dvou velkých randomizovaných, kontrolovaných studiích [ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone
and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs
Nephropathy in Diabetes)] bylo hodnoceno podávání kombinace inhibitoru ACE s blokátorem receptorů pro
angiotenzin II.
Studie ONTARGET byla vedena u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního nebo cerebrovaskulárního
onemocnění nebo u pacientů s diabetem 2. typu se známkami poškození cílových orgánů. Studie VA
NEPHRON-D byla vedena u pacientů s diabetem 2. typu a diabetickou nefropatií.
V těchto studiích nebyl prokázán žádný významně příznivý účinek na renální a/nebo kardiovaskulární
ukazatele a mortalitu, ale v porovnání s monoterapií bylo pozorováno zvýšené riziko hyperkalemie, akutního
poškození ledvin a/nebo hypotenze. Vzhledem k podobnosti farmakodynamických vlastností jsou tyto
výsledky relevantní rovněž pro další inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotenzin II.
Inhibitory ACE a blokátory receptorů pro angiotensin II proto nesmí pacienti s diabetickou nefropatií užívat
současně.
Studie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints)
byla navržena tak, aby zhodnotila přínos přidání aliskirenu ke standardní terapii inhibitorem ACE nebo
blokátorem receptorů pro angiotenzin II u pacientů s diabetem 2. typu a chronickým onemocněním ledvin,
kardiovaskulárním onemocněním, nebo obojím. Studie byla předčasně ukončena z důvodu zvýšení rizika
nežádoucích komplikací. Kardiovaskulární úmrtí a cévní mozková příhoda byly numericky častější ve
skupině s aliskirenem než ve skupině s placebem a zároveň nežádoucí účinky a sledované závažné nežádoucí
účinky (hyperkalemie, hypotenze a renální dysfunkce) byly častěji hlášeny ve skupině s aliskirenem oproti
placebové skupině.

Amlodipin
Amlodipin je inhibitor přenosu kalciových iontů ze skupiny dihydropyridinu (blokátor pomalých kalciových
kanálů nebo antagonista kalciových iontů) a inhibuje tak membránový transport kalciových iontů do
hladkého svalstva srdce a cévních stěn.
Mechanismus antihypertenzního účinku amlodipinu vyplývá z jeho přímého relaxačního účinku na hladké
svalstvo cévní stěny.
Přesný mechanismus, kterým amlodipin vyvolává ústup anginózních bolestí, nebyl dosud zcela popsán; je
však známo, že amlodipin omezuje celkovou ischemickou zátěž srdečního svalu dvěma mechanismy:

1) Amlodipin rozšiřuje periferní arterioly, a tak snižuje celkový periferní odpor („afterload“), proti němuž
musí srdce krev pumpovat. Srdeční frekvence zůstává stabilní, toto snížení vede ke snížení spotřeby energie
a kyslíku.

2) Mechanismus účinku amlodipinu zahrnuje pravděpodobně i rozšíření hlavních koronárních artérií a
koronárních arteriol, a to jak v normální oblasti, tak v oblasti ischemické. Toto rozšíření u pacientů
s koronárními arteriálními spasmy (Prinzmetalova neboli variantní angina pectoris) zvyšuje přívod kyslíku
do srdečního svalu.

U pacientů s hypertenzí při podávání amlodipinu jedenkrát denně došlo ke klinicky signifikantnímu snížení
krevního tlaku v průběhu 24 hodin, a to jak vleže, tak ve stoje. Díky pomalému nástupu účinku nedochází při
podávání amlodipinu k akutní hypotenzi.


U pacientů s anginou pectoris se při podávání amlodipinu jedenkrát denně prodlužuje období tolerance
tělesné zátěže a zpomaluje nástup anginózní bolesti a čas na 1mm depresi segmentu ST na EKG, snižuje se
jak frekvence výskytu záchvatů anginy, tak spotřeba tablet glycerol-trinitrátu.
S podáváním amlodipinu nebyly spojovány žádné nežádoucí metabolické účinky nebo změny plazmatických
koncentrací lipidů a použití amlodipinu je tak možné u pacientů s astmatem, diabetem a dnou.

Použití u pacientů s ischemickou chorobou srdeční (ICHS)
Účinnost amlodipinu v preventivních klinických studiích u pacientů s ischemickou chorobou srdeční, byla
hodnocena v nezávislé, multicentrické, randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studii
(CAMELOT) u 1 997 pacientů. Kromě standardního podávání statinů, beta-blokátorů, diuretik a kyseliny
acetylsalicylové bylo u 663 pacientů léčeno 5–10 mg amlodipinu, 673 pacientů bylo léčeno 10-20 mg
enalaprilu a 655 pacientů bylo léčeno placebem po dobu dvou let. Klíčové výsledky účinnosti jsou popsány v
tabulce 1. Výsledky ukazují, že léčba amlodipinem u pacientů s ischemickou chorobou srdeční je spojena s
nižším počtem hospitalizací pacientů z důvodu anginy pectoris a revaskularizací.

Tabulka1. Incidence signifikantních klinických výsledků studie CAMELOT

Výskyt kardiovaskulárních příhod v (%), Amlodipin /Placebo
Výsledky Amlodipin Placebo Enalapril poměr rizik
(95% IS)
p-hodnota
Primární cílový
parametr
kardiovaskulární
příhody
110 (16,6) 151 (23,1) 136 (20,2) 0,(0,54-0,88)
0,Jednotlivé
komponenty
koronární
revaskularizace
78 (11,8) 103 (15,7) 95 (14,1) 0,(0,54-0,98)
0,
hospitalizace
z důvodů anginy
pectoris
51 (7,7) 84 (12,8) 86 (12,8) 0,(0,41-0,82)
0,nefatální IM 14 (2,1) 19 (2,9) 11 (1,6) 0,(0,37-1,46)
0,CMP nebo TIA 6 (0,9) 12 (1,8) 8 (1,2) 0,(0,19-1,32)
0,kardiovaskulární
úmrtí
(0,8) 2 (0,3) 5 (0,7) 2,(0,48-12,7)
0,hospitalizace
z důvodu MSS
(0,5) 5 (0,8) 4 (0,6) 0,(0,14-2,47)
0,resuscitovaná
srdeční zástava
4 (0,6) 1 (0,1) NA 0,nově vzniklé
onemocnění
periferních cév
(0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,(0,50-13,4)
0,Zkratky: MSS-městnavé srdeční selhání, IS-interval spolehlivosti, IM-infarkt myokardu, TIA-tranzitorní
ischemická ataka.

Použití u pacientů se srdečním selháním
Hemodynamické studie a kontrolované klinické studie založené na výsledcích zátěžového testu u pacientů se
srdečním selháním třídy II-IV podle klasifikace NYHA ukázaly, že podávání amlodipinu nevede ke zhoršení
klinického stavu hodnoceného tolerancí fyzické zátěže, ejekční frakce levé komory ani klinické
symptomatologie.
Placebem kontrolovaná studie (PRAISE) navržená k hodnocení pacientů se srdečním selháním třídy III-IV
podle klasifikace NYHA, kteří dostávali digoxin, diuretika a ACE inhibitory ukázala, že podávání


amlodipinu nevedlo ke zvýšení rizika mortality nebo kombinované mortality a morbidity u srdečního
selhání.
V pokračující dlouhodobé placebem kontrolované studii (PRAISE-2) u pacientů léčených amlodipinem se
srdečním selháním třídy III-IV podle klasifikace NYHA bez klinických známek nebo objektivních nálezů
naznačujících nebo svědčících pro ischemickou chorobu, kteří dostávali stabilní dávky inhibitorů ACE,
digitalisu a diuretik, neměl amlodopin na celkovou kardiovaskulární mortalitu vliv. U stejné populace byl
amlodipin spojován se zvýšením počtem hlášení plicního edému.

Léčba v prevenci infarktu myokardu (ALLHAT)
Randomizovaná dvojitě zaslepená studie morbidity a mortality (ALLHAT), byla navržena pro srovnání
novějších lékových terapií: amlodipinu v dávce 2,5–10 mg/den (blokátor kalciového kanálu) nebo lisinoprilu
v dávce 10–40 mg/den (ACE inhibitor) jako léků první volby, s léčbou thiazidovým diuretikem
chlortalidonem 12,5–25 mg/den u pacientů s lehkou až středně těžkou hypertenzí.
Bylo randomizováno celkem 33 357 hypertenzních pacientů ve věku 55 let nebo starších a sledováno po
průměrnou dobu 4,9 let. Pacienti měli nejméně jeden přidružený rizikový faktor ischemické choroby srdeční
a to včetně předchozího infarktu myokardu nebo cévní mozkové příhody > 6 měsíců před zařazením do
studie nebo zjištěného jiného kardiovaskulárního onemocnění (celkově 51,5 %), diabetes typu 2 (36,1 %),
hladiny cholesterolu HDL-C < 35 mg/dl (11,6 %), elektrokardiogramem nebo echokardiografií
diagnostikované hypertrofie levé komory srdeční (20,9 %), kouření v době studie (21,9 %).
Primární cílový parametr byl složený z fatální ischemické choroby srdeční nebo nefatálního infarktu
myokardu.
V primárním cílovém parametru nebyl žádný signifikantní rozdíl mezi terapií založenou na amlodipinu a
terapií založenou na chlortalidonu: RR 0,98 (95% CI (0,90–1,07) p = 0,65). Mezi sekundárními sledovanými
cílovými parametry byla incidence srdečního selhání (součást kombinovaného kardiovaskulárního cílového
parametru) signifikantně vyšší ve skupině amlodipinu než ve skupině chlortalidonu (10,2 % vs. 7,7 %, RR
1,38 (95% CI [1,25–1,52] p < 0,001)). Avšak v mortalitě z jakékoliv příčiny nebyl žádný signifikantní rozdíl
mezi terapií založenou na amlodipinu a terapií založenou na chlortalidonu. RR 0,96 (95% CI [0,89–1,02] p =
0,20).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Rychlost a rozsah absorpce perindoprilu a amlodipinu obsažených v léčivém přípravku
Perindopril/Amlodipin Zentiva se signifikantně neliší od rychlosti a rozsahu absorpce perindoprilu a
amlodipinu v tabletách obsahujících jednotlivé složky.

Perindopril

Po perorálním podání je absorpce perindoprilu rychlá a maximálních koncentrací je dosaženo během
hodiny. Plazmatický poločas perindoprilu je 1 hodina.

Perindopril je proléčivo. Dvacet sedm procent podané dávky perindoprilu se dostane do krevního oběhu jako
aktivní metabolit perindoprilát. Kromě účinného perindoprilátu má perindopril pět dalších metabolitů,
všechny jsou neúčinné. Maximálních plazmatických koncentrací perindoprilátu je dosaženo za 3 až 4 hodiny.

Požití potravy snižuje přeměnu perindoprilu na perindoprilát, tudíž biologickou dostupnost, proto má být
perindopril užíván perorálně v jedné denní dávce ráno před jídlem.
Mezi dávkou perindoprilu a jeho plazmatickou koncentrací byla prokázána lineární závislost.
Distribuční objem je přibližně 0,2 l/kg u nenavázaného perindoprilátu. Vazba perindoprilátu na plazmatické
proteiny je 20 %, hlavně na angiotenzin konvertující enzym, ale je závislá na koncentraci.
Perindoprilát je eliminován močí a terminální poločas nenavázané frakce je přibližně 17 hodin, vyúsťující po
dnech v rovnovážný stav.
Eliminace perindoprilátu je snížená u starších osob a rovněž u pacientů se srdečním či renálním selháním
(viz bod 4.2). Běžné lékařské sledování proto bude zahrnovat i časté monitorování kreatininu a draslíku.
Clearance perindoprilátu při dialýze je 70 ml/min.
Kinetika perindoprilu je u pacientů s cirhózou modifikovaná: jaterní clearance prvotní mateřské molekuly se
snižuje o polovinu. Množství vytvořeného perindoprilátu ale sníženo není, proto úprava dávkování tudíž není
nutná (viz body 4.2 a 4.4).



Amlodipin

Po perorálním podání v terapeutických dávkách je amlodipin dobře absorbován a maximální plazmatické
koncentrace je dosaženo mezi 6-12 hodinami po podání. Absolutní biologická dostupnost se odhaduje mezi
64 a 80 %. Distribuční objem je přibližně 21 l/kg. In vitro studie ukázaly, že přibližně 97,5 % cirkulujícího
amlodipinu se váže na plazmatické proteiny. Biologická dostupnost amlodipinu není ovlivněna příjmem
potravy.

Konečný plazmatický poločas vylučování je 35-50 hodin a odpovídá podání jedné denní dávky. Amlodipin
je rozsáhle metabolizován játry na neaktivní metabolity, 10 % amlodipinu v nezměněné formě a 60 %
metabolitů je vyloučeno močí.

Starší osoby
Doba dosažení maximální plazmatické koncentrace amlodipinu je u starších i mladších osob podobná.
Clearance amlodipinu má u starších nemocných tendenci se snižovat, proto u těchto osob dochází ke
vzestupu AUC a eliminačního poločasu.
Podle očekávání došlo u studované věkové skupiny pacientů s městnavým srdečním selháním ke zvýšení
AUC a eliminačního poločasu.

Porucha funkce jater
Jsou dostupné velmi omezené klinické údaje vzhledem k podávání amlodipinu u pacientů s jaterním
poškozením. Pacienti s jaterní nedostatečností mají sníženou clearence amlodipinu vedoucí k delšímu
poločasu a zvýšení AUC o přibližně 40–60 %.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Perindopril
Ve studiích chronické perorální toxicity (potkani a opice) jsou cílovým orgánem ledviny s reverzibilním
poškozením.
Ve studiích in vitro a in vivo nebyla pozorována mutagenita.
Reprodukční toxikologické studie (na potkanech, myších, králících a opicích) neprokázaly žádné známky
embryotoxicity nebo teratogenity. U inhibitorů angiotenzin-konvertujícího enzymu jako skupiny se ukázalo,
že vyvolávají nežádoucí účinky na pozdní vývoj plodu, což vede k úmrtí plodu a vrozeným vadám u
hlodavců a králíků: byly pozorovány renální léze a zvýšení peri- a postnatální mortality.
V dlouhodobých studiích na potkanech a myších nebyla pozorována kancerogenita.

Amlodipin

Reprodukční toxicita
Reprodukční studie u potkanů a myší prokázaly opoždění termínu porodu, prodloužení trvání porodu a
snížení přežití mláďat při dávkách asi 50krát vyšších než je maximální doporučená dávka u lidí přepočtená
na mg/kg.

Poruchy fertility
U potkanů neměla léčba amlodipinem žádný vliv na jejich plodnost (u samců 64 dní a u samic 14 dní před
početím) a to v dávkách 10 mg/kg/den (což je 8násobně* vyšší dávka, než je maximální doporučená dávka
pro člověka 10 mg přepočtená na mg/m2). V jiné studii na potkanech byl samcům podáván amlodipin-besilát
po dobu 30 dní v dávce srovnatelné s dávkováním u lidí přepočteným na mg/kg a bylo pozorováno snížení
plazmatických hladin testosteronu a folikuly stimulujícího hormonu a stejně tak i snížení hustoty spermií a
počtu zralých spermatid a Sertoliho buněk.

Kancerogenita, mutagenita
U potkanů a myší, kterým byl v průběhu dvou let v potravě podáván amlodipin v koncentracích pro dosažení
hladin denního dávkování 0,5; 1,25 a 2,5 mg/kg/den, nebyla prokázána žádná kancerogenita. Nejvyšší dávka
(pro myši podobné, pro potkany dvakrát* vyšší, než je doporučené klinické dávkování 10 mg přepočteno na
mg/m2) byla blízká maximální tolerované dávce pro myši, ale ne pro potkany.


Studie mutagenity neprokázaly žádný účinek závislý na léku na genové ani na chromozomální úrovni.
*na základě tělesné hmotnosti pacienta 50 kg.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Mikrokrystalická celulosa
Dihydrát hydrogenfosforečnanu vápenatého
Sodná sůl kroskarmelosy
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte při teplotě do 25 °C v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem a vlhkostí.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Al//Al blistr (OPA/Al/PVC//Al)
Velikost balení: 30, 90 tablet.
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ REGISTRAČNÍ ČÍSLA

Perindopril/Amlodipin Zentiva 4 mg/5 mg tablety: 58/647/16-C
Perindopril/Amlodipin Zentiva 4 mg/10 mg tablety: 58/648/16-C
Perindopril/Amlodipin Zentiva 8 mg/5 mg tablety: 58/649/16-C
Perindopril/Amlodipin Zentiva 8 mg/10 mg tablety: 58/650/16-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 6. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 22. 10.

10. DATUM REVIZE TEXTU



25. 8.