Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU



1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Penthrox 99,9%, 3 ml tekutiny k inhalaci parou


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Jedna lahvička obsahuje 3 ml methoxyfluranu 99,9%
Pomocná látka se známým účinkem: butylhydroxytoluen (E321) (0,01% w/w)


3. LÉKOVÁ FORMA

Tekutina k inhalaci parou
Čirá, téměř bezbarvá, těkavá kapalina, s charakteristickou ovocnou vůní.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Rychlá úleva od středně silné až silné bolesti u dospělých pacientů při vědomí s traumatem a související
bolestí.

4.2 Dávkování a způsob podání

Přípravek Penthrox si podává pacient sám pod dohledem osoby proškolené v podávání této látky,
lékaře, lékárníka, zdravotní sestry nebo paramedika za použití inhalátoru Penthrox. Je inhalován
pomocí inhalátoru Penthrox.

Dávkování

Dospělí

Jedna lahvička přípravku Penthrox o objemu 3 ml jako jednorázová dávka podaná za použití
poskytnutého zdravotnického prostředku. Druhá lahvička má být podána pouze v případě potřeby.

Frekvence, ve které může být Penthrox bezpečně používán, není stanovena (viz bod 4.4). Doporučuje
se následující dávkovací režim: ne více než 6 ml v jednom dni, podávání v po sobě jdoucích dny není
doporučováno a celková týdenní dávka na pacienta nemá překročit 15 ml.

Nástup úlevy od bolesti je rychlý a nastává po 6-10 inhalacích. Pacienti mají být instruování, aby
inhalovali intermitentně k dosažení příslušné analgezie. Pacienti jsou schopni vyhodnotit svoji vlastní
úroveň bolesti a titrovat množství inhalovaného přípravku Penthrox k docílení dostatečného potlačení
bolesti. Kontinuální inhalace obsahu jedné 3ml lahvičky poskytuje analgetickou úlevu po dobu
25-30 minut. Intermitentní inhalace může poskytnout delší analgetický účinek. Pacientům má být
doporučeno, aby použili nejnižší možnou dávku pro dosažení úlevy od bolesti (viz bod 4.4).

Porucha funkce ledvin
Pokud dojde k překročení doporučené dávky, může methoxyfluran způsobit selhání ledvin. Zvýšená
pozornost má být věnována pacientům s diagnostikovaným klinickým stavem, který může
predisponovat k poškození funkce ledvin (viz bod 4.4).

Porucha funkce jater

Důkladné klinické testování má být provedeno v případě, kdy je Penthrox používán častěji než jednou
za 3 měsíce (viz bod 4.4).

Pediatrická populace

Penthrox se nemá používat u dětí a dospívajících osob mladších 18 let.

Způsob podání

Inhalační podání.

Pokyny pro přípravu inhalátoru Penthrox a správné podání jsou uvedeny na obrázcích níže.


Ujistěte se, že zásobník s aktivním uhlím (AC) je vložen
do otvoru v horní části inhalátoru Penthrox.



Odstraňte rukou uzávěr lahvičky.
Případně použijte spodní část inhalátoru
Penthrox pro uvolnění uzávěru pootočením o polovinu.
Oddělte inhalátor od lahvičky a odstraňte uzávěr rukou.



Nakloňte inhalátor Penthrox pod úhlem 45°
a nalijte celý obsah jedné lahvičky Penthrox
do spodní části inhalátoru, zatímco s ním budete otáčet.




Umístěte zápěstní smyčku přes zápěstí pacienta. Pacient
inhaluje a vydechuje Penthrox
přes náustek, aby dosáhl analgezie. Prvních několik
vdechů má být jemných a potom má pacient dýchat normálně
přes inhalátor.



Pacient vydechuje do inhalátoru Penthrox.
Vydechovaný vzduch prochází přes zásobník AC,
aby byl adsorbován veškerý vydechovaný methoxyfluran.



Pokud je zapotřebí silnější analgezie, může pacient během
používání zakrýt prstem otvor na zásobníku s aktivním uhlím.



Pokud je požadována další úleva od bolesti, po použití první
lahvičky
použijte druhou lahvičku, pokud je k dispozici.
Případně použijte druhou lahvičku z nového kombinovaného
balení.
Použijte stejným způsobem jako první lahvičku v kroku 2 a 3.
Není třeba odstraňovat zásobník AC.
Použitou lahvičku uložte do přiloženého plastového sáčku.



Pacient má být poučen, aby inhaloval intermitentně
k dosažení příslušné analgezie. Kontinuální
inhalace zkrátí dobu použití. K dosažení analgezie
má být podánaco nejnižší dávka.



Vraťte uzávěr na lahvičku přípravku Penthrox. Použitý
inhalátor Penthrox a použitou lahvičku vložte
do uzavřeného plastového sáčku a odstraňte je
odpovídajícím způsobem (viz bod 6.6).

Lékař, zdravotní sestra, paramedic nebo osoba proškolená ohledně podávání této látky musí
poskytnout a vysvětlit pacientovi příbalovou informaci.

4.3 Kontraindikace

K použití jako anestetikum.

Hypersenzitivita na methoxyfluran, jakékoliv fluorované anestetikum nebo na kteroukoli pomocnou
látku uvedenou v bodě 6.
Maligní hypertermie: pacienti, u kterých je známo, že trpí maligní hypertermií nebo k ní mají
genetickou predispozici.

Pacienti nebo pacienti se známou rodinnou anamnézou závažných nežádoucích reakcí na podání
inhalovaných anestetik.

Pacienti s anamnézou vykazující příznaky poškození jater po předchozím použití methoxyfluranu nebo
anestezii pomocí halogenovaných uhlovodíků.

Klinicky významná porucha funkce ledvin.

Změněná úroveň vědomí v důsledku jakékoliv příčiny včetně poranění hlavy, drog nebo alkoholu.

Klinicky evidentní kardiovaskulární nestabilita.

Kliniky evidentní respirační deprese.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Onemocnění ledvin
Pro zajištění bezpečného použití přípravku Penthrox jako analgetika mají být dodržována následující
opatření.
- Používejte nejnižší účinnou dávku k potlačení bolesti
- Používejte s opatrností u starších osob nebo u ostatních pacientů se známými rizikovými
faktory onemocnění ledvin.
- Používejte s opatrností u pacientů s diagnózou klinického stavu, který může vést
k poškození ledvin

Methoxyfluran způsobuje ve vysokých dávkách signifikantní nefrotoxicitu. Předpokládá se, že
nefrotoxicita je spojena s anorganickými fluoridovými ionty, produktu metabolického rozpadu. Pokud
je methoxyfluran podáván dle instrukcí pro analgetickou indikaci, jednorázová dávka 3 ml
methoxyfluranu má za následek sérové hladiny anorganických fluoridových iontů nižší než
10 mikromolů/l. Pokud byl v minulosti přípravek používán jako anestetikum, způsoboval
methoxyfluran při vysokých dávkách signifikantní nefrotoxicitu, kdy docházelo k vzestupu sérových
hladin anorganických fluoridových iontů na více než 40 mikromolů/l. Nefrotoxicita se rovněž vztahuje
k rychlosti metabolismu. Proto faktory zvyšující rychlost metabolismu, jako například léky indukující
jaterní enzymy, mohou zvyšovat riziko toxicity u methoxyfluranu, stejně jako podskupiny osob
s genetickými odchylkami, které vedou k variantě rychlého metabolizátora (viz bod 4.5).

Onemocnění jater

Methoxyfluran je metabolizován v játrech, proto zvýšená expozice u pacientů s poruchou funkce jater
může způsobovat toxicitu. Penthrox nesmí být používán u pacientů, kteří mají v anamnéze příznaky
poškození jater po předchozím použití methoxyfluranu nebo anestezii halogenovanými uhlovodíky (viz
bod 4.3). Penthrox má být používán s opatrností u pacientů s poruchou funkce jater nebo s rizikem
jaterní dysfunkce (jako jsou například enzymové induktory – viz například bod 4.5).
Bylo hlášeno, že předchozí expozice anestetikům ve formě halogenovaných uhlovodíků (včetně
methoxyfluranu v minulosti používaného jako anestetikum), zejména pokud je interval kratší než měsíce, může zvýšit riziko poškození jater.
Má být provedeno důkladné klinické testování, pokud má být použit Penthrox častěji než jednou za měsíce.
Deprese kardiovaskulárního systému / použití u starších osob
Potenciální účinky na krevní tlak a srdeční frekvenci jsou známé skupinové účinky vysokých dávek
methoxyfluranu používaných při anestezii a ostatních anestetik. Nezdají se být významné při
analgetických dávkách. Neexistuje zvláštní schéma systolických hladin krevního tlaku pacientů po
podání methoxyfluranu jako analgetika napříč věkovými skupinami. Jelikož se však riziko může
potenciálně zvýšit u starších osob s hypotenzí a bradykardií, má být volen opatrný přístup v důsledku
možného snížení krevního tlaku.
Účinky na centrální nervový systém (CNS)
Sekundární farmakodynamické účinky včetně potenciálních účinků na CNS, jako například sedace,
euforie, amnézie, schopnost koncentrace, změněná senzomotorická koordinace a změna nálady
představují rovněž známé skupinové účinky. Podávání methoxyfluranu samotným pacientem
v analgetických dávkách bude omezeno výskytem účinků na CNS, jako například sedace. Přesto že
může být na možnost účinků na CNS nahlíženo jako na rizikový faktor potenciálního zneužití, jsou
hlášení po uvedení na trh velmi vzácná.
Respirační deprese
Respirační deprese byla rovněž hlášena při podávání analgetických dávek (bod 4.8). Vzhledem k riziku
respirační deprese a hypoxie je nutné monitorovat dýchání.
Časté opakované použití
V důsledku omezení týkajícího se dávky přípravku Penthrox (viz bod 4.2) a trvání úlevy od bolesti není
přípravek Penthrox vhodný pro poskytování úlevy od průlomové bolesti/exacerbace bolesti při
chronických bolestivých stavech. Penthrox není rovněž vhodný pro úlevu od bolesti související
s traumatem u rychle se opakujících epizod u stejného pacienta.
Butylhydroxytoluen
Penthrox obsahuje pomocnou látku butylhydroxytoluen (E321) jako stabilizátor.
Butylhydroxytoluen může způsobovat lokální kožní reakce (např. kontaktní dermatitidu) nebo
podráždění očí a sliznic. Viz bod 6.1.
Expozice při výkonu zaměstnání
Zdravotničtí pracovníci, kteří jsou opakovaně v kontaktu s pacienty používajícími inhalátory Penthrox,
mají být informováni o jakýchkoliv příslušných směrnicích z oblasti ochrany zdraví a bezpečnosti při
výkonu povolání v případě použití inhalačních látek. Za účelem omezení expozice methoxyfluranem
při výkonu povolání má být inhalátor Penthrox vždy používán se zásobníkem s aktivním uhlím, který
adsorbuje vydechovaný methoxyfluran. Vícenásobné použití inhalátoru Penthrox bez zásobníku s
aktivním uhlím vede ke zvýšenému riziku.
Zvýšení hladin jaterních enzymů, dusíku močoviny v krvi a kyseliny močové v séru bylo hlášeno u
pracovníků porodnických oddělení vystavených přípravku v porodnicích, kde byl methoxyfluran
používán v minulosti u gynekologických pacientek v předporodních a fázích a v průběhu porodu.
U zdravotnických pracovníků, kteří byli v kontaktu s přípravkem Penthrox, byly hlášeny nezávažné
přechodné reakce, jako jsou závratě, bolest hlavy, nauzea nebo malátnost, a hypersenzitivní reakce na
methoxyfluran nebo další složky. Měření hladiny expozice methoxyfluranu provedená u nemocničního
personálu prokázala hodnoty výrazně nižší než hodnoty spojované s nefrotoxicitou.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Metabolismus methoxyfluranu je zprostředkován enzymy CYP 450, zejména CYP 2E1, CYP 2B6 a
do určité míry CYP 2A6. Je možné, že enzymatické induktory (jako například alkohol nebo isoniazid
v případě CYP 2E1 a fenobarbital nebo rifampicin v případě CYP 2A6 a karbamazepin, efavirenz,
rifampicin nebo nevirapin v případě CYP 2B6), které zvyšují rychlost metabolismu methoxyfluranu,
mohou zvyšovat svoji potenciální toxicitu a je třeba se vyhnout jejich souběžnému podání s
methoxyfluranem.
Má se předcházet současnému použití methoxyfluranu s léky (např. kontrastními látkami a některými
antibiotiky), u kterých je známo, že mají nefrotoxický účinek, neboť může dojít k aditivnímu
nefrotoxickému účinku. Mezi antibiotika se známým nefrotoxickým potenciálem patří tetracyklin,
gentamicin, kolistin, polymyxin B a amfotericin B. Doporučuje se vyhnout použití anestezie
sevofluranem po analgezii methoxyfluranem, jelikož sevofluran zvyšuje hladiny fluoridů v séru a
nefrotoxicita methoxyfluranu je spojena se zvýšenou hladinou fluoridů v séru.
Současné použití přípravku Penthrox s látkami tlumícími CNS, jako jsou například opioidy, sedativa
nebo hypnotika, celková anestetika, fenothiaziny, trankvilizéry, myorelaxancia, antihistaminika se
sedativním účinkem,a alkohol, může vyvolat zvýšené tlumící účinky. Pokud jsou opioidy podávány
současně s přípravkem Penthrox, má být pacient pečlivě sledován, což představuje normální klinickou
praxi při podáním opioidů.
Při použití methoxyfluranu jako anestetika ve vyšších dávkách 40-60 ml, bylo hlášeno:
a) Interakce přípravku s jaterními enzymovými induktory (např. barbituráty) zvyšujícími
metabolismus methoxyfluranu a vedoucí k několika hlášeným případům nefrotoxicity.
Není dostatek informací, aby bylo prokázáno, zda enzymatická indukce ovlivňuje
poškození jater po analgetické dávce methoxyfluranu.
b) Snížení krevního průtoku ledvinami, a tak očekávaný zvýšený účinek na ledviny při
použití v kombinaci s léčivými přípravky (např. barbituráty) snižujícími srdeční
výdej.
c) Tlumení srdeční činnosti (jako skupinový účinek), které může být zvýšeno ostatními
léčivými přípravky tlumícími srdeční činnost, např. intravenózně podávaný praktolol
během operace srdce.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Fertilita
Nejsou k dispozici žádné klinické údaje o účincích methoxyfluranu na fertilitu. Omezené údaje ze studií
na zvířatech neuvádějí žádné účinky na morfologii spermatu.
Těhotenství
Studie na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu (viz bod 5.3). Tam, kde byl methoxyfluran použit
při porodnické analgezii u těhotných žen, se vyskytlo jedno hlášení neonatální respirační deprese
spojené s vysokou hladinou methoxyfluranu u plodu. Kde však byly podány nízké koncentrace nebo
byly vysoké koncentrace udržovány po krátkou dobu, dle doporučeného dávkování, byl zjištěn malý
účinek methoxyfluranu na plod. Nebyly hlášeny žádné komplikace plodu, které by byly výsledkem
analgezie za použití methoxyfluranu u matky ve všech studiích provedených u porodnické analgezie.
Stejně jako v případě všech léčivých přípravků má být věnována pozornost při podávání během
těhotenství, zejména v prvním trimestru.
Kojení
Není dostatek informací o vylučování methoxyfluranu do lidského mléka. Methoxyfluran má být
podáván kojící matce s opatrností.
4.7 Účinky na schopnost řízení a obsluhování strojů

Methoxyfluran může mít malý vliv na schopnost řízení a používání strojů. Po podání methoxyfluranu
se mohou vyskytnout závratě, somnolence a ospalost (viz bod 4.8). Pacienti mají být informováni, že
nemají řídit nebo obsluhovat stroj, pokud se cítí ospale nebo pociťují závratě.
4.8 Nežádoucí účinky

Souhrn bezpečnostního profilu
Běžné nezávažné reakce jsou CNS reakce, jako například závratě a somnolence, a jsou všeobecně
snadno reverzibilní.

Tabulkový seznam nežádoucích účinků
Závažná nefrotoxicita závislá na dávce byla spojena s methoxyfluranem pouze, pokud byl použit ve
vysokých dávkách po delší dobu při celkové anestezii. Methoxyfluran proto není nadále pro anestezii
používán. Viz bod 4.4 Onemocnění ledvin. Doporučená maximální dávka přípravku Penthrox nemá být
proto překročena.
Následující tabulka se skládá z nežádoucích účinků:
- pozorovaných v klinických studiích u přípravku Penthrox při analgezii
- pozorovaných při analgetickém použití metoxyfluranu po uvedení na trh
- nežádoucí účinky spojené s použitím methoxyfluranu při analgezii zjištěné v období po
uvedení na trh a ve vědecké literatuře

Následující četnosti jsou základem pro vyhodnocení nežádoucích účinků:
velmi časté (≥1/10);
časté (≥1/100 až <1/10);
méně časté (≥1/1000 až <1/100);
vzácné (≥1/10000 až <1/1,000);
velmi vzácné (<1/10000);
není známo (z dostupných údajů nelze určit).

Třídy orgánových
systémů podle
databáze
MedDRA
Velmi časté
(≥1/10) Časté ≥1/100 až
<1/100 Není známo
Poruchy
imunitního
systému

hypersenzitivita^
Poruchy
metabolismu a
výživy

zvýšená chuť k jídlu

Psychiatrické
poruchy
euforická nálada úzkost,
deprese,
porucha pozornosti,
neadekvátní afekt,
verbigerace

afektivní
labilita^,
agitovanost^,
stav zmatenosti^,
disociace ^,
neklid^.

Poruchy
nervového
systému
závrať bolest hlavy,
somnolence
dysgeuzie
amnézie,
dysartrie,
parestezie,
periferní senzorická
neuropatie
změněný stav
vědomí ^,
nystagmus^

Poruchy oka porucha zraku
Cévní poruchy Zrudnutí,
hypertenze,
hypotenze

Respirační, hrudní
a mediastinální
poruchy
kašel dušení^,
hypoxie^,
respirační
deprese^.

Gastrointestinální
poruchy
nauzea sucho v ústech,
orální diskomfort,
svědění v ústech,
hypersekrece slin,
zvracení

Poruchy jater a
žlučových cest
selhání jater *,
hepatitida*,
ikterus^,
poškození jater ^.
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
hyperhidróza
Poruchy ledvin a
močových cest
Renální selhání^
Celkové poruchy
a reakce v místě
aplikace
pocit opilosti únava,
abnormální pocit,
zimnice,
pocit uvolnění

Vyšetření Zvýšení hladiny
jaterních enzymů
^,
Zvýšení hladiny
močoviny v krvi,
zvýšení hladiny
kyseliny močové
v krvi ^,
zvýšení hladiny
kreatininu
v krvi^.


* *izolovaná hlášení získaná při analgetickém použití methoxyfluranu po uvedení na trh
^Ostatní případy spojené s použitím methoxyfluranu při analgezii po uvedení na trh a ve vědecké
literatuře


Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Pokud dojde k předávkování, mohou se projevit anestetické účinky se známkami nadměrné ospalosti
(včetně ztráty vědomí), snížení krevního tlaku, respirační deprese, bledost a svalová relaxace. Po
vysazení přípravku Penthrox se zmíněné účinky předávkování zpravidla rychle upraví, často bez
potřeby dalšího zásahu; je-li to nutné, mohou však být uplatněna podpůrná kardiorespirační opatření.
Vysoké dávky methoxyfluranu způsobují na dávce závislou nefrotoxicitu. Selhání ledvin při vysokém
výdeji se vyskytlo několik hodin nebo dní po podání opakovaných vysokých analgetických nebo
anestetických dávek methoxyfluranu.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: analgetika, jiná analgetika a antipyretika

ATC kód: N02BG09

Mechanismus účinku

Mechanismus analgetické aktivity methoxyfluranu nebyl zatím plně vyjasněn.

Farmakodynamické účinky

Methoxyfluran patří ke skupině fluorovaných uhlovodíků těkavých anestetických látek a poskytuje
analgezii, pokud je inhalován při nízkých koncentracích u pacientů při vědomí. Při analgetických
terapeutických dávkách pro účely úlevy od bolesti může dojít k určitému poklesu krevního tlaku, což
může být provázeno bradykardií, srdeční rytmus je obvykle pravidelný, přestože se může vyskytovat
ospalost. Myokard je methoxyfluranem senzibilizován k epinefrinu pouze minimálně.
Klinická účinnost a bezpečnost

Účinnost a bezpečnost přípravku Penthrox byly prokázány v randomizované, dvojitě zaslepené,
multicentrické, placebem kontrolované studii léčby akutní bolesti u pacientů s menším traumatem, kteří
se dostavili na pohotovostní oddělení. Bylo zahrnuto 300 pacientů (151 obdrželo methoxyfluran a obdrželo placebo v poměru 1:1). Do studie byli zahrnuti pacienti se skórem bolestí ≥ 4 až ≤ 7 na
numerické stupnici bolesti. Průměrné skóre bolesti (vizuální analogová stupnice (VAS)) pozorované ve
výchozím stavu byly podobné u skupiny s methoxyfluranem (64,8) a u skupiny s placebem (64,0).
Základní variabilní ukazatel účinnosti - odhadovaná průměrná změna bolesti VAS proti výchozímu
stavu do 5 minut, 10 minut, 15 minut a 20 minut - byl větší u skupiny s methoxyfluranem (-23,1; -28,9;
-34,0, resp. -35,0) ve srovnání se skupinou s placebem (-11,3; -14,8; -15,5, resp. -19,0). Celkově byl
pozorován signifikantní rozdíl mezi skupinou s methoxyfluranem a skupinou s placebem (odhadovaný
terapeutický účinek -15,1; 95% CI -19,2 až -11,0; p<0,0001). Největší terapeutický účinek byl
pozorován po 15 minutách (odhadovaný terapeutický účinek -18,5). Analýza byla provedena tam, kde
byl responder definován jako pacient, který pocítil alespoň 30% zlepšení proti výchozímu stavu
hodnocení bolesti VAS. Výsledky této analýzy ukázaly, že procento responderů po 5, 10, 15 a
20 minutách bylo značně větší v případě skupiny s methoxyfluranem (51,0 %; 57,7 %; 63,8 %; 63,8 %)
při srovnání se skupinou s placebem (23,5 %; 30,9 %; 33,6 %; 37,6 %), s p < 0,0001 v každém časovém
bodě. Celkem 126 pacientů (84,6 %) ve skupině s methoxyfluranem pocítilo začátek úlevy od bolesti
po 1-10 inhalacích ve srovnání se 76 pacienty (51 %) u skupiny s placebem.

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce

Methoxyfluran má následující rozdělovací koeficienty:
• koeficient voda/plyn 4,5,
• koeficient krev/plyn 13 a
• koeficient olej/plyn 825

Methoxyfluran vstupuje do plic ve formě páry a je rychle transportován do krve, proto je zde rychlý
nástup analgetického účinku. Ve studii farmakokinetiky (FK) provedené u zdravých dobrovolníků
prokázaly průměrné hodnoty křivky závislosti plazmatické koncentrace na čase extrémně rychlý
nárůst koncentrace methoxyfluranu v plazmě. Po podání jedné dávky 3 ml methoxyfluranu
inhalované intermitentně po dobu jedné hodiny byl arteriální profil charakterizován hodnotou
tmax 0,25 hodin (rozmezí 0,08-0,75 hodiny), Cmax 32,39 μg/ml (SD 13,546 μg/ml, CV 41,8 %)
a AUC 28,95 h.μg/ml (rozmezí 12,3-52,6 h.μg/ml).

Distribuce
Methoxyfluran má vysoký koeficient olej/plyn, proto je methoxyfluran vysoce lipofilní. Methoxyfluran
má velkou tendenci k difuzi do tukových tkání, kde vytváří rezervoár, ze kterého se pomalu uvolňuje
v průběhu dní.
Biotransformace
U člověka dochází k biotransformaci. Methoxyfluran je metabolizován dechlorací a o-demethylací
v játrech zprostředkovaných enzymy CYP 450, zejména CYP 2E1, CYP 2B6 a CYP 2A6.
Methoxyfluran je metabolizován na volné fluoridové ionty, kyselinu šťavelovou, kyselinu
difluormethoxyoctovou a kyselinu dichloroctovou. Jak volné fluoridové ionty, tak kyselina šťavelová
mohou způsobovat poškození ledvin při koncentracích vyšších než koncentrace dosažitelné při použití
jednorázové analgetické dávky. Methoxyfluran je náchylnější k metabolismu než ostatní halogenované
methyletylestery a má větší tendenci k difuzi do tukových tkání. Proto je methoxyfluran z tohoto
rezervoáru uvolňován pomalu a biotransformuje se po mnoho dní.
Eliminace
Ve studii FK provedené u zdravých dobrovolníků, kteří inhalovali 3 ml methoxyfluranu po dobu
hodiny, byla zaznamenána časná maximální hodnota křivky plazmatické koncentrace methoxyfluranu
v tepnách a žilách v závislosti na čase, následovaná rychlou eliminací z plazmy, přičemž koncentrace
methoxyfluranu v žilách se dostala zpět na výchozí hodnotu 24 hodin po podání. Koncentrace
metabolitu, anorganického fluoridu v tepnách a žilách, rostla pomaleji než koncentrace methoxyfluranu
(medián tmax 1,5 hodiny) a látka byla z plazmy eliminována postupně, s významnými hodnotami
koncentrace v žilní plazmě naměřenými 48 hodin po podání methoxyfluranu. Po podání jedné dávky
ml methoxyfluranu inhalované intermitentně po dobu jedné hodiny byl medián poločasu
methoxyfluranu ve venózní plazmě 3,16 hodiny (rozmezí 1,06-7,89 hodiny) a anorganického fluoridu
33,30 hodiny (rozmezí 23,50-51,20 hodiny). FK profil methoxyfluranu i anorganického fluoridu
vykazoval vysokou variabilitu mezi subjekty. Přibližně 60 % absorbovaného methoxyfluranu je
vyloučeno do moči jako organický fluor, fluorid a kyselina šťavelová; zbytek je vydechnut v nezměněné
podobě nebo jako oxid uhličitý. Vyšší hladiny fluoridu v krvi mohou být dosaženy časněji u obézních
osob než u osob, které nejsou obézní, a u starších osob.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Genotoxicita and kancerogenita
Methoxyfluran není považován za mutagenní látku na základě Amesova testu in vitro a v
mikronukleárním testu in vivo u potkanů.
Neexistuje jasný důkaz, že methoxyfluran má kancerogenní vlastnosti. Dále je potenciální riziko
omezeno skutečností, že Penthrox je určen pro jednorázové podání nebo krátkodobé intermitentní
použití.

Reprodukční a vývojová toxicita
Methoxyfluran nepůsobí na spermatické buňky myší. Ve studiích u myší a potkanů se methoxyfluran
dostal do placenty, ale nebyly prokázány embryotoxické nebo teratogenní vlastnosti. Byl však
pozorován opožděný vývoj plodu (snížená hmotnost plodu a snížená osifikace) po opakovaných
dávkách během 9 dní. Úroveň žádného pozorovaného nežádoucího účinku (NOAEL) v případě vývoje
embrya/plodu byla 0,006% (104 mg/kg) - 4h/den u myší a blížila se 0,01% (245 mg/kg) - 8 h/den u
potkanů. NOAEL u myší a potkanů představuje 1-2násobný rozdíl na základě mg/kg a 0,1-0,3násobný
rozdíl na základě mg/m2 ve srovnání s navrhovanou maximální klinickou dávkou. Jelikož Penthrox není
určen pro každodenní použití, riziko opožděného vývoje plodu je považováno za velmi malé.
Publikované studie na zvířatech (včetně primátů) v dávkách vedoucích k mírné až střední anestezii
ukazují, že použití anestetik během období rychlého růstu mozku nebo synaptogeneze vede ke ztrátě
buněk ve vyvíjejícím se mozku, což může být spojeno s prodloužením trvání kognitivních nedostatků.
Klinický význam těchto neklinických nálezů není znám.

Účinky na ledviny a játra
Kontinuální podávání vyšších anestetických dávek methoxyfluranu potkanům bylo spojeno s renální
tubulární nekrózou a mitochondriálním otokem. Opakované intermitentní nebo kontinuální podání
subanestetických koncentrací methoxyfluranu je spojováno s omezenými a běžně reverzibilními
změnami jater (tuková metamorfóza, zvýšené ALT/AST) u několika druhů.
Po 6 hodinách nepřetržité inhalace methoxyfluranu po dobu 14 po sobě jdoucích dní u potkanů byly
nálezy v ledvinách omezeny na minimální vakuolizaci kortikálních tubulů a v játrech došlo k
minimální / mírné centrilobulární vakuolační expanzi cytoplazmy (centrilobulární hepatocyty), která
propůjčila cytoplazmě pěnivý vzhled.

Po 90 minutách nepřetržité inhalace methoxyfluranu po dobu 14 po sobě jdoucích dnů u psů nebyly
zaznamenány žádné významné nálezy v ledvinách a v játrech došlo k minimální / mírné akumulaci
centrilobulárního glykogenu.

Pro výše uvedené studie na potkanech a psech byly hlášeny hodnoty NOAEL 396 mg/kg a 153 mg/kg.
Hodnoty NOAEL u potkanů a psů představují 0,3násobné rozpětí expozice na bázi hodnot AUC
a 0,2násobné rozpětí expozice na bázi hodnot Cmax oproti navrhované maximální klinické dávce 6 ml
za jeden den. Tyto renální a jaterní účinky však byly pozorovány při dlouhodobém a opakovaném
podávání po dobu 14 dnů, proto jsou celkové expozice vyšší než expozice očekávané při běžném
klinickém použití přípravku.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Butylhydroxytoluen (E 321) (stabilizátor).

6.2 Inkompatibilita

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení

Penthrox je dodáván v následujících formách:
- Jedna lahvička s odtrhovacím uzávěrem garantujícím neporušenost obalu (balení po 10)
- Kombinované balení s jednou lahvičkou s 3 ml přípravku Penthrox, jedním inhalátorem
Penthrox a jedním zásobníkem s aktivním uhlím (AC) (balení po 1 nebo 10).
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku

Po naplnění inhalátoru Penthrox vraťte víčko na lahvičku Penthrox. Po použití vložte inhalátor
Penthrox a použitou lahvičku do přiloženého plastového sáčku, uzavřete a zlikvidujte odpovídajícím
způsobem a v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Medical Developments NED B.V.
Strawinskylaan WTC Tower A
1077XX Amsterdam
Nizozemsko

8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

07/968/16-C

9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 27. 6. Datum prodloužení: 7. 11. 2022

10. DATUM REVIZE TEXTU

27. 3.