Oxbryta

Absorpce
Medián Tmaxvoxelotoru v plazmě a plné krvi po perorálním podání je 2hodiny. Průměrné vrcholové
koncentrace v plné krvi a RBC jsou pozorovány mezi 6 až 18hodinami po perorálním podání.
Hodnoty FK jsou lineární v rozsahu dávky od 100mg do 2800mg. Ustáleného stavupo opakovaném
podání je dosaženo v průběhu 8dnů a expozice voxelotoru v plazmě a plné krvi souladu s předpovídanou akumulací na základě údajů o jedné dávce u pacientů s SCD.
Tabulka3: Farmakokinetické parametry voxelotoru v plazmě a plné krvi FK parametrGeometrický průměr 1500mg
FK plazmy
AUC0-24h AUC0-24h U zdravých subjektů vedlo podání jednorázové dávky 900mg přípravku Oxbryta s jídlem s vysokým
obsahem tuku ke zvýšení Cmaxvplné krvi o 45% a AUC o42% v porovnání s podáním nalačno.
V klinických studiích užívaly subjekty s SCD voxelotor bez pokynů ohledně příjmu potravy a měly
expozice voxelotoru v plazmě a plné krvi podobné subjektům s SCD, které užívaly voxelotor po
lačnění přes noc. Rozdíl je menší než 20% pro jakýkoliv z parametrů a nepovažuje se za klinicky
významný. Proto lze voxelotor užívat sjídlem nebo bez jídla.
Distribuce
Voxelotor je absorbován do plazmy a poté distribuován převážně do RBC díky své preferenční vazbě
na Hb. Zdánlivýdistribuční objem voxelotoru v centrálním kompartmentu a periferním kompartmentu
u pacientů s SCD je 333l, respektive 72,3l v plazmě. Vazba naproteinyje 99,8% in vitro.Poměr
výskytu v krvikvýskytu v plazmě je u pacientů s SCD přibližně 15:Farmakokinetika voxelotoru u zdravých subjektů se liší od farmakokinetiky pacientů s SCD kvůli
rozdílům v dělicím poměru krve vůči plazmě přibližně 754l.
Biotransformace
Studie in vitroa in vivonaznačují, že je voxelotor rozsáhle metabolizován v průběhu fázeI redukcezprostředkována především CYP3A4 s malým přispěním CYP2C19, CYP2B6 a CYP2C9. Sulfatace
voxelotoru je zprostředkována především SULT1B1 a SULT1C4, zatímco přímou glukuronidaci
voxelotoru zprostředkovává UGT1A1 a UGT1A9. Hlavní metabolit v plazmě je výsledkem O-
dealkylace-sulfatace a představuje 16,8% materiálu souvisejícího s voxelotorem v plazmě. Pět dalších
metabolitů představovalo celkem 23% materiálu souvisejícího s voxelotorem v plazmě, přičemž
jednotlivé podíly dosahovaly až 9%. Všechny ostatní metabolity představovaly méně než 5%.
Eliminace
Hlavní cestou eliminace voxelotoru jemetabolismus s následným vylučováním metabolitů do moči a
stolice. Vylučování nezměněného voxelotoru je minimální průměr se souběžně klesajícími koncentracemi v plazmě a plné krvi. Zdánliváperorální clearance voxelotoru
byla odhadnuta na 6,1l/h v plazmě u pacientů s SCD.
Zvláštní populace
Pacienti s poruchou funkce ledvin
U subjektů bez SCD a u pacientů s SCD nebyl zjištěn klinicky významný vliv funkce ledvin na
vylučování voxelotoru. Po jednorázové dávce 900mg voxelotoru byly expozice v plné krvi u subjektů
se závažnou poruchou funkce ledvin zdravými kontrolními subjekty. Koncentrace nevázaného voxelotoru v plazmě byly srovnatelné. U
pacientů s SCD byl při nižších hladinách cystatinu C pozorován trend k vyšší expozici voxelotoru.
Vyšší hladiny cystatinu C typicky pozorované u poruchy funkce ledvin nebyly spojovány s vyšší
expozicí voxelotoru.
U pacientů s ESRD vyžadující dialýzu nebyl voxelotor hodnocen.
Pacienti s poruchou funkce jate
V plazmě byla Cmax1,2násobněvyšší u subjektů s lehkouporuchou funkce jater aPughaaPughaa AUCinfbyla 1,1násobněvyšší u subjektů s lehkouporuchou funkce jater, 1,2násobněvyšší
usubjektů se středně těžkou poruchou funkce jater a 1,9násobněvyšší u subjektů s těžkou poruchou
funkce jater. V plné krvi bylo zvýšení expozice podobné zvýšení v plazmě. U subjektů s lehkouaž
středně těžkou poruchou funkce jater není úprava dávky opodstatněná, ale doporučuje se snížit denní
dávku voxelotoru na 1000mg u subjektů s těžkou poruchou funkce jater hodnoty Cmaxv plazmě a plné krvi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater po úpravě dávky budou
podobné hodnotám u pacientů s normální funkcí jater léčených při doporučené dávce 1500mg denně.
Očekává se, že hodnoty AUC v plazmě a plné krvi u pacientů s těžkou poruchou funkce jater po
úpravě dávky budou o přibližně 25% vyšší v porovnání s hodnotami u pacientů s normální funkcí
jater léčených při doporučené dávce 1500mg denně.
Vliv pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice voxelotoru na základě
pohlaví, rasy a tělesné hmotnosti Vliv věku
Nebyly pozorovány žádné klinicky významné rozdíly ve farmakokinetice voxelotoru na základě věku
Vliv hematokritu
Dělicí poměr krve vůči plazmě u voxelotoru roste se zvyšující se hladinou hematokritu. S tím, jak
hladina hematokritu vzrostlaz 30,5% u pacientů s SCD hladinu hematokritu naměřenou při 1500mg denně ze 14,8 na 16,4 Pacienti s genotypem HbSC
AUC a Cmaxvoxelotoru v plnékrvi v ustáleném stavu byly vyšší o 50%, respektive 45% u pacientů s
genotypem HbSC voxelotoru v plazmě v ustáleném stavu byly vyšší o 23%, respektive 15% u pacientů s genotypem
HbSC v porovnání s pacienty s genotypem HbSS.
Lékové interakce in vitro
Enzymy CYP:In vitro je voxelotor inhibitorem a induktorem CYP2B6ainhibitorem CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19a CYP3A4. Klinická relevance je v současnosti neznámá Enzymy UGT: Údaje in vitronaznačují, že voxelotor není při maximální systémové koncentraci
inhibitorem UGT1A1, UGT1A9 ani UGT2B7. Kvůli problémům srozpustností nemohlybýt
zkoumány koncentrace pro UGT1A1 až do maximální intestinální koncentrace. Při koncentracích do
100μmol OCT2, OAT1, MATE2-K ani BSEP. Voxelotor působí jako inhibitor transportérů OATP1B1, OAT3 a
MATE1 BSEP.