Nulojix

Farmakoterapeutická skupina: Imunosupresiva, selektivní imunosupresiva, ATC kód: L04AA28.

Belatacept, selektivní kostimulační blokátor, je solubilní fúzní protein tvořený modifikovanou
extracelulární doménou lidského cytotoxického T-lymfocytárního antigenu 4 s částí Fc domény lidského imunoglobulinu IgG1 produkován rekombinantní DNA technologií pomocí expresního systému savčích buněk. Dvě
aminokyselinové náhrady
Mechanismus účinku

Belatacept se váže na CD80 a CD86 na antigen-prezentujících buňkách. V důsledku toho blokuje
belatacept CD28 zprostředkovanou kostimulaci T-lymfocytů inhibicí jejich aktivace. Aktivované
T-lymfocyty jsou hlavním mediátorem imunologické odpovědi na transplantovanou ledvinu.
Belatacept, modifikovaná forma CTLA4-Ig, váže CD80 a CD86 intenzivněji než mateřská molekula
CTLA4-Ig, z níž byl odvozen. Tato zvýšená avidita poskytuje úroveň imunosuprese, která je nutná
k prevenci imunitně zprostředkovaného selhání štěpu a jeho dysfunkce.

Farmakodynamické účinky

V klinické studii byla pozorována přibližně 90% saturace receptorů CD86 na povrchu
antigen-prezentujících buněk v periferní krvi po úvodním podání belataceptu. Během prvního měsíce
po transplantaci byla udržována 85% saturace CD86. Do 3. měsíce po transplantaci byla
při doporučeném dávkovacím režimu hladina saturace CD86 udržována na přibližně 70 % a ve
12. měsíci na přibližně 65 %.

Klinická účinnost a bezpečnost

Studie 1 a 2: Studie fáze 3 u pacientů po nové transplantaci
Bezpečnost a účinnost belataceptu jako součásti imunosupresivního režimu po transplantaci ledvin
byla hodnocena ve dvou randomizovaných, částečně zaslepených, multicentrických, 3letých studiích
s primárním koncovým parametrem specifikovaným v roce 1. Tyto studie srovnávaly dva dávkovací
režimy belataceptu při rozšířených kritériích a kortikosteroidy. Intenzivnější režim šesti měsíců po transplantaci, vedl během 2. až 7. měsíce po transplantaci k 2krát vyšší expozici
belataceptu než méně intenzivní režim bezpečnostní profil byl lepší pro LI. Proto je doporučeným dávkováním belataceptu dávkovací režim
LI.

Studie 1: Příjemci ledvin od živého dárce a příjemci ledvin od zemřelého dárce se standardními
kritérii
Standardní kritéria pro dárcovské orgány byly definovány jako orgány od živého dárce nebo od
zemřelého dárce s očekávanou studenou ischémií < 24 hodin a nesplňujících definici rozšířených
kritérií pro dárcovské orgány. Studie 1 vyloučila současné PRA byly ≥ 50 %; 30 %; lymfocytotoxického křížového testu
V této studii bylo zařazeno, randomizováno a transplantováno 666 pacientů. 219 pro režim MI
belataceptu, 226 pro režim LI belataceptu a 221 pro cyklosporin. Střední věk byl 45 let; 58 %
dárcovských orgánů bylo od žijících pacientů; 3 % byla retransplantována; 69 % ze studijní populace
byli muži; 61 % pacientů byli běloši; 8 % bylo černochů/Afroameričanů, 31 % bylo kategorizováno
jako jiné rasy; 16 % mělo PRA ≥ 10 % a 41 % mělo neshody HLA 4 až 6.

Dávka kortikosteroidů použitých ve všech léčebných skupinách byla během prvních šesti měsíců po
transplantaci postupně snižována. Střední dávky kortikosteroidů podávané v rámci doporučeného
režimu s belataceptem byly 20 mg během prvního měsíce, 12 mg do třetího měsíce a 10 mg do šestého
měsíce.

Studie 2: Příjemci ledvin s rozšířenými kritérii
Dárci s rozšířenými kritérii byli definováni jako mrtví dárci s minimálně jedním z následujících: věk dárce ≥ 60 let; mozková příhoda, hypertenze, sérový kreatinin > 1,5 mg/dločekávaná studená ischémie ≥ 24 hodin. Ze studie 2 byli vyloučeni příjemci se současnými PRA
≥ 30 %, retransplantovaní pacienti a v případě pozitivního lymfocytotoxického křížového testu
T-lymfocytů.

V této studii bylo zařazeno, randomizováno a transplantováno 543 pacientů. 184 pro režim MI
belataceptu, 175 pro režim LI belataceptu a 184 pro cyklosporin. Střední věk byl 58 let; 67 % ze
studijní populace byli muži; 75 % pacientů byli běloši, 13 % bylo černochů/Afroameričanů, 12 % bylo
kategorizováno jako jiné rasy; 3 % měla PRA ≥ 10 % a 53 % mělo neshody HLA 4 až 6.

Dávka kortikosteroidů použitých ve všech léčebných skupinách byla během prvních šesti měsíců po
transplantaci snižována. Střední dávky kortikosteroidů podávaných s doporučeným režimem
s belataceptem byly 21 mg během prvního měsíce, 13 mg do třetího měsíce a 10 mg do šestého
měsíce.

Tabulka 5 shrnuje výsledky pro režim LI belataceptu ve srovnání s cyklosporinem pro ko-primární
koncové parametry účinnosti zahrnující úmrtí a ztrátu štěpu, kompozitní poruchu funkce ledvin a
akutní rejekci pacienta a štěpu bylo podobné mezi belataceptem a cyklosporinem. Méně pacientů splnilo kompozitní
koncový parametr poruchy funkce ledvin a průměrná GFR byla vyšší u belataceptu ve srovnání
s cyklosporinem.

Akutní rejekce frekvencí u belataceptu oproti cyklosporinu ve Studii 2. Asi 80 % epizod akutní rejekce se objevilo do
3. měsíce a byly méně časté po 6. měsíci. Ve Studii 1 bylo 11/39 akutních rejekcí u belataceptu a u cyklosporinu stupně Banff 97 ≥ IIb do roku 3. Ve Studii 2 bylo 9/33 akutních rejekcí u belataceptu a
5/29 ciclosporinu stupně Banff 97 ≥ IIb do roku 3. Akutní rejekce byla léčená častěji pomocí léčby
snižující počet lymfocytů skupině s cyklosporinem. V obou studiích u pacientů s AR do roku 2 byly protilátky specifické pro
dárce, což je jedno z kritérií pro diagnózu protilátkové rejekce, přítomné u 6 % s cyklosporinem během 3. roku. Do roku 3 byla recidiva AR podobná mezi skupinami subklinická AR byla identifikována při biopsii v 1. roce v 5 % u obou skupin. Ve Studii 1 došlo
u 5/39 pacientů s belataceptem a AR oproti 1/21 pacientů s cyklosporinem a AR ke ztrátě štěpu.
5/39 pacientů s AR léčených belataceptem zemřelo během 3 let. Ve skupině s cyklosporinem a AR
nezemřel do konce 3.roku žádný pacient. Ve Studii 2 došlo u 5/33 pacientů s belataceptem a AR oproti
6/29 pacientů s cyklosporinem a AR ke ztrátě štěpu a 5/33 pacientů s belataceptem a AR oproti
5/29 pacientů s cyklosporinem a AR zemřelo do konce roku 3. V obou studiích byla průměrná GFR po
AR podobná u pacientů léčených belataceptem a cyklosporinem.

Tabulka 5: Klíčové výsledky účinnosti v 1. a 3. roce
Studie 1: živý dárce a
zemřelý dárce se
standardními kritérii
Studie 2: dárci s rozšířenými
kritérii
Parametr Belatacept
LI
Cyklosporin Belatacept
LI
Cyklosporin
n = 226 n = 221 n = 175 n = Přežití pacienta a štěpu Rok [95% interval spolehlivosti]

96,[94,1-98,9]

93,[89,9-96,5]

88,[83,9-93,3]

85,[80,2-90,4]
Rok [95% interval spolehlivosti]
92,[88,5-95,6]
88,[84,5-92,9]
82,[76,6-87,9]
79,[74,1-85,7]
Studie 1: živý dárce a
zemřelý dárce se
standardními kritérii
Studie 2: dárci s rozšířenými
kritérii
Parametr Belatacept
LI
Cyklosporin Belatacept
LI
Cyklosporin
n = 226 n = 221 n = 175 n = Úmrtí Rok
1,
3,
2,
4,Rok 3 4,4 6,8 8,6 9,Ztráta štěpu Rok
2,
3,
9,
10,Rok 3 4,0 4,5 12,0 12,% pacientů, kteří splňují
kompozitní koncový parametr
poruchy ledvin v roce 1a

54,

77,
76,

84,
hodnota p < 0,0001 - < 0,07 -
AR Rok 1 [95% interval spolehlivosti]

17,[12,3-22,2]

7,[3,8-10,7]

17,[12,1-23,4]

14,[9,1-19,2]
Rok 3 [95% interval spolehlivosti]
17,[12,3-22,2]
9,[5,6-13,4]
18,[13,1-24,7]
15,[10,5-21,0]
Průměrná naměřená
GFRb ml/min/1,73 mRok

63,

50,

49,

45,Rok 2 67,9 50,5 49,7 45,Průměrná vypočtená
GFRc ml/min/1,73 mMěsíc Rok

61,65,

48,50,

39,44,

31,36,Rok 2 65,4 47,9 42,8 34,Rok 3 65,8 44,4 42,2 31,aPodíl pacientů s naměřenou GFR < 60 ml/min/1,73 m2 nebo s poklesem v naměřené GFR ≥ 10 ml/min/1,73 m2 od 3. do 12. měsíce.
bNaměřená GFR byla hodnocena pomocí iothalamátu pouze v roce 1 a 2.
cVypočtená GFR byla hodnocena pomocí vzorce MDRD v měsíci 1, roce 1, 2 a 3.
Progrese stagingu chronického onemocnění ledvin Ve Studii 1 byla do roku 3 průměrná vypočtená GFR o 21 ml/min/1,73 m2 vyšší u belataceptu a 10 %
pacientů léčených belataceptem, resp. 20 % pacientů léčených cyklosporinem dosáhlo stádia CKD o 11 ml/min/1,73 m2 vyšší u belataceptu a 27 % pacientů léčených belataceptem, resp. 44 % pacientů
léčených cyklosporinem dosáhlo stádium CKD 4/5
Chronická nefropatie alograftu/Intersticiální fibróza a tubulární atrofie Prevalence CAN/IFTA v roce 1 ve Studiích 1 a 2 byla numericky nižší u belataceptu než
u cyklosporinu
Nově vzniklý diabetes mellitus a krevní tlak
V předem specifikované sdružené analýze Studií 1 a 2 v roce 1 byla incidence nově vzniklého diabetes
mellitus na lačno > 126 mg/dl V roce 3 byla incidence NODM 8 % u belataceptu a 10 % u cyklosporinu.

U Studií 1 a 2 v roce 1 a 3 byl belatacept spojen s hodnotou o 6 až 9 mmHg nižším středním
systolickým krevním tlakem, přibližně o 2 až 4 mmHg nižším středním diastolickým krevním tlakem a
menším využitím antihypertenzních léčivých přípravků, než u cyklosporinu.

Dlouhodobé následné sledování ve Studii 1 a Studii Celkem 321 pacientů ve skupině belataceptu cyklosporinu dokončilo 3 roky trvající léčbu ve Studii 1 a vstoupilo do dlouhodobého 4letého
otevřeného následného sledování ukončilo více pacientů léčbu v cyklosporinové skupině belataceptu belataceptu Studii 2 a vstoupilo do dlouhodobého 4letého otevřeného následného sledování Během dlouhodobého prodlouženého sledování ukončilo více pacientů léčbu v cyklosporinové
skupině LI
Při posuzování míry rizika regresní analýzy Cox bylo celkové přežití HR 0,588 srovnatelné napříč léčebnými skupinami ve Studii 2, HR 0,932 HR 0,944 štěpu byl ve Studii 1 nižší u pacientů skupin belataceptu s pacienty léčenými cyklosporinem byl ve Studii 2 srovnatelný ve všech léčebných skupinách MI, LI a cyklosporin, v uvedeném pořadícyklosporinu a 7,7 % pacientů. Ve Studii 2 došlo k úmrtí ve skupině belataceptu MI, LI a cyklosporinu pořadípacientů. Vyšší podíl úmrtí ve skupině LI ve Studii 2 byl způsoben především novotvary LI: 7,1 %, cyklosporin: 2,3 %
Vyšší vypočtená GFR pozorovaná u pacientů léčených belataceptem ve srovnání se skupinou
cyklosporinu během prvních 3 let pokračovala i v období dlouhodobého následného sledování. Ve
Studii 1 byla průměrná vypočtená hodnota GFR po 7 letech 74,0, 77,9 a 50,7 ml/min/1,73 m2 ve
skupinách belataceptu MI, belataceptu LI a cyklosporinu vypočtená hodnota GFR po 7 letech 57,6; 59,1 a 44,6 ml/min/1,73 m2 ve skupinách belataceptu MI,
belataceptu LI a cyklosporinu GFR <30 ml/min/1,73 m2 během 7letého období: ve Studii 1 u pacientů ve skupinách belataceptu
došlo k přibližně 60 % snížení rizika úmrtí, ztráty štěpu a hodnoty GFR <30 ml/min/1,73 m2 oproti
pacientů ve skupině s cyklosporinem. Ve Studii 2 bylo toto snížení rizika pozorované u pacientů ve
skupinách belataceptu ve srovnání s pacienty ve skupině s cyklosporinem přibližně 40 %.

Převedení z léčby inhibitorem kalcineurinu Studie konverze 1:
Do multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo zařazeno celkem 173 příjemců
transplantované ledviny s udržovací léčbou CNI TAC: 97 pacientůpřed účastí ve studii. Pacienti s anamnézou léčby pro akutní odhojení transplantátu potvrzeného biopsií
buňkami stupně IIA nebo vyššího dle Banffovy klasifikace nebo odhojení aktuálního aloštěpu
zprostředkovaného protilátkami; odhojení předchozího aloštěpu pro BPAR nebo pozitivní křížové
zkoušky na T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu v době aktuální transplantace byli považováni
za osoby s vyšším imunologickým rizikem a byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1,
buď k pokračování v léčbě CNI nebo k převedení na léčbu belataceptem. Během konverzní fáze
byla 1. den a každý druhý týden po dobu prvních 8 týdnů podávána udržovací dávka belataceptu bod 4.2100% dávka CNI, následovala 40-60% dávka 15. den, 20-30% dávka 23. den a 29. den žádná dávka.
Po úvodní 8týdenní konverzní fázi byla následně podávána udržovací dávka belataceptu každý
4. týden, zahájení proběhlo ve 12. týdnu po první dávce dlouhodobé prodloužení Primárním hodnoty
Ve 12. měsíci všech 84 pacientů pacientů ve skupině pokračující v léčbě CNI přežilo s funkčním štěpem. BPAR bylo hlášeno u 7,1 %
pokračující v léčbě CNI. Z 81 pacientů v každé ze skupin, kteří vstoupili do LTE subpopulacena belatacept a 98,8 % skupině převedené na belatacept hlášen jeden případ BPAR, ve skupině pokračující v léčbě CNI byly
hlášeny tři případy BPAR; v ITT-LTE subpopulaci bylo do 36. měsíce BPAR hlášeno u 6,2 % vs 3,7 % z příhod BPAR nedosáhla závažnosti stupně III dle Banffovy klasifikace. U jednoho pacienta s BPAR
v každé skupině došlo k následné ztrátě štěpu. Ve 12. měsíci byla průměrná hodnota cGFR oproti výchozímu stavu +7,0 v porovnání s +2,1 byla průměrná hodnota změny cGFR oproti výchozímu stavu +8,2 převedené na belatacept léčbě CNI
Studie konverze 2:
Do multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo zařazeno celkem 446 pacientů
s transplantovanou ledvinou s udržovací léčbou CNI dostali ledvinový aloštěp od žijícího nebo zesnulého dárce 6 až 60 měsíců před účastí na studii.
Pacienti s anamnézou léčby pro akutní odhojení transplantátu potvrzeného biopsií měsíců před účastí ve studii, rekurentní BPAR, odhojení zprostředkovaného buňkami stupně IIA
nebo vyššího dle Banffovy klasifikace nebo odhojení aktuálního aloštěpu zprostředkovaného
protilátkami; odhojení předchozího aloštěpu pro BPAR nebo pozitivní křížové zkoušky na
T-lymfocyty zprostředkovanou cytotoxicitu v době aktuální transplantace byli považováni za osoby
s vyšším imunologickým rizikem a byli ze studie vyloučeni. Pacienti byli randomizováni 1:1, buď
k pokračování v léčbě CNI nebo k převedení na léčbu belataceptem. Fáze snižování dávky CNI a
převedení na léčbu belataceptem proběhla v obdobném režimu jako studie konverze 1 Studie trvala 24 měsíců. Primárním kteří přežili s funkčním štěpem ve 24. měsíci.

Počet pacientů, kteří přežili s funkčním štěpem, byl v 24. měsíci ve skupině převedené na belatacept
ke ztrátě štěpu. Ve 12. měsíci bylo hlášeno BPAR u 18/223 pacientů belatacept a u 4/223 zaznamenány žádné další případy BPAR ve skupině převedené na belatacept, ale bylo hlášeno pět
dalších případů BPAR ve skupině pokračující v užívání CNI Většina případů BPAR hlášených ve skupině převedené na belatacept se vyskytla během prvních
měsíců; všechny případy byly úspěšně vyléčeny bez následné ztráty štěpu. Celková závažnost příhod
BPAR byla vyšší po převedení na belatacept ve srovnání s příhodami ve skupině pokračující v léčbě
CNI. Při analýze s imputací úmrtí a ztráty štěpu na nulu byly hodnoty upraveného průměru cGFR ve
24. měsíci 55,5 a 48,5 ml/min/1,73m2 ve skupině převedené na belatacept, resp. ve skupině pokračující
v léčbě CNI. Odpovídající upravená změna od výchozí hodnoty cGFR byla +5,2, resp. -
1.9 ml/min/1,73 m2.

Studie fáze 2 u transplantace jater
Byla provedena jediná randomizovaná multicentrická kontrolovaná studie fáze 2 hodnotící belatacept
u příjemců, kterým byla ortotopicky transplantovaná játra de novo. Celkem 250 subjektů bylo
randomizováno do jedné z pěti léčebných skupin Dávkování belataceptu použité v této studii u transpalantce jater bylo vyšší ve všech třech
belataceptových ramenech než dávkování belataceptu použité ve studiích fáze 2 a 3 u transplantací
ledviny.

Zvýšení mortality a ztráty štěpu bylo pozorováno ve skupině belataceptu LI + MMF a zvýšení
mortality bylo pozorováno ve skupině belataceptu MI + MMF. Nebyla zjištěna žádná kauzální příčina
úmrtí. Ve skupině belataceptu byl nárůst virových a plísňových infekcí ve srovnání se skupinou
takrolimu, nicméně celková frekvence závažných infekcí se nelišila napříč všemi léčebnými
skupinami
Starší lidé

Dvě stě sedmnáct dvou studiích fáze 3 u transplantace ledvin.
Starší pacienti vykazovali konzistenci s celkovou studijní populací s ohledem na bezpečnost a účinnost
hodnocených dle přežití pacienta a štěpu, renálních funkcí a akutní rejekce.

Pediatrická populace

Evropská agentura pro léčivé přípravky udělila odklad povinnosti předložit výsledky studií
s belataceptem u jedné nebo více podskupin pediatrické populace u transplantace ledvin o použití u dětí viz bod 4.2