Sp. zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU

1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

NOXAP 200 ppm mol/mol medicinální plyn, stlačený.

2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Nitrogenii oxidum (NO) 200 ppm mol/mol
Nitrogenii oxidum (NO) 0,2 ml v dusíku (N2) 999,8 ml

2litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 400 litrů (0,400 m3) plynu
při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C
5litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 945 litrů (0,945 m3) plynu
při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C
10litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 1890 litrů (1,89 m3) plynu
při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C
20litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 3780 litrů (3,78 m3) plynu
při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C
40litrová lahev na stlačený plyn plněná pod tlakem 200 bar obsahuje 7560 litrů (7,56 m3) plynu
při tlaku 1 bar a teplotě 15 °C

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.

3. LÉKOVÁ FORMA

Medicinální plyn, stlačený.
Bezbarvý plyn bez zápachu.

4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Léčba novorozenců narozených ve > 34. týdnu těhotenství s hypoxickým respiračním selháním
spojeným s klinicky nebo echokardiograficky prokázanou plicní hypertenzí, ke zlepšení
oxygenace s cílem snížit nutnost mimotělní membránové oxygenace.

Léčba perioperační a pooperační plicní hypertenze ve spojení s operací srdce u dospělých, dětí a
novorozenců, k selektivnímu snížení plicního arteriálního tlaku a zlepšení funkce pravé komory
a oxygenace.

4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba perzistující plicní hypertenze novorozence (PPHN)
Oxid dusnatý musí být předepisován pod dohledem zkušeného lékaře novorozenecké intenzivní
péče. Může se aplikovat pouze na odděleních péče o novorozence, jejichž pracovníci byli řádně
vyškoleni v používání systému přivádějícího oxid dusnatý. NOXAP má být podán pouze na
základě předpisu dohlížejícího lékaře.

NOXAP je nutno podávat pouze po optimalizaci respirační podpory. NOXAP lze podávat pouze
ventilovaným kojencům, u nichž se očekává nutnost ventilační podpory po dobu >24 hodin.


K zajištění optimální odezvy na NOXAP u hypoxického respiračního selhání je nutno zajistit
optimální alveolární příjem úpravou intrapulmonálního objemu a tlaku, použitím surfaktantů,
vysokofrekvenční ventilace a ventilace s pozitivním přetlakem na konci výdechu podle potřeb
pacienta.

Léčba plicní hypertenze ve spojení s operací srdce
Oxid dusnatý musí být předepisován pod dohledem lékaře se zkušenostmi v kardiothorakální
anestezii a intenzivní péči a může být podáván pouze na kardiothorakálních odděleních, jejichž
pracovníci byli řádně vyškoleni v používání systému přivádějícího oxid dusnatý. NOXAP má
být podán pouze na základě předpisu anesteziologa nebo lékaře intenzivní péče.

Dávkování

Perzistentní plicní hypertenze u novorozence (PPHN)
Novorozenci narození v >34. týdnu těhotenství: Maximální doporučená dávka přípravku
NOXAP je 20 ppm a nemá být překročena. Co nejdříve po započetí léčby a v prvních 4-hodinách je nutno dávkování postupně snižovat na 5 ppm nebo méně, dokud nejsou klinické
parametry (oxygenace, arteriální plicní tlak) v potřebných mezích, a dávka se má přizpůsobit
individuálním potřebám pacienta. NOXAP je nutno podávat, dokud se oxagenace novorozence
nezlepší tak, aby se frakce vdechovaného kyslíku snížila pod 60 % (FiO2 < 0,60).

NOXAP lze podávat tak dlouho, dokud není desaturace krve kyslíkem normalizována a pacient
není připraven na postupné ukončení této léčby. Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP je
variabilní, má však být co nejkratší, obvykle je kratší než 4 dny. V případech nedostatečné
reakce na vdechovaný oxid dusnatý viz bod 4.
Přerušení aplikace
Vzhledem k riziku „rebound fenoménu“ nesmí být podávání přípravku NOXAP přerušeno
náhle. Léčbu přípravkem NOXAP lze ukončit pouze po stabilizaci cílových klinických
parametrů v uspokojivých mezích, nebo v případě hypoxické respirační insuficience až po
významném snížení podpory ventilace (FiO2 a PEEP) nebo po 96 hodinách léčby.
Pokud je rozhodnuto přerušit léčbu inhalací přípravku NOXAP, je nutno na 30 minut až jednu
hodinu snížit dávku inhalovaného oxidu dusnatého na 1 ppm.
Pokud je v případě hypoxického respiračního selhání oxygenace stabilní během podávání
přípravku NOXAP v dávce 1 ppm, FiO2 se má zvýšit o 10-20 % a poté lze podávání ukončit.
Pacienta je nutno pozorně sledovat, zda nejeví známky hypoxemie, a pokud oxygenace klesne o
20 %, je nutno znovu obnovit podávání přípravku NOXAP při dávce 5 ppm a další přerušení lze
znovu zvážit až po 12 až 24 hodinách léčby a po zhodnocení úrovně oxygenace. Pokud nejsou
splněna kritéria pro ukončení podávání přípravku NOXAP po 4 dnech terapie, novorozenec
musí podstoupit důkladná vyšetření za účelem posouzení možných přidružených onemocnění.

Plicní hypertenze spojená s operací srdce
NOXAP lze použít až po optimalizaci konzervativní podpory dýchání. V klinických studiích
byla inhalace oxidu dusnatého přidána ke standardnímu léčebnému režimu v perioperačních
podmínkách, včetně inotropních a vazoaktivních léčivých přípravků. Při podávání přípravku
NOXAP je nutno přísně sledovat hemodynamiku a oxygenaci. Dávka má být přiměřená
klinickému stavu pacienta (závažnost plicní arteriální hypertenze) a věkové skupině
(novorozenec, dítě nebo dospělý). Doporučená počáteční dávka je 20 ppm. Dávka má být
titrována na nejnižší účinnou dávku a pouze výjimečně zvýšena nad 20 ppm, maximálně do ppm.
Účinky inhalovaného oxidu dusnatého jsou rychlé, pokles plicního arteriálního tlaku a zlepšení
oxygenace jsou pozorovány do 5-20 minut. V případě nedostatečné odpovědi lze dávku titrovat
po uplynutí nejméně 10 minut. Je třeba zvážit přerušení léčby, nejsou-li prospěšné účinky na
cílové hemodynamické a oxygenační parametry patrné ani po 30 minutách od zahájení léčby.

Léčbu lze zahájit v kterékoli fázi perioperačního průběhu za účelem zlepšení plicní
hemodynamiky a oxygenace. V klinických studiích byla léčba často zahajována před odpojením
z extrakorporálního oběhu. Inhalační oxid dusnatý byl v perioperačních podmínkách podáván
po dobu až 7 dní, ale běžná doba léčby je 24 až 48 hodin.
Vzhledem k případné tvorbě toxické hladiny NO2 během inhalace NO musí být hladina NO2 v
inhalační směsi plynů průběžně monitorována.
Požadovaná délka léčby přípravkem NOXAP bude záviset na patologii pacienta a jeho reakci na
inhalaci NO. O vysazování léčby přípravkem NOXAP se má pokusit v intervalech, až když je
plicní hemodynamika stabilní.

Přerušení aplikace
O přerušení podávání přípravku NOXAP je třeba se pokusit, jakmile byly stabilizovány
hemodynamické parametry a současně dojde ke snížení ventilace a inotropní podpory. Přerušení
podávání inhalačního oxidu dusnatého má být postupné, při snižování postupně o 1 ppm za min, za přísného sledování systémového a centrálního tlaku a poté má být přísun zastaven.
Pokus o přerušení aplikace má být proveden minimálně jednou za 12 hodin, pokud má pacient
stabilní hemodynamiku a oxygenaci při nízké dávce přípravku NOXAP. Příliš rychlé snižování
podávání inhalačního oxidu dusnatého s sebou nese riziko opětovného zvýšení plicního
arteriálního tlaku a následné oběhové nestability.

Doplňující informace o zvláštních skupinách pacientů
Relevantní informace o úpravě dávky u zvláštních skupin pacientů, například u pacientů s
poruchou funkce ledvin či jater nebo geriatrických pacientů, nejsou k dispozici. U těchto skupin
pacientů je proto při zvažování podávání přípravku NOXAP doporučena opatrnost.

Způsob podání

Různé způsoby podání přípravku NOXAP ovlivňují jeho profil toxicity a je nutné se řídit
doporučeným způsobem podávání.
• Použití s mechanickou ventilací

Oxid dusnatý se po zředění směsí kyslíku/vzduchu aplikuje pacientovi mechanickou ventilací
pomocí systému aplikace oxidu dusnatého schváleného ke klinickému použití v souladu s
normami Evropského společenství (s označením CE). Přímé endotracheální podání bez ředění je
kontraindikováno vzhledem k riziku lokálních lézí na sliznici, k nimž by mohlo dojít po
kontaktu s vysokou koncentrací oxidu dusnatého. Aplikační systém musí zajišťovat stálou
koncentraci vdechovaného přípravku NOXAP bez ohledu na typ použitého ventilátoru.
NOXAP lze podávat pomocí ventilátoru s nepřetržitým nebo přerušovaným průtokem v
inhalační větvi ventilačního okruhu.
U pacientů s přerušovanou ventilací může nepřetržitý proud NO způsobit vyšší koncentrace
NO2 a akumulaci malého množství NO v inspirační větvi okruhu během výdechu pacienta,
takže v dodávaném plynu je pak vyšší koncentrace NO a nižší FiO2. Aby k takovým případům
nedocházelo, musí se aplikační systém oxidu dusnatého použitý při intermitentní ventilaci těmto
maximálním koncentracím vyhnout. Doporučuje se synchronizované sekvenční podávání ve
vdechové fázi.

• Použití s anesteziologickým přístrojem
Podávání přípravku NOXAP přes Y konektor na inspirační části anesteziologického přístroje a
poblíž pacienta je způsob podání, kdy je nutno věnovat zvláštní pozornost odstranění
vydechnutého oxidu dusnatého a NO2. Jelikož je anesteziologický přístroj polouzavřený systém,
dochází zde ke zvýšenému hromadění vydechnutého oxidu dusnatého a oxidu dusičitého. Je
proto nutné v něm správně umístit filtry na odstranění vydechnutého oxidu dusnatého a oxidu
dusičitého, aby napomohly zabránit extrémním výkyvům vdechovaného oxidu dusnatého a
dosažení toxických hladin NO2.


• Sledování podání přípravku NOXAP
NO je nutno správně promíchat s ostatními plyny v okruhu ventilátoru. Doporučujeme zajistit,
aby byl kontakt mezi oxidem dusnatým a kyslíkem v inspiračním okruhu co nejkratší, a
nedocházelo tak ke vzniku toxických oxidačních derivátů ve vdechovaném plynu. Oxid dusnatý
se tudíž doporučuje podávat přes inspirační část ventilačního okruhu nebo nad rozdvojkou (Y
konektorem). Toto místo musí být nejméně 15 cm od úst pacienta, aby byl vytvořen dostatek
prostoru k homogennímu promíchání s plynem z ventilátoru.

Aby nedošlo k chybám v dávkování, je nutno vdechované koncentrace přípravku NOXAP
nepřetržitě měřit a příslušně regulovat v inspirační větvi okruhu blízko pacienta a u konce
endotracheální kanyly. Koncentrace oxidu dusičitého (NO2) a FiO2 je nutno také měřit na
stejném místě kalibrovaným měřicím monitorem schváleným podle norem EU. Koncentrace
oxidu dusičitého ve vdechované směsi musí být co nejnižší a pokud překročí 0,5 ppm a příčinou
není porucha v aplikačním systému, je nutno dávku přípravku NOXAP a/nebo FiO2 snížit.
K zajištění bezpečnosti pacienta musí být nainstalována vhodná varovná signalizační zařízení
pro oxid dusnatý (± 2 ppm předepsané dávky), NO2 (maximálně 0,5 ppm) a FiO2 (± 0,05).
Pokud dojde k nečekané změně v koncentraci přípravku NOXAP, je nutno aplikační systém
zkontrolovat, zda nedošlo k závadě, a analyzátor je nutno rekalibrovat. Rovněž je nutno
kontrolovat tlak v lahvi s přípravkem NOXAP, aby bylo možno provádět výměnu lahví na
stlačený plyn bez přerušení nebo změny terapie, a ke včasné výměně je nutno mít k dispozici
záložní lahve s plynem. Pro případ výpadku síťové elektřiny je nutno mít k dispozici náhradní
bateriové zdroje napájení.
Podávání přípravku NOXAP musí být k dispozici pro mechanickou i pro manuální ventilaci,
aby bylo možné v léčbě pokračovat při možné přepravě pacienta nebo při resuscitaci. Lékař
musí mít snadný přístup k hlavě pacienta, aby mohl případně použít nutný záložní systém k
podávání oxidu dusnatého.

Limity expozice pro zdravotnický personál

Horní hranice průměrné expozice personálu oxidu dusnatému definovaná pracovními předpisy
činí ve většině zemí 25 ppm za 8 hodin (30 mg/m3) a oxidu dusičitému 2-3 ppm (4-6 mg/m3).
Extrapolací těchto průměrných limitů na jednotkách intenzivní péče, kde může být oxid dusnatý
podáván po dobu 24 hodin, je vhodné udržovat okolní hladinu NO2 v atmosféře pod 1,5 ppm; je
povinné nepřetržité měření koncentrace NO2 v okolním prostředí.


Monitorování vzniku oxidu dusičitého

Oxid dusičitý se rychle tvoří v plynných směsích obsahujících oxid dusnatý a kyslík, přičemž
vzniklé množství závisí na koncentracích NO a O2. NO2 je toxický plyn, který může vyvolat
zánětlivou reakci v dýchací soustavě a z tohoto důvodu je nutno jeho vznik pozorně sledovat.
Bezprostředně před zahájením léčby je nutno provést příslušný postup pro odstranění NO2 ze
systému. Koncentrace NO2 je nutno udržovat na co nejnižší možné úrovni, vždy < 0,5 ppm.
Pokud je tato hladina vyšší, je nutno zkontrolovat správnost fungování systému, rekalibrovat
analyzátor NO2 a pokud je to možné, snížit koncentraci přípravku NOXAP a/nebo FiO2.


Monitorování vzniku methemoglobinu (MetHb)

Po inhalaci je oxid dusnatý rychle zpracován a vytváří hlavně methemoglobin a nitráty, které se
dostávají do krevního oběhu, přičemž nitráty jsou vylučovány ledvinami a methemoglobin je
redukován enzymem methemoglobinreduktázou. Novorozenci mají v porovnání s dospělými
nižší hladiny enzymu MetHb-reduktázy, proto vyžadují obzvláště pozorné sledování sérové
koncentrace methemoglobinu v krvi. Hladinu MetHb je nutno do 4 hodin po zahájení podávání
přípravku NOXAP změřit analyzátorem, který spolehlivě rozlišuje fetální hemoglobin a

methemoglobin. Jestliže je hladina MetHb > 2,5 %, dávku přípravku NOXAP je nutno snížit.
Pokud je >5 %, je třeba podávání přípravku NOXAP přerušit a může se zvážit aplikace
redukčních léčivých přípravků, jako je methylthioninium-chlorid (metylénová modř). Ačkoli je
neobvyklé, aby se původně nízká hladina methemoglobinu významně zvýšila, doporučuje se
opakovat měření hladiny methemoglobinu každých 12-24 hodin.

4.3 Kontraindikace

− Novorozenci závislí na pravolevém nebo na významném levopravém cévním zkratu.
− Pacienti s vrozeným nebo získaným deficitem methemoglobinreduktázy (MetHb reduktázy)
nebo glukózo-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD).
− Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Bezpečnostní opatření k prevenci expozice během inhalační terapie přípravkem NOXAP
− Při přípravě a použití přípravku NOXAP dodržujte standardní postupy
− K zachycení vzduchu vydechovaného pacientem nainstalujte na ventilátorech odsávací
systémy.
− Při školení terapeutů v aplikaci léčby pomocí iNO odebírejte vzorky vzduchu.
− Personál lze vybavit osobními poplašnými přístroji (alarmy), které personál varují,
pokud se hladina NO nebo NO2 v prostředí zvýší nad bezpečnostní limit.
Bezpečnostní opatření k prevenci náhodného vyprázdnění lahve na stlačený plyn a další
kroky
Spontánní únik oxidu dusnatého z tlakové lahve je vzhledem k přísným kontrolám při plnění
velmi vzácný. K náhodnému úniku obsahu může dojít, pokud je láhev vystavena tvrdému pádu
a dojde k poškození ventilu. Takové situace jsou výjimečné, protože lahve i ventily musí
splňovat požadavky normy EN 962 o ochraně a zkouškách ventilů na tlakové lahve.
Preventivní opatření:
− Personál nemocnice musí pokaždé lahev na stlačený plyn fixovat ve vzpřímené poloze a
pevně ji zajistit, aby nemohla spadnout ani být převržena.
− S lahví je nutno zacházet opatrně a musí být chráněna před nárazy a pády.
− Lahve přesouvejte pouze za použití vozíků a jiného zařízení určeného pro tento účel, a to
vhodného typu a velikosti.
− Pokud dojde k náhodnému úniku, lze plynný NO zjistit podle charakteristické
oranžovohnědé barvy a ostrého, sladce kovového pachu. V takovém případě se doporučuje
místnost evakuovat a otevřít okna.
− Při skladování lahví v malých a stísněných prostorech instalujte ventilátor odsávající
vzduch přímo mimo budovu, abyste v prostoru zajistili stálý podtlak.
− Užitečná může být instalace monitorovacího systému ke kontinuálnímu monitorování
hladin NO a NO2 ve stísněných skladovacích prostorech a prostorech respirační péče, který
zaměstnance upozorní při náhodném úniku.
− Dusík může vytlačovat okolní vzduch a snížit hladinu kyslíku v prostředí.

Školení před podáváním přípravku

Před podáváním přípravku musí být specializované profesionální jednotky a týmy náležitě
vyškoleny ve standardních operačních postupech pro použití aplikačního systému oxidu
dusnatého.

Hlavní prvky, které musí být součástí školení personálu:
• Znalost správné metody ke stanovení konfigurace a zajištění spojů mezi tlakovou lahví
přípravku NOXAP, aplikačního zařízení a přístroji k asistované ventilaci u pacienta.

• Provozní aspekty
− Před použitím si přečtěte kontrolní seznam (popisuje řadu kroků, které je nutno provést
bezprostředně před zahájením léčby pacienta, aby systém správně fungoval a NO2 byl
ze systému odstraněn).
− Nakonfigurování zařízení k podávání vhodné koncentrace oxidu dusnatého.
− Nastavení maximální a minimální hranice pro spuštění varovného signálu u monitorů
NO, NO2 a O2.
− Použití rezervního manuálního aplikačního systému.
− Správné postupy při výměně tlakové lahve a odstranění NO2 ze systému
− Varovné signály při poruše.
− Kalibrace monitorů NO, NO2 a O2.
− Měsíční kontroly systému.

Posouzení odpovědi na léčbu

U novorozenců ve věku >34 týdnů těhotenství s hypoxickým respiračním selháním spojeným s
klinicky nebo echokardiograficky prokázanou plicní hypertenzí existuje určité procento
pacientů, kteří na inhalační léčbu NO neodpovídají. Procento pacientů bez klinické odpovědi
kolísá mezi 30 a 45 % podle předem stanovených konkrétních klinických kritérií příznivé
odezvy. Mezi klasické indikátory odpovědi patří 20% zvýšení oxygenačního indexu a/nebo 20%
snížení plicního arteriálního tlaku. Snížená oxygenační odpověď byla zjištěna u novorozenců se
syndromem aspirace mekonia. Kromě toho nebyla v klinických studiích prokázána účinnost
inhalovaného NO u pacientů s kongenitální brániční kýlou.
Pokud se do 4-6 hodin po aplikaci přípravku NOXAP nedostaví dostatečná klinická odpověď,
bude zváženo následující:
− Pokud se stav pacienta stále zhoršuje nebo nedošlo k žádnému zlepšení stavu (dle předem
definovaných kritérií), je nutno zvážit použití záchranného systému, například mimotělní
membránové oxygenace (ECMO), pokud je to indikováno a možné. Trvale vysoké hladiny
oxygenačního indexu (>20) nebo vysoký alveolo-arteriální kyslíkový gradient (A-aO2>600)
po 4 hodinách terapie signalizují nutnost zahájit akutně terapii ECMO. Pokud pacient na
podávání přípravku NOXAP neodpovídá, léčbu je nutno přerušit, ale vysazení nesmí být
náhlé, protože by mohlo dojít ke zvýšení plicního arteriálního tlaku (PAP) a/nebo zhoršení
oxygenace krve (PaO2). K oběma situacím může též dojít u novorozenců nevykazujících
zřetelnou odpověď na léčbu přípravkem NOXAP. Postupné vysazování inhalovaného oxidu
dusnatého je nutno provádět opatrně (viz bod 4.2 Dávkování a způsob podání: Přerušení
aplikace).
− U pacientů převážených do jiné nemocnice je nutno zajistit podávání oxidu dusnatého
během převozu, aby nedošlo ke zhoršení zdravotního stavu v důsledku náhlého přerušení
podávání přípravku NOXAP.

Monitorování komorové funkce

V případech interventrikulární nebo interaurikulární komunikace, inhalace přípravku NOXAP
způsobuje zvýšení krevního průtoku v levopravém zkratu v důsledku vazodilatačního účinku
oxidu dusnatého v plicích.
Zvýšení průtoku krve v plicích může u pacientů s dysfunkcí levé komory vést k srdeční
nedostatečnosti a vytvoření plicního edému. V takové situaci je důležité pečlivé sledování
srdečního výdeje, tlaku v levé síni nebo tlaku v plicních kapilárách v zaklínění. Před podáním
oxidu dusnatého se proto doporučuje provést katetrizaci arteria pulmonalis nebo
echokardiografické vyšetření centrální hemodynamiky.

Monitorování krevní srážlivosti


Studie na zvířatech prokázaly, že NO může ovlivňovat krevní srážlivost a prodlužovat dobu
krvácení. Údaje u dospělých pacientů jsou odlišné a v namátkových studiích s kontrolní
skupinou, prováděných u novorozenců, nedošlo ke zvýšení četnosti významných
hemoragických komplikací.
Pokud je NOXAP podáván po dobu delší než 24 hodin, doporučuje se u pacientů se sníženým
počtem trombocytů nebo s dysfunkcí trombocytů, s deficitem faktorů krevní srážlivosti nebo u
pacientů, kteří podstupují antikoagulační léčbu, monitorovat dobu krvácení.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Kyslík: V přítomnosti kyslíku dochází k rychlé oxidaci oxidu dusnatého za vzniku derivátů,
které jsou toxické pro epitel bronchiolů a alveolokapilární membránu. Vzniká hlavně oxid
dusičitý (NO2), a během léčby oxidem dusnatým v dávkách < 20 ppm musí být koncentrace
NO2 < 0,5 ppm. Pokud někdy koncentrace NO2 překročí 1 ppm, dávku oxidu dusnatého je nutno
neprodleně snížit. Viz informace o monitorování NO2 v bodu 4.2.

Donory NO: Sloučeniny, z nichž může vznikat oxid dusnatý, například dihydrát nitroprussidu
sodného a nitroglycerin, mohou mít aditivní účinky s přípravkem NOXAP a zvyšovat tak riziko
vzniku methemoglobinemie.
Riziko vzniku methemoglobinemie je vyšší, pokud jsou s oxidem dusnatým podávány léčivé
přípravky, které zvyšují koncentraci methemoglobinu (například alkylnitráty, sulfonamidy a
prilokain). Léčivé přípravky, které hladinu methemoglobinu zvyšují, se proto během inhalační
terapie oxidem dusnatým musejí podávat s opatrností.

Synergické účinky byly hlášeny při podávání vazokonstriktorů (almitrin, fenylefrin),
prostacyklinu a inhibitorů fosfodiesterázy, a to bez zvýšení výskytu nežádoucích účinků.

Při inhalaci oxidu dusnatého byl podáván tolazolin, dopamin, dobutamin, norepinefrin, steroidy
a surfaktanty. Žádné interakce nebyly pozorovány.

Experimentální studie naznačují, že oxid dusnatý a také oxid dusičitý mohou chemicky reagovat
se surfaktantem a jeho proteiny, přičemž klinické důsledky nebyly prokázány.

Přestože studie s kontrolní skupinou nebyly provedeny, v klinických studiích u pacientů s
dlouhodobým ambulantním podáváním nebyly zjištěny žádné interakce s potravinami.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Údaje o podávání přípravku NOXAP těhotným ženám nejsou k dispozici.
Studie reprodukční toxicity na zvířatech jsou nedostatečné. Škodlivé účinky však lze očekávat,
protože methemoglobin je považován za škodlivý pro plod a oxid dusnatý vykázal genotoxický
potenciál (viz bod 5.3), protože vyvolával strukturální změny DNA. Potenciální riziko pro
člověka není známo.
NOXAP lze v těhotenství použít pouze tehdy, jestliže klinický stav ženy vyžaduje léčbu
přípravkem NOXAP.

Kojení
Není známo, zda se NOXAP nebo jeho metabolity vylučují do lidského mateřského mléka.
Riziko pro kojené novorozence/děti nelze vyloučit.
Kojení má být během léčby přípravkem NOXAP přerušeno.

Fertilita
Nebyly provedeny žádné studie fertility.


4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Kojenci a hospitalizovaní pacienti: Neuplatňuje se.

4.8 Nežádoucí účinky

Známé nežádoucí účinky byly seřazeny podle tříd orgánových systémů.
Klasifikaci na základě četnosti nelze snadno provést, protože chybí detailní studie. Veřejně
dostupná literatura nicméně poskytuje údaje k některým nežádoucím účinkům, které umožňují
provést reálný odhad četnosti výskytů, které jsou níže souhrnně uvedeny.
Popis četností: velmi časté (≥1/10), časté (≥1/100 až <1/10), méně časté (≥1/1 000 až <1/100),
vzácné (≥1/10 000 až <1/1 000), velmi vzácné (<1/10 000) a není známo (z dostupných údajů
nelze určit).
V každé skupině četností jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Poruchy krve a lymfatického systému

Methemoglobinemie: Rozvoj methemoglobinemie je úměrný podané dávce a je častou
komplikací při inhalaci NO ve vysokých koncentracích. Zvýšené hladiny methemoglobinu
způsobí hypoxii tkání.
Vznik methemoglobinu v množství > 5 % je při vdechovaných koncentracích oxidu dusnatého <
20 ppm velmi vzácný (<1/10 000).
V pediatrické populaci mají novorozenci sníženou aktivitu MetHbreduktázy, proto jsou více
ohroženi methemoglobinemií.

Krevní srážlivost: Ačkoli předklinické studie účinků oxidu dusnatého prokázaly inhibici
agregace trombocytů, klinické studie tento vliv neprokázaly. V klinických studiích s kontrolní
skupinou však nebyly zjištěny signifikantní rozdíly v krvácivých komplikacích mezi kontrolní
skupinou a skupinou léčenou oxidem dusnatým.

Celkové poruchy a reakce v místě aplikace

Žádná odpověď: K nedostatečné odpovědi na léčbu dochází v 30 až 45 % případů.

Vznik NO2: Reakce mezi NO a O2 se vznikem NO2 je při vysokých koncentracích NO rychlá,
ale při doporučených léčebných koncentracích inhalovaného oxidu dusnatého je pomalá. U
zvířat způsobuje zvýšená hladina NO2 (>10 ppm) plicní edém, alveolární krvácení, změny v
aktivitě surfaktantu, hyperplazii alveolárních buněk, intrapulmonální kumulaci fibrinu,
neutrofilů a makrofágů a úmrtí. Dlouhodobá inhalace NO2 má také zřejmě za následek
degeneraci plicních intersticiálních buněk a středně těžký emfyzém.
Inhalace 2 ppm NO2 u člověka zvyšuje alveolární permeabilitu a reaktivitu dýchacích cest.
Ve většině klinických studií nebyly při nízkých terapeutických dávkách inhalačního NO (< ppm) zjištěny významně zvýšené hladiny NO2, a projevy klinické toxicity způsobené NO2 byly
velmi vzácné (<1/10 000). Koncentrace NO2 je nutno udržovat co nejnižší a vždy < 0,5 ppm.

Rebound fenomén: Náhlé přerušení inhalační terapie oxidem dusnatým vede velmi často k
rychlému vzniku rebound fenoménu (>1/10), například v podobě intenzivní plicní
vazokonstrikce a hypoxemie, čímž je precipitován kardiopulmonální kolaps.
Ukončení podávání oxidu dusnatého po jeho dlouhodobé inhalaci je u všech pacientů spojeno s
přechodnou (přibližně hodinovou) plicní hypertenzí.
Klinicky bylo zjištěno, že po 10-30 hodinách inhalace oxidu dusnatého způsobí náhlé přerušení
NO příznaky rebound fenoménu přibližně u 75 % pacientů se změnami ve výměně plicních
plynů a různým stupněm poklesu saturace kyslíkem jako hlavním následkem. U třetiny případů
se projeví hemodynamická nestabilita s vyšším poklesem PaO2 při vyšších koncentracích

podávaného oxidu dusnatého. Snížením dávky na 1 ppm před jeho přerušením je následné
snížení PaO2 méně významné.

Dlouhodobé nežádoucí účinky: Žádná z provedených klinických studií s kontrolní skupinou
nepřinesla důkazy o nežádoucích účincích léčby inhalovaným oxidem dusnatým, způsobujících
opakovanou hospitalizaci, speciální lékařskou péči, plicní onemocnění nebo neurologické
následky.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje
to pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické
pracovníky, aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 100 41 Praha Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování
Předávkování přípravkem NOXAP je manifestováno jako zvýšení hladiny methemoglobinu a
NO2.

• Příznaky a léčba
Vysoké hladiny NO2 mohou způsobit akutní poškození plic.
Zvýšené hladiny methemoglobinu snižují transportní kapacitu krevního oběhu pro kyslík. V
klinických studiích byly hladiny NO2 > 3 ppm nebo hladiny methemoglobinu > 7 % léčeny
snížením podávané dávky oxidu dusnatého nebo přerušením jeho podávání.
Methemoglobinemii nereagující na snížení dávky ani přerušení léčby lze podle klinické situace
řešit intravenózním podáním vitaminu C, methylthioninium-chloridu (metylenové modři) nebo
krevní transfúzí.


FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: Jiná léčiva respiračního systému.
ATC kód: R07AX
• Mechanismus účinku

Oxid dusnatý je přírodní látka vytvářená mnoha buňkami těla. Působí relaxaci hladkého svalstva
tím, že se váže na hemovou složku guanylátcyklázy v cytosolu, čímž je guanylátcykláza
aktivována a dochází ke zvýšení hladiny cyklického guanosin-3’,5’-monofosfátu v buňkách, což
způsobuje vazodilataci. Inhalace oxidu dusnatého tedy způsobuje plicní vazodilataci.

• Farmakodynamické účinky

Terapeutický význam inhalovaného oxidu dusnatého je v selektivní plicní vazodilataci s
minimálními systémovými kardiovaskulárními účinky. Tento selektivní plicní účinek je dán
tím, že dochází k jeho rychlé inaktivaci reakcí s hemovou skupinou. Průměrná životnost NO in
vivo je pouze několik sekund.
Oxid dusnatý zvyšuje parciální tlak arteriálního kyslíku (PaO2) dilatací plicních cév v lépe
ventilovaných oblastech plic, čímž dochází k redistribuci plicního oběhu z oblastí s nízkým
indexem ventilace/perfuze (V/Q) do oblastí s indexem normálním. Studie ukazují, že se
farmakodynamické účinky v plicích projevují už při koncentracích 1 ppm v dýchacích cestách.


• Účinnost a bezpečnost

Klinické studie potvrdily, že inhalovaný oxid dusnatý je schopný snížit cévní rezistenci v
plicích a zvýšit okysličení při různých patologických stavech.

Účinnost inhalovaného oxidu dusnatého byla zjišťována u novorozenců s hypoxickým
respiračním selháním různé etiologie. V případě novorozenců s přetrvávající plicní hypertenzí
zlepšuje inhalace NO oxygenaci a snižuje riziko nutnosti zajistit oxygenaci pomocí mimotělní
membrány. V metaanalýze randomizovaných klinických studií u kojenců s přetrvávající plicní
hypertenzí bez kongenitální brániční kýly (n=548) snižuje inhalace NO riziko nutnosti nasadit
ECMO (relativní riziko: 0,73; 95% interval spolehlivosti (IS): 0,60-0,90) a zlepšuje okysličení
(PaO2 v průměru o 53,3 mm Hg; 95% IS: 44,8 až 61,4; oxygenační index v průměru o -12,2;
95% IS: -14,1 až -9,9). Metaanalýza u novorozenců s hypoxickým respiračním selháním
(n=989) ukázaly, že inhalace NO zlepšuje PaO2 o 46,4 torrů oproti kontrole (95% IS, 34,2 a
58,5) a významně snižuje oxygenační index o 10,7 oproti kontrole (95% IS, -14,1 a -7,4).
Incidence úmrtí nebo potřeby mimotělní membránové oxygenace (ECMO) byla významně
snížena inhalační léčbou NO; s relativním rizikem 0,72 oproti kontrole (95% IS, 0,6-0,87).

U pacientů, kteří prodělali operaci srdce, je často pozorována plicní hypertenze a zvýšená plicní
cévní rezistence, nejčastěji po odpojení od mimotělního oběhu. Příčinou je plicní
vazokonstrikce vyvolaná pravděpodobně zánětlivou odpovědí na operaci. Zvýšená plicní cévní
rezistence může vést k selhání pravé komory. Bylo prokázáno, že inhalace oxidu dusnatého
snižuje plicní cévní rezistenci a snižuje zvýšený plicní arteriální tlak, což může vést ke zvýšení
ejekční frakce pravé komory. Tyto účinky postupně vedou k hemodynamické stabilizaci a
zlepšení okysličení.

Existuje potenciální riziko iNO indukované retinopatie nedonošených (ROP) novorozenců v
gestačním věku < 34 týdnů, ale tento vztah mezi ROP a iNO je založen na omezeném množství
údajů, a dosud nebyl přesvědčivě potvrzen.


5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Farmakokinetika oxidu dusnatého byla sledována u dospělých.
Oxid dusnatý během ředění před podáním chemicky reaguje s kyslíkem za vzniku oxidu
dusičitého, který je pro tělo toxický.
Oxid dusnatý je po inhalaci systémově absorbován. Jeho hlavní část prochází přes řečiště
plicních kapilár, kde se kombinuje s hemoglobinem nasyceným z 60-100 % kyslíkem. Při této
saturaci se oxid dusnatý kombinuje hlavně s oxyhemoglobinem za vzniku methemoglobinu a
nitrátu. Při nízké saturaci kyslíkem se oxid dusnatý může kombinovat s deoxyhemoglobinem za
vzniku přechodné formy, nitrosylhemoglobinu, která se při kontaktu s kyslíkem mění na oxidy
dusíku a methemoglobin. V plicích se oxid dusnatý může kombinovat s kyslíkem resp. vodou,
za vzniku oxidu dusičitého, resp. nitrátu, které pak reagují s oxyhemoglobinem a vytvářejí
methemoglobin a nitrát. Výsledné metabolity oxidu dusnatého po jeho vstupu do systémového
oběhu jsou tedy hlavně methemoglobin a nitrát.
Vznik methemoglobinu závisí na době působení a koncentraci oxidu dusnatého. Koncentrace
methemoglobinu stoupají během prvních 8 hodin inhalační léčby oxidem dusnatým. Hladiny
methemoglobinu > 7 % byly pozorovány u pacientů, kterým byly podány vysoké dávky NO
(80 ppm).
Nitrát je hlavním metabolitem oxidu dusnatého vylučovaným v moči a jeho množství odpovídá
> 70 % dávky inhalovaného oxidu dusnatého. V ledvinách je plazmatický nitrát eliminován
rychlostí odpovídající rychlosti glomerulární filtrace.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti


Studie s jednorázovým podáním na hlodavcích signalizují, že letální dávka se pohybuje kolem
300 ppm oxidu dusnatého nebo více.
Studie s opakovaným podáváním ukázaly, že hlodavci mohou přežít expozici oxidu dusnatému
až okolo 250 ppm. K úmrtí dochází v důsledku anoxie způsobené vysokou hladinou
methemoglobinu.
Ze studií na psech lze odvodit, že letální koncentrace kolísá kolem 640 ppm NO podávaných po
dobu 4 hodin, zatímco expozice hladině 320 ppm NO letální není.
U zvířat uhynulých následkem expozice NO byly zaznamenány hladiny methemoglobinu vyšší
než 30 %. Zotavení z methemoglobinemie je rychlé; úplné zotavení bylo zaznamenáno za méně
než 24 hodin. Po tříhodinovém podávání 80 ppm NO ovcím nebylo pozorováno žádné zvýšení
hladiny methemoglobinu.
V biologických tkáních může oxid dusnatý vytvářet peroxynitrit ( ̄OONO). Ten pak reaguje se
superoxidem (O2-), nestabilní látkou, která může dalšími redoxními reakcemi poškozovat tkáně.
Kromě toho jeví oxid dusnatý afinitu k metaloproteinům a může také reagovat s thiolovými
skupinami (-SH) v proteinech, a to za vzniku nitrosylových sloučenin. Klinický význam této
chemické reaktivity oxidu dusnatého v tkáních není znám.

Doba krvácivosti: Ve studii provedené na králících a zdravých lidských subjektech bylo
zjištěno, že vdechovaný oxid dusnatý přibližně zdvojnásobuje dobu krvácivosti.

Žádné studie reprodukční toxicity a kancerogenity nebyly provedeny.

Mutagenita a genotoxicita: Různé preklinické studie genotoxicity oxidu dusnatého prokázaly
pozitivní genotoxický potenciál. Část této toxicity je zprostředkována peroxynitritem. Přestože
poškození DNA nebylo u člověka in vivo prokázáno, preklinické in vitro a in vivo studie
(bakterie a myši) prokázaly změny na chromozomech vyvolané NO. Tento jev možná souvisí se
vznikem mutagenních nitrosaminů, změn v DNA nebo narušením opravných mechanismů
DNA. Význam těchto nálezů pro klinické použití u novorozenců ani možné účinky na
zárodečné buňky nejsou známy.


FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

Dusík.

6.2 Inkompatibility

Tento léčivý přípravek nesmí být mísen s jinými léčivými přípravky/přístroji/zařízeními,
s výjimkou těch, které jsou uvedeny v bodě 6.6.
Přípravek nemá být podáván přístroji/zařízeními obsahujícími: butylkaučuk, polyamid a
polyuretan.

6.3 Doba použitelnosti

roky

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Dodržujte veškerá pravidla platná pro manipulaci s tlakovými nádobami:
Uchovávejte v původní tlakové lahvi.

Obsah původní lahve nesmí být přeplněn do jiné tlakové lahve.
Lahve uchovávejte ve svislé poloze a v dobře větraných místnostech.
Tlakové lahve chraňte před nárazy, pády, materiály majícími oxidační účinky a před hořlavými
materiály, vlhkostí a zdroji tepla nebo vznícení.
Instalace rozvodného potrubí oxidu dusnatého je zakázána u rozvodového systému tlakové
lahve, fixních sítí nebo terminálových jednotek.

Uchovávání ve skladu léků
Tlakové lahve mají být uchovávány na místě výhradně určeném k uchovávání medicinálních
plynů. Místo musí být dobře větrané, čisté a uzamykatelné. Doporučujeme zajistit oddělené
prostory pro tlakové lahve s oxidem dusnatým.

Uchovávání na zdravotnickém pracovišti
Tlakové lahve mají být uchovávány tak, aby byly vždy ve svislé poloze.

6.5 Druh obalu a obsah balení

NOXAP je uchováván v Al tlakových lahvích na stlačený plyn s vnější vrstvou elastomeru nebo
bez vnější vrstvy elastomeru. Uzavírací ventily tlakových lahví jsou zhotoveny z nerezové oceli.
Velikosti balení jsou 2 l, 5 l, 10 l, 20 l a 40 l.

NOXAP je do tlakových lahví plněn jako plyn pod tlakem 200 bar.
Velikosti
balení (v
litrech):
Plnicí tlak
(bar)
Objem směsi 200 ppm
NO/N2 v litrech

Objem směsi 200 ppm
NO/N2 v m2 200 400 0,5 200 945 0,10 200 1890 1,20 200 3780 3,40 200 7560 7,
Barevné značení tlakových lahví: horní zaoblená část tlakové láhve je tyrkysově modrá, válcová
část tlakové lahve je bílá.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Obecné

Personál, který zachází s lahvemi na stlačený plyn přípravku NOXAP, musí mít odpovídající
znalosti o vlastnostech tohoto plynu, o jakýchkoli potřebných bezpečnostních opatřeních, která
je nutno dodržovat, o krocích, které mají být učiněny v jakýchkoli urgentních případech, a o
správném postupu jeho instalace.

Přeprava tlakových lahví

Lahve na stlačený plyn je nutno přepravovat s odpovídajícím vybavením, které zaručí, že lahve
budou chráněny před nárazy a pády. Pokud jsou pacienti léčení přípravkem NOXAP
přepravováni do jiné nemocnice nebo na jiné oddělení, lahve je třeba odpojit, náležitě zajistit ve
vertikální poloze, aby nedošlo k jejich pádu či náhodným změnám v podávání přípravku.
Zvláštní pozornost je nutno věnovat upevnění regulačního ventilu, aby nedošlo k jeho poruše.

Příprava k použití


− Ventily lahve na stlačený plyn je třeba otevírat pomalu.
− Ventil lahve na stlačený plyn nebo jiného souvisejícího zařízení nesmí být nikdy lubrikován
a nikdy na něm nesmí být olej ani mastnota.
− Při připojování libovolného zařízení k tlakové láhvi se nikdy nesmí použít nadměrná síla.

Použití lahví na stlačený plyn

S ohledem na bezpečnost dodržujte vždy následující pokyny:
− S tlakovými lahvemi zacházejte opatrně a chraňte je před nárazy a pády.
− Lahve převážejte pouze za použití nákladních vozů vhodného typu a velikosti.
− Medicinální plyny používejte pouze k lékařským účelům.
− Vždy dbejte, aby byl materiál před použitím v dobrém stavu.
− Nepoužívejte tlakovou lahev, pokud ventil není chráněn víčkem nebo krytkou.
− Ventil neotvírejte prudce.
− Nepokoušejte se opravovat ventil, pokud je vadný.
− Použijte specifické zapojení a tlakový regulátor, které snesou tlak přinejmenším 1,5x vyšší,
než je maximální funkční tlak lahve.
− Aby nedošlo k inhalaci NO2, před každým novým použitím pročistěte regulátor směsí
dusíku s oxidem dusnatým.
− Regulátorem neotáčejte kleštěmi, mohlo by dojít k poškození těsnění.
− Lahev musí být při použití pevně zajištěna vhodným podpůrným systémem, aby nedošlo k
náhodnému pádu.
− Uvolněný plyn vyvětrejte. Doporučujeme zajistit neustálou ventilaci, dostatečnou k
odvětrání plynu v případě náhodného úniku nebo netěsnosti.
− V prostoru skladování tlakových lahví a umístění trubek a ventilů je zakázáno kouření a
používání zdrojů ohně.
− Po použití mírnou silou utáhněte ventil lahve a vypusťte zbytek plynu v regulátoru.
− Zajistěte, aby byl ventil tlakové lahve vždy uzavřen, pokud není přípravek používán.

Kompatibilita

Veškeré zařízení, včetně hadiček, spojů a okruhů, používané při podávání oxidu dusnatého,
musí být zhotoveno z materiálů s tímto plynem kompatibilních. Co se rizika koroze týče, systém
lze rozdělit do dvou částí: 1) od ventilu tlakové lahve ke zvlhčovači (suchý plyn) a 2) od
zvlhčovače k aplikační koncovce (zvlhčený plyn, který může obsahovat NO2). Podle
dosavadních zkušeností lze k vedení suché směsi NO použít většinu běžných materiálů. Oxid
dusičitý a vlhkost však mají agresivní účinky. Z kovových materiálů lze ke konstrukci
aplikačních systémů doporučit pouze nerezavějící ocel. K testovaným polymerům, které lze
použít v aplikačních systémech oxidu dusnatého, mimo jiné patří polyethylen (PE) a
polypropylen (PP). S čistým oxidem dusnatým a jinými korozivními plyny byl použit
polytrifluorchlorethylen, kopolymer hexafluorpropenu a vinylidenfluoridu a
polytetrafluorethylen, a tyto látky jsou považovány za inertní.

Pokyny k likvidaci tlakových lahví

− Prázdné tlakové lahve nikdy nevyhazujte. Je třeba je neprodleně zaslat do skladu prázdných
lahví nebo na vhodné sběrové místo, kde si je odebere dodavatel.


DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Air Products spol. s r.o.
J. Š. Baara 405 02 Dĕčín

Česká republika


REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

89/227/10-C


DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 3. 3. Datum posledního prodloužení registrace: 23. 1.
10 DATUM REVIZE TEXTU

18. 9.