PŘÍLOHA I
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Noxafil 40 mg/ml perorální suspenze
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden ml perorální suspenze obsahuje 40 mg posakonazolu.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 1,75 g glukózy v 5 ml suspenze.
Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg natrium-benzoátu Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,25 mg benzylalkoholu v 5 ml suspenze.
Tento léčivý přípravek obsahuje až 24,75 mg propylenglykolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Perorální suspenze
Bílá suspenze
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Noxafil ve formě perorální suspenze je indikován k použití při léčbě následujících
mykotických infekcí u dospělých - Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo
itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;
- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů,
kteří amfotericin B netolerují;
- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu,
nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;
- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B,
itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;
- Orofaryngeální kandidóza: léčba první volby u pacientů, kteří mají závažné onemocnění,
a u imunokompromitovaných pacientů, u nichž se předpokládá špatná odezva na lokální léčbu.
Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech
předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.
Přípravek Noxafil perorální suspenze je také indikován jako profylaxe invazivních mykotických
infekcí u následujících pacientů:
- Pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii myelodysplastický syndrom a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí;
- Příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké
riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.
Pro použití pro primární léčbu invazivní aspergilózy si, prosím, přečtěte souhrny údajů o přípravcích
Noxafil koncentrát pro infuzní roztok a enterosolventní tablety.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou
léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů.
Nezaměnitelnost mezi přípravkem Noxafil perorální suspenze a přípravkem Noxafil tablety
nebo přípravkem Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
Přípravek Noxafil perorální suspenze je indikován pouze pro dospělou populaci pediatrické pacienty ve věku od 2 let do méně než 18 let věku je dostupná jiná léková forma
Perorální suspenze se nesmí navzájem zaměňovat s tabletou nebo enterosolventním práškem a
rozpouštědlem pro perorální suspenzi kvůli rozdílům ve frekvenci dávkování, způsobu podávání
s jídlem a dosažené plazmatické koncentraci léčiva. Proto pro dávku každé lékové formy dodržujte
konkrétní doporučení pro danou lékovou formu.
Dávkování
Přípravek Noxafil je rovněž k dispozici jako 100mg enterosolventní tablety, 300mg koncentrát
pro infuzní roztok a 300mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Přípravek
Noxafil ve formě tablet obecně poskytuje vyšší plazmatickou expozici léčivu než přípravek Noxafil
perorální suspenze za podmínek po jídle i nalačno. Proto jsou tablety upřednostňovanou lékovou
formou k optimalizaci plazmatických koncentrací před lékovou formou perorální suspenze.
Doporučené dávkování je uvedeno v tabulce Tabulka 1. Doporučené dávkování u dospělých podle jednotlivých indikací
Indikace Dávkování a délka léčby
mykotické infekce
s nesnášenlivostí léčby 1. linie
200 mg potravinový doplněk, mohou užívat 400 mg denně během jídla či konzumace potravinového doplňku nebo
ihned poté.
Délka léčby má být založena na závažnosti primárního
onemocnění, rychlosti úpravy imunosuprese a klinické odpovědi.
Orofaryngeální kandidóza Úvodní nasycovací dávka 200 mg následně 100 mg Ke zvýšení absorpce při perorálním podání, a tím k zajištění
dostatečné expozice, se má Noxafil vždy podávat během jídla či
konzumace potravinového doplňku schopni potravu přijímatProfylaxe invazivních
mykotických infekcí
200 mg podání, a tím k zajištění dostatečné expozice, se má Noxafil vždy
podávat během jídla či konzumace potravinového doplňku pacientů, kteří nejsou schopni potravu přijímatDélka léčby závisí na rychlosti úpravy neutropenie nebo
imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo
myelodysplastickým syndromem má profylaxe přípravkem
Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie
a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad
500 buněk v mmZvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává, není doporučena žádná
úprava dávek Porucha funkce jater
Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater onemocnění jater dle Childa a Pughaexpozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná
úprava dávky plazmatické expozici.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost posakonazolu ve formě perorální suspenze u dětí a dospívajících mladších
18 let nebyla stanovena. V současnosti dostupné údaje jsou uvedeny v bodech 5.1 a 5.2, ale žádné
doporučení pro dávkování nelze stanovit. Pro pediatrickou populaci jsou k dispozici další dvě
perorální formy, Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi a Noxafil
tablety.
Způsob podání
Perorální podání
Perorální suspenzi je třeba před použitím pečlivě protřepat.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Současné podávání s námelovými alkaloidy Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid,
halofantrin nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto
léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc a vzácně výskyt arytmie torsades de
pointes Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem
Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou
lymfocytární leukémií 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními
azolovými antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní
azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.
Jaterní toxicita
Během léčby posakonazolem byly hlášeny jaterní reakce alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidyhodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto
hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními
následky.
Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností vzhledem k
omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u těchto
pacientů vyšší Sledování jaterních funkcí
Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí. Pacienti,
u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně
sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Léčba pacienta má zahrnovat
laboratorní hodnocení jaterních funkcí objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo
přerušení léčby posakonazolem.
Prodloužení QTc
Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být
podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že
prodlužují QTc interval pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:
• Kongenitální nebo získané prodloužení QTc
• Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatické arytmie
• Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají
být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.
Lékové interakce
Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech má být užíván během léčby jinými
léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 Midazolam a další benzodiazepiny
Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dechu lze o současném podávání posakonazolu
s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 alprazolamembenzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 Toxicita vinkristinu
Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno
s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie,
syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika
včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen
tam, kde není možná alternativní antimykotická léčba Toxicita venetoklaxu
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem
CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového
rozpadu v SmPC venetoklaxu.
Rifamycinová antibiotika fenobarbital, primidonV kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání
posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko Gastrointestinální dysfunkce
K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou
gastrointestinální dysfunkcí průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází
k propuknutí průlomových mykotických infekcí.
Glukóza
Tento léčivý přípravek obsahuje přibližně 1,75 g glukózy v 5 ml suspenze. Pacienti se vzácnou
malabsorpcí glukózy a galaktózy nemají tento přípravek užívat.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Natrium-benzoát
Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg natrium-benzoátu Benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,25 mg benzylalkoholu v 5 ml suspenze. Benzylalkohol může
způsobit anafylaktoidní reakce.
Propylenglykol
Tento léčivý přípravek obsahuje až 24,75 mg propylenglykolu 4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci glykoproteinový erythromycin atd.eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.
Rifabutin
Rifabutin pod křivkou plazmatických koncentracíposakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické
hladiny rifabutinu viz také níže.
Efavirenz
Efavirenz Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko.
Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru x 10 dnů200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnůÚčinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem není
znám.
Fenytoin
Fenytoin Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory fenobarbitalem, primidonemAntagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy
Plazmatické koncentrace posakonazolu podáván současně s cimetidinem v důsledku poklesu kyselé žaludeční sekrece. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout současnému
podávání posakonazolu s antagonisty H2 receptorů. Podobně podávání 400 mg posakonazolu
s esomeprazolem průměrnou Cmax a AUC o 46 %, respektive o 32 %. Pokud je to možné, je třeba se vyhnout
současnému podávání posakonazolu s inhibitory protonové pumpy.
Jídlo
Absorpce posakonazolu se významně zvyšuje s jídlem Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu
na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného
podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí
dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které
jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí
bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu
v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může
být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem
k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na
plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být proměnlivý i u jednotlivého pacienta, pokud
není posakonazol podáván standardizovaným způsobem spolu s jídlem, vzhledem k známému
výraznému vlivu potravy na expozici posakonazolu Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků, vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de
pointes Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a dihydroergotaminalkaloidů je kontraindikováno Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 a atorvastatinPosakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými
nežádoucími účinky alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů
užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně
posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby.
Rifabutin
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolupřípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích
účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout.
Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku
zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace
sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie
posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že
se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC.
Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého
terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má u minimálních koncentrací
docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost
klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a výsledkům biopsie tkání.
Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšoval posakonazol
v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení
dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity
a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů,
kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena současné dávkysoučasného podávání obou přípravků, a i po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má
být upravena podle potřeby.
Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny
případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby
posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být
dávka takrolimu snížena hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání
posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.
Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol
bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu
v perorální suspenzi vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému dvakrát denněu zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem
v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během
současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů
toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3AMidazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované na CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi denně po dobu 10 dníV jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální
suspenzi dávcek 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu
posakonazolu v perorální suspenzi poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku benzodiazepinu v případě, že je
posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 midazolam, triazolam, alprazolamBlokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 nisoldipinBěhem současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích
účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.
Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.
Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.
All-trans-retinová kyselina Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné
podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu,
což vede ke zvýšené toxicitě a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem
a během následujících dní po léčbě.
Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání
dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek
resp. 2,4násobek Viz SmPC venetoklaxu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být
užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod.
Kojení
Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je
nutno kojení přerušit.
Fertilita
Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u zdravých dobrovolníků při dávkování 400 mg dvakrát
dennědenně4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky závrať, ospalost atd.4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Bezpečnost posakonazolu v perorální suspenzi byla posuzována u > 2 400 pacientů a zdravých
dobrovolníků zapojených do klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji
hlášené závažné nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, pyrexii a
zvýšení bilirubinu.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné skupiny četnosti,
s využitím následujících kategorií: velmi časté Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií a/nebo během používání po uvedení
přípravku na trh podle orgánových systémů a četnosti*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté:
Méně časté:

Vzácné:


neutropenie
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopatie, infarkt sleziny
hemolyticko-uremický syndrom, trombotická
trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie,
krvácení
Poruchy imunitního systému
Méně časté:
Vzácné:
alergická reakce
hypersenzitivní reakce
Endokrinní poruchy
Vzácné:insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi,
pseudoaldosteronismus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:
Méně časté:
porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu,
hypokalemie, hypomagnesemie
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté:
Vzácné:
abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku
psychotická porucha, deprese
Poruchy nervového systému
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie
křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie
cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie,
synkopa
Poruchy oka
Méně časté:
Vzácné:
rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění
diplopie, skotom
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné:porucha sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:
Vzácné:
syndrom dlouhého QT§, abnormální elektrokardiogram§,
palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly,
tachykardie
torsade de pointes, náhlé úmrtí, komorová tachykardie,
kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
hypertenze
hypotenze, vaskulitida
plicní embolie, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté:
Vzácné:
kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická bolest,
tachypnoe
plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
nauzea
zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech,
flatulence, zácpa, anorektální diskomfort
pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický
diskomfort, říhání, gastroesofageální refluxní choroba, otok úst
gastrointestinální krvácení, ileus
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
zvýšení hodnot funkčních jaterních testů zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy,
zvýšení GGT)
hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka,
hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní
funkce
jaterní selhání, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie,
citlivost jater, flapping tremor
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
vyrážka, svědění
ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie
Stevensův-Johnsonův syndrom, vesikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté: bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, bolest
v končetině
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:
Vzácné:
akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený kreatinin v krvi
renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté:
Vzácné:
menstruační porucha
bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
pyrexie otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti hrudníku,
léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznice
otok jazyka, otok obličeje
Vyšetření
Méně časté:změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi,
abnormální rentgenový snímek hrudníku
* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet, koncentrátu pro infuzní
roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi.
§ Viz bod 4.Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy jater a žlučových cest
Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné
poškození jater s fatálním vyústěním Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
Pacienti, kteří během klinických studií dostávali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až
600 mg/den, nepozorovali žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny pacienty
užívajícími nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval
posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející
nezaznamenal žádné nežádoucí účinky.
Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není
k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02ACMechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14α-demetylázu v biosyntéze ergosterolu.
Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu
Aspergillus Candida famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalisFonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto
údajů není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům.
Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace mg/l pro Mucorales spp pro Exophiala dermatiditis Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence
je získaná substituce na cílovém proteinu, CYPEpidemiologické hraniční hodnoty Epidemiologické hraniční hodnoty získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:
Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení klinických hraničních hodnot
pro druhy rodu Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé • Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.
Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná léčba přinese přídavný
prospěch pro pacienta.
Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivého přípravku dělenou MIC a klinickým výsledkem. Kritický poměr pro subjekty s infekcí Aspergillem byl okolo 200. Je obzvláště
důležité snažit se zajistit, aby u pacientů s infekcí Aspergillem byly dosaženy maximální plazmatické
hladiny Klinické zkušenosti
Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi
Invazivní aspergilóza
Účinnost posakonazolu v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla
hodnocena v nesrovnávací studii záchranné terapie s infekcí refrakterní k amfotericinu B pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní
skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina
zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií na stejných místech jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla
považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině kontrolní skupině Jak ukazuje tabulka 3, úspěšná odpověď léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně
nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání
s externí skupinou vnímat s opatrností.
Tabulka 3. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy
ve srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověď 45/107 Úspěch dle druhu
Vše mykologicky
potvrzeno
Aspergillus spp.


19/74 A. fumigatus 12/29 A. flavus 10/19 A. terreus 4/14 A. niger 3/5 Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní
k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.
Chromoblastomykóza/mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách
800 mg/den po dobu 268 dní chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy
rodu Madurella.
Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno a příznaků přítomných při zahájení terapiedávkách 800 mg/den po dobu 296 dní Léčba pacientů s orofaryngeální kandidózou Randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená, kontrolovaná studie byla provedena u HIV
infikovaných pacientů s orofaryngeální kandidózou citlivou na léčbu azoly zařazení do studie diagnostikována C. albicansúspěšnost perorální suspenzí posakonazolu nebo flukonazolu podávání následující: 100 mg dvakrát denně 1. den a následně 100 mg jednou denně po dobu 13 dníKlinická odpověď na léčbu ve výše uvedené studii je uvedena v následující tabulce 4. Prokázalo se, že
léčba posakonazolem nebyla horší než léčba flukonazolem, pokud jde o klinickou úspěšnost
hodnocenou jak ve 14. den léčby, tak po 4 týdnech od jejího skončení.
Zahrnuje další méně běžné kmeny nebo neznámé kmeny
Tabulka 4. Klinická úspěšnost u pacientů s orofaryngeální kandidózou
Cílový parametr Posakonazol Flukonazol
Klinická úspěšnost 14. den léčby 91,7 % dělený celkovým počtem analyzovatelných případů.
Profylaxe invazivních mykotických infekcí s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.
Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální
suspenzi HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených
prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým
sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během
léčebného období Většina chronickou extenzivní formou GVHD, v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.
Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol
v perorální suspenzi s perorálním roztokem itrakonazolu cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom.
Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu
léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního
diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní
myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.
Aspergilóza byla u obou studií profylaktického podání nejčastější průlomovou infekcí. V tabulce 5 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence průlomových aspergilových infekcí byla nižší u pacientů
léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.
Tabulka 5. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí.
Studie Posakonazol
v perorální suspenzi
Kontrolní skupinaa P-hodnota
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 7/304 1899d 14/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o obdobíod podání první dávky do podání poslední dávky léčivého přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období odreferenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol
v perorální suspenzi
Kontrolní skupinaa
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 2/304 1899d 4/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o období
od podání první dávky do podání poslední dávky léčebného přípravku + 7 dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období odreferenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
V rámci Studie 1899 byla mortalita pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených
posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány
všechny příčiny úmrtí V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS Pediatrická populace
Pediatrickým pacientům nelze doporučit žádnou dávku posakonazolu ve formě perorální suspenze.
Bezpečnost a účinnost dalších forem posakonazolu a rozpouštědlo pro perorální suspenzi, přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztokstanovena u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do méně než 18 let věku. Další informace
naleznete v jejich souhrnu údajů o přípravku.
Hodnocení elektrokardiogramů Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi s vysokým obsahem tukuvždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až
85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc v porovnání s výchozí hodnotou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Posakonazol je absorbován s mediánem tmax 3 hodiny posakonazolu je lineární po podání jednotlivé a opakované dávky až do 800 mg, užité s jídlem
s vysokým obsahem tuku. Při podávání denních dávek vyšších než 800 mg denně pacientům a
zdravým dobrovolníkům nebyl pozorován žádný další vzestup expozice léku. Nalačno byl vzestup
AUC nižší než proporcionální po dávce vyšší než 200 mg. U zdravých dobrovolníků ve stavu nalačno
zvyšovalo rozdělení celkové denní dávky 2,6násobně ve srovnání s podáním 400 mg dvakrát denně.
Vliv potravy na perorální absorpci u zdravých dobrovolníků
Absorpce posakonazolu se ve srovnání s podáváním před jídlem významně zvyšovala, pokud se
posakonazol 400 mg bezprostředně po takovém jídle, přičemž Cmax a AUC se zvyšovaly o přibližně 330 %, respektive
o 360 %. AUC posakonazolu je 4násobně vyšší, pokud se lék podává s jídlem obsahujícím hodně tuku
konzumaci potravinových doplňků 4.2 a 4.5Distribuce
Posakonazol je pomalu vstřebáván a pomalu eliminován, s velkým zdánlivým distribučním objemem
Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho
koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou
glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů
podané radioaktivně značené dávky.
Eliminace
Posakonazol je pomalu eliminován s průměrným poločasem Po podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici označené dávkyRenální clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně označené dávky vyloučené močí
dosažen po 7 až 10 dnech.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Děti Po podání 800 mg posakonazolu denně v rozdělených dávkách při léčbě invazivních mykotických
infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve věku 8 - 17 let podobná koncentracím u 194 pacientů ve věku 18 - 64 let profylaktického podávání průměrná koncentrace posakonazolu dospívajících perorální suspenze v dávkách až 18 mg/kg/den rozdělených do 3 denních dávek dosáhlo předem
specifikovaného cíle měly expozice tendenci být vyšší u starších pacientů < 7 letPohlaví
Farmakokinetika posakonazolu je u mužů i žen srovnatelná.
Starší pacienti
Byl pozorován vzestup Cmax v porovnání s mladšími subjekty účinnosti bylo zjištěno, že bezpečnostní profil posakonazolu je u mladých a starších pacientů
srovnatelný.
Rasa
U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl
podobný.
Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. U pacientů s tělesnou hmotností
> 120 kg je Cav snížena o 25 % a u pacientů < 50 kg je Cav zvýšena o 19 %.
Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí
průlomových mykotických infekcí.
Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až
středně těžké poruchy funkce ledvin posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce
ledvin posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku posakonazolu není tedy předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol
není odstraňován z krve hemodialýzou.
Porucha funkce jate
Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům
s mírnou C dle Childa a Pugha1,3 až 1,6násobně vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater.
Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení
v expozici volnému posakonazolu než pozorované 60 % zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas
s mírnou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba
postupovat opatrně, vzhledem k riziku vyšší plazmatické expozice.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních
hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na
potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší, než
jsou terapeutické dávky dosahované u člověka.
Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce
při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické
dávky. Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanáctiměsíční
studii neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo
periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.
Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci
alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka.
Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné
účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci
4,6násobně vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka.
Echokardiografie neukázala žádné známky srdeční dekompenzace ve farmakologické studii
bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 1,4násobně vyšší, než při
expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního
krevního tlaku Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech.
Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl
posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace,
snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol
embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo
pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za
s léčbou související účinky na steroidogenezi.
Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Polysorbát Simetikon
Natrium-benzoát Monohydrát kyseliny citronové
Glycerol
Xanthanová klovatina
Tekutá glukóza
Oxid titaničitý Čištěná voda
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
Neotevřený obal: 3 roky
Po prvním otevření obalu: 4 týdny
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Chraňte před mrazem.
6.5 Druh obalu a velikost balení
105 ml perorální suspenze v lahvičce uzávěrem 6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/05/9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. října Datum posledního prodloužení: 25. října 10. DATUM REVIZE TEXTU
<{MM/RRRR}>
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Noxafil 100 mg enterosolventní tablety
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna enterosolventní tableta obsahuje 100 mg posakonazolu.
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Enterosolventní tableta Žlutá potahovaná tableta tvaru tobolky dlouhá 17,5 mm, na jedné straně s vyraženým “100”.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Noxafil ve formě enterosolventních tablet je indikován k použití při léčbě následujících
mykotických infekcí u dospělých - Invazivní aspergilóza
Přípravek Noxafil enterosolventní tablety je indikován k použití při léčbě následujících mykotických
infekcí u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých - Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo
itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;
- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů,
kteří amfotericin B netolerují;
- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu,
nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;
- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B,
itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;
Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech
předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.
Přípravek Noxafil enterosolventní tablety je také indikován jako profylaxe invazivních mykotických
infekcí u následujících pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých body 4.2 a 5.1- Pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii myelodysplastický syndrom a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí;
- Příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké
riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.
Ohledně podávání při orofaryngeální kandidóze viz souhrn údajů o přípravku Noxafil perorální
suspenze.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou
léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů.
Nezaměnitelnost mezi přípravkem Noxafil tablety a přípravkem Noxafil perorální suspenze
Tablety nejsou zaměnitelné s perorální suspenzí kvůli rozdílům mezi těmito dvěma lékovými formami
ve frekvenci dávkování, způsobu podávání s jídlem a dosažené plazmatické koncentraci léčiva. Proto
pro dávku každé lékové formy dodržujte konkrétní doporučení pro danou lékovou formu.
Dávkování
Přípravek Noxafil je rovněž k dispozici jako perorální suspenze o koncentraci 40 mg/ml, 300mg
koncentrát pro infuzní roztok a 300mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi.
Přípravek Noxafil ve formě tablet obecně poskytuje vyšší plazmatické expozice léčivu, než přípravek
Noxafil ve formě perorální suspenze za podmínek po jídle i nalačno. Proto jsou tablety
upřednostňovanou lékovou formou k optimalizaci plazmatických koncentrací.
Doporučené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg a u dospělých je
uvedeno v tabulce Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je doporučen pro
perorální podání u pediatrických pacientů od 2 let věku a starších vážících 40 kg nebo méně. Další
informace o dávkování najdete v SmPC pro enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální
suspenzi.
Tabulka 1. Doporučené dávkování u pediatrických pacientů od 2 let věku vážících více než 40 kg
a u dospělých podle jednotlivých indikací
Indikace Dávkování a délka léčby
Úvodní nasycovací dávka 300 mg 300 mg koncentrátu pro infuzní roztokpak 300 mg infuzní roztokKaždou dávku tablety lze užít bez ohledu na příjem potravy.
Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů.
Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání
intravenózní a perorální.
Refrakterní invazivní
mykotické infekce
s nesnášenlivostí léčby 1. linie
Úvodní nasycovací dávka 300 mg denně první den, pak 300 mg Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby
má být založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti
úpravy imunosuprese a klinické odpovědi.
Profylaxe invazivních
mykotických infekcí
Úvodní nasycovací dávka 300 mg denně první den, pak 300 mg Každou dávku lze užít bez ohledu na příjem potravy. Délka léčby
závisí na rychlosti úpravy neutropenie nebo imunosuprese. U
pacientů s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým
syndromem má profylaxe přípravkem Noxafil začít několik dní
před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě
dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk v mmZvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává, není doporučena žádná
úprava dávek Porucha funkce jater
Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater onemocnění jater dle Childa a Pughaexpozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná
úprava dávky plazmatické expozici.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné klinické údaje.
Způsob podání
Perorální podání.
Přípravek Noxafil ve formě enterosolventních tablet lze užívat bez ohledu na jídlo Tablety je nutno polykat celé a zapíjet vodou, přičemž se nesmějí drtit, žvýkat ani rozlamovat.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Současné podávání s námelovými alkaloidy Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid,
halofantrin nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto
léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc a vzácně výskyt arytmie torsades de
pointes Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem
Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou
lymfocytární leukémií 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními
azolovými antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní
azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.
Jaterní toxicita
Během léčby posakonazolem byly hlášeny jaterní reakce alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidyhodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto
hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními
následky.
Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností vzhledem
k omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u těchto
pacientů vyšší Sledování jaterních funkcí
Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.
Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí
být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Léčba pacienta má
zahrnovat laboratorní hodnocení jaterních funkcí Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být
zváženo přerušení léčby posakonazolem.
Prodloužení QTc
Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být
podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že
prodlužují QTc interval pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:
• Kongenitální nebo získané prodloužení QTc
• Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatické arytmie
• Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají
být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.
Lékové interakce
Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech má být užíván během léčby jinými
léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 Midazolam a další benzodiazepiny
Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání
posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 triazolamem, alprazolamemdávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 Toxicita vinkristinu
Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno
s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie,
syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika
včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen
tehdy, když není možná alternativní antimykotická léčba Toxicita venetoklaxu
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem
CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového
rozpadu v SmPC venetoklaxu.
Rifamycinová antibiotika fenobarbital, primidonV kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání
posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko Plazmatická expozice
Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet jsou obvykle vyšší
než po podání posakonazolu ve formě perorální suspenze. Plazmatické koncentrace posakonazolu
po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času u některých pacientů zvyšovat bod 5.2Gastrointestinální dysfunkce
K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou
gastrointestinální dysfunkcí průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází
k propuknutí mykotických infekcí.
Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci glykoproteinový erythromycin atd.eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.
Rifabutin
Rifabutin pod křivkou plazmatických koncentracíposakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické
hladiny rifabutinu viz také níže.
Efavirenz
Efavirenz Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko.
Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru x 10 dnů200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnůÚčinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není
znám.
Fenytoin
Fenytoin Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory fenobarbitalem, primidonemAntagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy
Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory
protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol
v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy, žádná
úprava dávky posakonazolu v tabletách není potřeba.
Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu
na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného
podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí
dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které
jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí
bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu
v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může
být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem
k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na
plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být proměnlivý i u jednotlivého pacienta.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de
pointes Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a dihydroergotaminalkaloidů je kontraindikováno Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 a atorvastatinPosakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými
nežádoucími účinky alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů
užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně
posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby.
Rifabutin
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolupřípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích
účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout.
Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku
zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace
sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie
posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že
se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC.
Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého
terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má u minimálních koncentrací
docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost
klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a i výsledkům biopsie tkání.
Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšoval posakonazol
v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení
dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity
a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů,
kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena současné dávkysoučasného podávání obou přípravků, a i po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má
být upravena podle potřeby.
Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny
případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby
posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být
dávka takrolimu snížena hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání
posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.
Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol
bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu
v perorální suspenzi vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému dvakrát denněu zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem
v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během
současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů
toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3AMidazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované na CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi denně po dobu 10 dníV jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální
suspenzi dávcek 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu
posakonazolu v perorální suspenzi poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku benzodiazepinu v případě, že je
posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 midazolam, triazolam, alprazolamBlokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 nisoldipin)
Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích
účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.
Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.
Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.
All-trans-retinová kyselina Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné
podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu,
což vede ke zvýšené toxicitě a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem
a během následujících dní po léčbě.
Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání
dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek
resp. 2,4násobek Viz SmPC venetoklaxu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie
na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být
užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod.
Kojení
Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je
nutno kojení přerušit.
Fertilita
Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletáchsamic potkanů v dávce až do 45 mg/kg u pacientů při dávkování 300 mg v tabletáchposakonazolu na fertilitu u člověka.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky závrať, ospalost atd.4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti jsou odvozeny zejména ze studií provedených s perorální suspenzí.
Bezpečnost posakonazolu v perorální suspenzi byla posuzována u > 2 400 pacientů a zdravých
dobrovolníků zapojených do klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji
hlášené závažné nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, pyrexii
a zvýšení bilirubinu.
Posakonazol v tabletách
Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla posuzována u 104 zdravých dobrovolníků a 230 pacientů
zapojených do klinické studie antimykotické profylaxe.
Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet byla posuzována u pacientů zapojených do klinické studie léčby aspergilózy, z nichž 161 pacientů dostávalo koncentrát
pro infuzní roztok a 127 pacientů dostávalo tablety.
Léková forma tablety byla hodnocena pouze u pacientů s AML a MDS a u pacientů po HSCT s reakcí
štěpu proti hostiteli bylo kratší než u perorální suspenze. Plazmatická expozice po podání tablet byla vyšší než
plazmatická expozice pozorovaná u perorální suspenze.
Bezpečnost posakonazolu v tabletách byla posuzována u 230 pacientů zařazených do pivotní klinické
studie. Pacienti byli zařazováni do nesrovnávací farmakokinetické a bezpečnostní studie posakonazolu
v tabletách podávaných jako antimykotická profylaxe. Pacienti měli imunitu oslabenou základní
nemocí, včetně hematologické malignity, pochemoterapeutické neutropenie, GVHD a po HSCT.
Léčba posakonazolem byla podávána s mediánem trvání 28 dní. Dvacet pacientů dostávalo dávku
200 mg denně a 210 pacientů dostávalo dávku 300 mg denně kohortěBezpečnost posakonazolu v tabletách a ve formě koncentrátu pro infuzní roztok byla také hodnocena
v kontrolované studii léčby invazivní aspergilózy. Maximální doba léčby invazivní aspergilózy byla
podobná té hodnocené u perorální suspenze pro záchrannou léčbu a byla delší než u tablet nebo
koncentrátu pro infuzní roztok v profylaxi.
Tabulkový seznam nežádoucích účinků
U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné skupiny četnosti,
s využitím následujících kategorií: velmi časté Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií a/nebo během používání po uvedení
přípravku na trh podle orgánových systémů a četnosti*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté:
Méně časté:

Vzácné:


neutropenie
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopatie, infarkt sleziny
hemolyticko-uremický syndrom, trombotická
trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie,
krvácení
Poruchy imunitního systému
Méně časté:
Vzácné:
alergická reakce
hypersenzitivní reakce
Endokrinní poruchy
Vzácné: insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi,
pseudoaldosteronismus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:

Méně časté:
porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu,
hypokalemie, hypomagnesemie
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté:
Vzácné:
abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku
psychotická porucha, deprese
Poruchy nervového systému
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie
křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie
cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie,
synkopa
Poruchy oka
Méně časté:
Vzácné:
rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění
diplopie, skotom
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné:porucha sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:
Vzácné:
syndrom dlouhého QT§, abnormální elektrokardiogram§,
palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly,
tachykardie
torsade de pointes, náhlé úmrtí, komorová tachykardie,
kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
hypertenze
hypotenze, vaskulitida
plicní embolie, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté:
Vzácné:
kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická bolest,
tachypnoe
plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
nauzea
zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech,
flatulence, zácpa, anorektální diskomfort
pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický
diskomfort, říhání, gastroesofageální refluxní choroba, otok úst
gastrointestinální krvácení, ileus
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
zvýšení hodnot funkčních jaterních testů zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy,
zvýšení GGT)
hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka,
hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní
funkce
jaterní selhání, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie,
citlivost jater, flapping tremor
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
vyrážka, svědění
ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie
Stevensův-Johnsonův syndrom, vesikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté: bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, bolest
v končetině
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:
Vzácné:
akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený kreatinin v krvi
renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté:
Vzácné:
menstruační porucha
bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
pyrexie otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti hrudníku,
léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznice
otok jazyka, otok obličeje
Vyšetření
Méně časté:změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi,
abnormální rentgenový snímek hrudníku
* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet, koncentrátu pro infuzní
roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi.
§ Viz bod 4.Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy jater a žlučových cest
Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné
poškození jater s fatálním vyústěním Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
S předávkováním posakonazolem v tabletách nejsou žádné zkušenosti.
Pacienti, kteří během klinických studií dostávali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až
600 mg/den, nepozorovali žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny pacienty
užívajícími nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval
posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející
nezaznamenal žádné nežádoucí účinky.
Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není
k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty,
ATC kód: J02ACMechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol-14α-demetylázu v biosyntéze ergosterolu.
Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu
Aspergillus Candida famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalisFonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto
údajů není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům.
Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace mg/l pro Mucorales spp pro Exophiala dermatiditis Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence
je získaná substituce na cílovém proteinu, CYPEpidemiologické hraniční hodnoty Epidemiologické hraniční hodnoty získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:
Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení klinických hraničních hodnot
pro druhy rodu Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinických hraničními hodnotami.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé • Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.
Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná léčba přinese přídavný
prospěch pro pacienta.
Klinické zkušenosti
Souhrn studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v léčbě invazivní
aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena
v dvojitě zaslepené kontrolované studii nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.
Pacienti byli léčeni posakonazolem podávaným v dávce 300 mg denně léčeni vorikonazolem mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní V populaci podle léčebného záměru dávku hodnoceného léčivaÚplná analýza souboru populace populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou
invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů s vorikonazolem. Mortalita ze
všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je uvedená v tabulce 3 resp. 4.
Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS
Posakonazol Vorikonazol
Populace N n Mortalita u ITT
ve 42. dni288 44 v 84. dni288 81 ve 42. dni163 31 v 84. dni163 56 mortality/nepříznivého výsledkuTabulka 4. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v a 12. týdnu u FAS populace
Posakonazol Vorikonazol
Populace N Úspěch Celková klinická
odpověď u FAS
v 6. týdnu
163 73 odpověď u FAS ve
12. týdnu
163 69 Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru mortality/nepříznivého výsledkuSouhrn přemosťující studie posakonazolu v tabletách
Studie 5615 byla nekomparativní, multicentrickou studií provedenou s cílem vyhodnotit
farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v tabletách. Studie 5615 byla
provedena na podobné populaci pacientů, jaká byla předtím studována v pivotním klinickém programu
provedeném s posakonazolem v perorální suspenzi. Farmakokinetické a bezpečnostní údaje ze
Studie 5615 byly přemostěny na stávající údaje Populace subjektů hodnocení zahrnovala: 1dostávali chemoterapii a u nichž se vyvinula výrazná neutropenie nebo u nichž se její vývoj
předpokládá nebo 2k prevenci nebo léčbě GVHD. Byly hodnoceny dvě různé dávkovací skupiny: 200 mg dvakrát denně
1. den, následně 200 mg jednou denně jednou denně Série farmakokinetických vzorků byly odebrány první den a v ustáleném stavu 8. den u všech subjektů
Části 1 a u části subjektů Části 2. Navíc bylo během několika dní během ustáleného stavu před další
dávkou odebráno několik farmakokinetických vzorků průměrných koncentrací Cmin bylo možno vypočítat predikovanou průměrnou koncentraci 186 subjektů, kterým se podávala dávka 300 mg. Farmakokinetická analýza Cav u pacientů zjistila, že
81 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo predikované Cav v ustáleném stavu
mezi 500 a 2500 ng/ml. Jeden subjekt mělo predikovanou Cav nad 2500 ng/ml. Subjekty dosáhly střední hodnoty predikované Cav
v ustáleném stavu 1970 ng/ml.
V tabulce 5 se uvádí srovnání expozice v perorální suspenzi v terapeutických dávkách u pacientů zobrazené formou analýzy kvartilů.
Expozice po podání tablet jsou obecně vyšší, než expozice po podání posakonazolu v perorální
suspenzi, nicméně se překrývají.
Tabulka 5. Analýzy kvartilů Cav u pivotních studií na pacientech s posakonazolem v tabletách
a perorální suspenzi
Posakonazol
v tabletách
Posakonazol v perorální suspenzi
Profylaxe při
AML a HSCT
Studie Profylaxe při
GVHD
Studie Profylaxe při
neutropenii
Studie Léčba - invazivní
aspergilóza
Studie 300 mg jednou
denně 300 mg dvakrát
denně200 mg třikrát
denně
200 mg třikrát
denně
200 mg čtyřikrát
denně
pak 400 mg
dvakrát denně
Kvartil Rozpětí pCav
Rozpětí pCav
Rozpětí pCav
Rozpětí pCav
Q1 442 – 1223 22 – 557 90 – 32255 – Q2 1240 – 1710 557 – 915 322 – 490290 – Q3 1719 – 2291 915 – 1563 490 – 734550 – Q4 2304 – 9523 1563 – 3650 734 – 2200877 – pCav: predikovaná Cav
Cav = průměrná koncentrace měřená v ustáleném stavu
*20 pacientů dostávalo 200 mg jednou denně Shrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi
Invazivní aspergilóza
Účinnost posakonazolu v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla
hodnocena v nesrovnávací studii záchranné terapie s infekcí refrakterní k amfotericinu B pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní
skupinou vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina
zahrnovala 86 pacientů léčených dostupnou terapií na stejných místech jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla
považována za refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině kontrolní skupině Jak ukazuje tabulka 6, úspěšná odpověď léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně
nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání
s externí skupinou vnímat s opatrností.
Tabulka 6. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy
ve srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověď 45/107 Úspěch dle druhu
Všechny mykologicky potvrzené
Aspergillus spp.


19/74 A. fumigatus 12/29 A. flavus 10/19 A. terreus 4/14 A. niger 3/5 Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní
k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.
Chromoblastomykóza/Mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách
800 mg/den po dobu 268 dní chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy
rodu Madurella.
Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno a příznaků přítomných při zahájení terapiedávkách 800 mg/den po dobu 296 dní Profylaxe invazivních mykotických infekcí s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.
Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální
suspenzi HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených
prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým
sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během
léčebného období Většina chronickou extenzivní formou GVHD, v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.
Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol
v perorální suspenzi s perorálním roztokem itrakonazolu cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom.
Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu
léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního
diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní
myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.
Zahrnuje další méně běžné druhy nebo neznámé druhy
Aspergilóza byla u obou studií profylaktického podání nejčastější průlomovou infekcí. V tabulce 7 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence průlomových aspergilových infekcí byla nižší u pacientů
léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.
Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí.
Studie Posakonazol v
perorální suspenzi
Kontrolní skupinaa P-hodnota
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 7/304 1899d 14/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o obdobíod podání první dávky do podání poslední dávky léčivého přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období odreferenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
Tabulka 8. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol v perorální suspenzi Kontrolní skupinaa
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 2/304 1899d 4/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o obdobíod podání první dávky do podání poslední dávky léčebného přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období od
referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
V rámci Studie 1899 byla mortalita pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených
posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány
všechny příčiny úmrtí V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS Pediatrická populace
Ohledně posakonazolu v tabletách jsou u pediatrické populace k dispozici omezené zkušenosti.
Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně jednou denněBezpečnost a účinnost posakonazolu perorální suspenzi, Noxafil koncentrát pro infuzní roztokvěku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je podloženo
záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých
a farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním posakonazolu
u pediatrických pacientů Bezpečnost a účinnost u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.
Hodnocení elektrokardiogramů Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi s vysokým obsahem tukuvždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až
85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc v porovnání s výchozí hodnotou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Vztah farmakokinetiky a farmakodynamiky
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivému přípravku dělenou MIC a klinickými výsledky. Kritický poměr u subjektů s aspergilózou byl přibližně 200. Je obzvláště
důležité pokusit se zajistit, aby se u pacientů infikovaných aspergilem dosáhlo maximálních
plazmatických hladin Absorpce
Posakonazol v tabletách se absorbuje s mediánem Tmax 4 až 5 hodin a po jednorázovém i opakovaném
podání až do dávky 300 mg vykazuje farmakokinetiku závislou na dávce.
Po jednorázovém podání 300 mg posakonazolu v tabletách zdravým dobrovolníkům po požití jídla
s vysokým obsahem tuku byly AUC0-72 hodin a Cmax v porovnání s podáním nalačno vyšší pro AUC0-72 hodin a 16 % pro Cmaxposakonazolu zvýšena o 20 % při podávání s jídlem v porovnání s podáváním nalačno.
Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu
času u některých pacientů zvyšovat. Důvod této časové závislosti není zcela znám.
Distribuce
Posakonazol, po podání v tabletě, má průměrný zdánlivý distribuční objem 394 litrů pohybující se ve studiích na zdravých dobrovolnících v rozmezí 294-583 litrů.
Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho
koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou
glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů
podané radioaktivně značené dávky.
Eliminace
Posakonazol se po podání v tabletách pomalu eliminuje s průměrným poločasem podání 14C posakonazolu byla radioaktivita koncentrována především ve stolici označené dávkyRenální clearance je vedlejší eliminační cestou, s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí
se při 300mg dávce dosáhne 6. dne 1. denFarmakokinetika u zvláštních populací
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla
u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní
aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu
v ustáleném stavu.
Tabulka 9. Populační predikovaný medián posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro
infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně Režim Populace Cav Tablety
Profylaxe 1 aspergilózy
infuzní roztok
Profylaxe 1 aspergilózy
1,funkce ledvin a onemocnění farmakokinetiku posakonazolu.
Děti S posakonazolem v tabletách jsou u pediatrické populace omezené zkušenosti Farmakokinetika posakonazolu byla u pediatrických pacientů hodnocena v perorální suspenzi.
Po podání 800 mg posakonazolu v perorální suspenzi denně v rozdělených dávkách při léčbě
invazivních mykotických infekcí, byla průměrná nejnižší plazmatická koncentrace u 12 pacientů ve
věku 8 - 17 let pacienty mladší 8 let nejsou k dispozici žádné farmakokinetické údaje. Obdobně byla ve studiích
profylaktického podávání průměrná koncentrace posakonazolu dospívajících Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je u mužů i žen srovnatelná.
Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly v bezpečnosti.
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cav posakonazolu je obecně srovnatelná
u mladších a starších pacientů nežádoucích účinků.
Farmakokinetika posakonazolu v tabletách je srovnatelná u mladých a starších pacientů ≥ 65 letRozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není
vyžadována úprava dávky.
Rasa
O posakonazolu v tabletách není ohledně různých ras k dispozici dostatek údajů.
U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl
podobný.
Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cav je u pacientů s tělesnou
hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %. Proto se u pacientů
s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí průlomových
mykotických infekcí.
Porucha funkce ledvin
Po podání jednotlivé dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až
středně těžké poruchy funkce ledvin posakonazolu; proto není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce
ledvin posakonazol není významně vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na
farmakokinetiku posakonazolu není tedy předpokládán a není zapotřebí úpravy dávek. Posakonazol
není odstraňován z krve hemodialýzou.
Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.
Porucha funkce jate
Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům
s mírnou C dle Childa a Pugha1,3 až 1,6násobně vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater.
Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení v
expozici volnému posakonazolu než pozorované 60 % zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas
s mírnou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba
postupovat opatrně, vzhledem k riziku vyšší plazmatické expozice.
Podobná doporučení se týkají i posakonazolu v tabletách, nicméně specifická studie s posakonazolem
v tabletách nebyla provedena.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních
hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na
potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší, než
jsou terapeutické dávky dosahované u člověka.
Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce
při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické
dávky. Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanáctiměsíční
studii neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo
periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.
Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci
alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka.
Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné
účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci
8,5násobně vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka.
Echokardiografie neukázala žádné známky srdeční dekompenzace ve farmakologické studii
bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici 2,1násobně vyšší než při
expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického a arteriálního
krevního tlaku Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech.
Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl
posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace,
snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol
embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo
pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za
s léčbou související účinky na steroidogenezi.
Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům věku 2 až 8 týdnůincidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován
žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů
s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné
zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům měsíců věkupozorováno. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Jádro tablety
Acetát-sukcinát hypromelózy
Mikrokrystalická celulóza
Hyprolóza Sodná sůl kroskarmelózy
Magnesium-stearát
Potahová vrstva tablety
Polyvinylalkohol
Makrogol Oxid titaničitý Žlutý oxid železitý Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a velikost balení
Noxafil 100 mg enterosolventní tablety jsou baleny v PVC/polychlortrifluorethylenových
laminátových blistrech s protlačovací hliníkovou fólií.
Noxafil enterosolventní tablety jsou baleny v blistrech v papírových krabičkách po 24 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/05/320/002 24 tablet
EU/1/05/320/003 96 tablet
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. října Datum posledního prodloužení: 25. října 10. DATUM REVIZE TEXTU
<{MM/RRRR}>
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
2.KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg posakonazolu.
Jeden ml obsahuje 18 mg posakonazolu.
Pomocné látky se známým účinkem
Jedna injekční lahvička obsahuje 462 mg Jedna injekční lahvička obsahuje 6 680 mg cyklodextrinu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Koncentrát pro infuzní roztok Čirá, bezbarvá až žlutá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je indikován k použití při léčbě následujících
mykotických infekcí u dospělých - Invazivní aspergilóza
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je indikován k použití při léčbě následujících
mykotických infekcí u dospělých a pediatrických pacientů od 2 let věku - Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo
itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;
- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů,
kteří amfotericin B netolerují;
- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu,
nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;
- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B,
itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;
Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech
předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je také indikován jako profylaxe invazivních
mykotických infekcí u následujících dospělých a pediatrických pacientů od 2 let věku - Pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukemii myelodysplastický syndrom a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí;
- Příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké
riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.
Ohledně podávání při orofaryngeální kandidóze viz prosím souhrn údajů o přípravku Noxafil perorální
suspenze.
4.2 Dávkování a způsob podání
Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou
léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů.
Dávkování
Přípravek Noxafil je rovněž k dispozici k perorálnímu podání Noxafil 40 mg/ml perorální suspenze a 300mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální
suspenzi4.4Doporučené dávkování je uvedeno v tabulce Tabulka 1. Doporučené dávkování podle jednotlivých indikací
Indikace Dávkování a délka léčby
Úvodní nasycovací dávka 300 mg přípravku Noxafil koncentrátu pro infuzní roztok nebo tři 100mg tabletydenně první den, pak 300 mg roztok nebo tři 100mg tabletyKaždou dávku tablety lze užít bez ohledu na příjem potravy.
Doporučená celková doba léčby je 6-12 týdnů.
Pokud je klinicky indikováno, je vhodné zaměnit podání
intravenózní a perorální.
Refrakterní invazivní
mykotické infekce
s nesnášenlivostí léčby 1. linie
Dospělí:
Úvodní nasycovací dávka 300 mg přípravku Noxafil dvakrát
denně první den, poté 300 mg jednou denně. Délka léčby má být
založena na závažnosti primárního onemocnění, rychlosti úpravy
imunosuprese a klinické odpovědi.
Pediatričtí pacienti ve věku od 2 do méně než 18 let:
Úvodní nasycovací dávka 6 mg/kg denně první den, poté 6 mg/kg denně. Délka léčby má být založena na závažnosti primárního
onemocnění, rychlosti úpravy imunosuprese a klinické odpovědi.
Profylaxe invazivních
mykotických infekcí
Dospělí:
Úvodní nasycovací dávka 300 mg přípravku Noxafil dvakrát
denně první den, poté 300 mg jednou denně. Délka léčby závisí
na rychlosti úpravy neutropenie nebo imunosuprese. U pacientů
s akutní myeloidní leukemií nebo myelodysplastickým
syndromem má profylaxe přípravkem Noxafil začít několik dní
před očekávaným rozvojem neutropenie a má pokračovat ještě
dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk na mmPediatričtí pacienti ve věku od 2 let do méně než 18 let:
Úvodní nasycovací dávka 6 mg/kg denně první den, poté 6 mg/kg denně. Délka léčby je založena na rychlosti úpravy neutropenie
nebo imunosuprese. U pacientů s akutní myeloidní leukémií nebo
myelodysplastickým syndromem má profylaxe přípravkem
Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem neutropenie
a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad
500 buněk na mmPřípravek Noxafil je nutno podávat centrální žilní kanylou, včetně centrálního žilního katetru nebo
periferně zavedeného centrálního katetru pomalou intravenózní infuzí po dobu přibližně 90 minut.
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus. Pokud není centrální
žilní katetr k dispozici, lze jednorázovou infuzi podat periferním žilním katetrem. Pokud se podává
periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
U pacientů se středně těžkou nebo těžkou poruchou funkce ledvin se předpokládá, že dojde k akumulaci intravenózního vehikula, sodné soli sulfobutoxybetadexu
vyhodnocení poměru přínosů a rizik pro pacienta použití přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní
roztok ospravedlňovalo. U těchto pacientů je nutno pečlivě sledovat sérové hladiny kreatininu 4.4Porucha funkce jater
Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater onemocnění jater dle Childa a Pughaexpozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná
úprava dávky plazmatické expozici.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné klinické údaje.
Přípravek Noxafil pro infuzní roztok se kvůli bezpečnostním obavám založeným na preklinických
studiích nemá používat u dětí mladších 2 let Způsob podání
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok vyžaduje před podáním naředění Přípravek Noxafil je nutno podávat centrální žilní kanylou, včetně centrálního žilního katetru nebo
periferně zavedeného centrálního katetru pomalou intravenózní 90 minut Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus.
Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze jednorázovou infuzi podat periferním žilním katetrem.
Pokud se podává periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut, aby
se snížila pravděpodobnost reakcí v místě infuze 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Současné podávání s námelovými alkaloidy Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid,
halofantrin nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto
léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc a vzácně výskyt arytmie torsades de
pointes Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem
Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou
lymfocytární leukémií 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními
azolovými antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní
azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.
Jaterní toxicita
Během léčby posakonazolem byly hlášeny jaterní reakce fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidyjaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto hodnoty testů
upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními následky.
Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater používán se zvýšenou opatrností vzhledem
k omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u těchto
pacientů vyšší Sledování pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin
V důsledku variability expozice je nutno pacienty s těžkou poruchou funkce ledvin sledovat pečlivě
s ohledem na průlomové mykotické infekce Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí.
Pacienti, u kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí
být rutinně sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Léčba pacienta má
zahrnovat laboratorní hodnocení jaterních funkcí Pokud se objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být
zváženo přerušení léčby posakonazolem.
Prodloužení QTc
Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být
podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že
prodlužují QTc interval pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:
• Kongenitální nebo získané prodloužení QTc
• Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatické arytmie
• Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají
být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.
U pacientů jsou střední hodnoty maximálních plazmatických koncentrací posakonazolu jako koncentrátu pro infuzní roztok čtyřnásobně zvýšeny v porovnání s podáním
perorální suspenze. Zesílený vliv na interval QTc nelze vyloučit. Zvláštní pozornost se doporučuje
v případech, kdy se posakonazol podává periferně, protože doporučená doba infuze 30 minut může
Cmax dále zvýšit.
Lékové interakce
Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech má být užíván během léčby jinými
léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 Midazolam a další benzodiazepiny
Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dýchání lze o současném podávání
posakonazolu s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 triazolamem, alprazolamemdávky benzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 Toxicita vinkristinu
Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno
s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie,
syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika
včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen
tehdy, když není možná alternativní antimykotická léčba Toxicita venetoklaxu
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem
CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového
rozpadu v SmPC venetoklaxu.
Rifamycinová antibiotika fenobarbital, primidonV kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání
posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko Plazmatická expozice
Plazmatické koncentrace po podání posakonazolu intravenózně ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok jsou obecně vyšší, než koncentrace, kterých se dosahuje pomocí posakonazolu v perorální
suspenzi. Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu mohou u některých
pacientů v čase vzrůstat Tromboembolické příhody
Tromboembolické příhody byly u posakonazolu intravenózního koncentrátu pro infuzní roztok
identifikovány jako potenciální riziko, ale v klinických studiích nebyly pozorovány. V klinických
studiích byla pozorována tromboflebitida. Je nezbytná pozornost s ohledem na výskyt jakýchkoliv
známek a příznaků tromboembolických příhod Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje 462 mg 23 % doporučeného maximálního denního příjmu sodíku podle WHO.
Maximální denní dávka tohoto léčivého přípravku odpovídá 46 % doporučeného maximálního
denního příjmu sodíku podle WHO.
Přípravek Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok je považován za přípravek s vysokým
obsahem sodíku. To je třeba zohlednit zejména u pacientů na dietě s nízkým obsahem sodíku.
Cyklodextrin
Tento léčivý přípravek obsahuje 6 680 mg cyklodextrinu v jedné injekční lahvičce.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Následující informace byly odvozeny z údajů získaných u posakonazolu v perorální suspenzi nebo
dřívější tabletové lékové formě. Všechny lékové interakce posakonazolu v perorální suspenzi, kromě
interakcí, které mají vliv na absorpci posakonazolu považují za relevantní rovněž pro posakonazol koncentrát pro infuzní roztok.
Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci pro p-glykoproteinový klarithromycin, erythromycin atd.atd.posakonazolu.
Rifabutin
Rifabutin pod křivkou plazmatických koncentracíposakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické
hladiny rifabutinu viz také níže.
Efavirenz
Efavirenz Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko.
Fosamprenavi
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru x 10 dnů200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnůÚčinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem není
znám.
Fenytoin
Fenytoin Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory fenobarbitalem, primidonemÚčinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu
na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného
podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí
dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které
jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků, vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades
de pointes Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů dihydroergotaminualkaloidů je kontraindikováno Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 a atorvastatin)
Posakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými
nežádoucími účinky alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů
užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně
posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby.
Rifabutin
Po perorálním podání zvyšoval posakonazol Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %.
Současnému užívání posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko posakonazoluúplného krevního obrazu a nežádoucích účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu uveitidaSirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, kdykoliv je to možné,
vyhnout. Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu
v okamžiku zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální
koncentrace sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení
terapie posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na
paměti, že se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální
koncentrací a AUC. Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly
v rámci obvyklého terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má
u minimálních koncentrací docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se
věnovat řádná pozornost klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a výsledkům
biopsie tkání.
Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu zvyšoval posakonazol
v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení
dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity
a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů,
kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena současné dávkysoučasného podávání obou přípravků, a i po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má
být upravena podle potřeby.
Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny
případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby
posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být
dávka takrolimu snížena hladiny takrolimu v krvi během současného podávání obou přípravků a po přerušení podávání
posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.
Inhibitory HIV proteáz
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol
bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu
v perorální suspenzi vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému dvakrát denněu zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem
v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během
současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů
toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3AMidazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované na CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi denně po dobu 10 dníV jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální
suspenzi dávcemidazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu v jednorázové perorální dávceposakonazolu v perorální suspenzi poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku benzodiazepinu v případě, že je
posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 midazolamem, triazolamem, alprazolamemBlokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 nisoldipin)
Během současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích
účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.
Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.
Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.
All-trans-retinová kyselina Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné
podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu,
což vede ke zvýšené toxicitě a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem
a během následujících dní po léčbě.
Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání
dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek
resp. 2,4násobek Viz SmPC venetoklaxu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie
na zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být
užíván během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod.
Kojení
Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je
nutno kojení přerušit.
Fertilita
Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg dosahované u člověka při intravenózní dávce 300 mgklinické zkušenosti hodnotící vliv posakonazolu na fertilitu u člověka.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky
4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti jsou odvozeny zejména ze studií s perorální suspenzí.
Bezpečnost posakonazolu v perorální suspenzi byla posuzována u > 2 400 pacientů a zdravých
dobrovolníků zapojených do klinických studií a ze zkušeností po uvedení přípravku na trh. Nejčastěji
hlášené závažné nežádoucí účinky ve vztahu k léčbě zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, pyrexii
a zvýšení bilirubinu.
Posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok
Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok byla posuzována u 72 zdravých
dobrovolníků a 268 pacientů zapojených do klinické studie antimykotické profylaxe.
Bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet byla posuzována u pacientů zapojených do klinické studie léčby aspergilózy, z nichž 161 pacientů dostávalo koncentrát
pro infuzní roztok a 127 pacientů dostávalo tablety.
Posakonazol v koncentrátu pro infuzní roztok byl hodnocen pouze u pacientů s AML a MDS
a u pacientů po HSCT s reakcí štěpu proti hostiteli nebo s rizikem takové reakce. Maximální trvání
expozice koncentrátu pro infuzní roztok byla kratší než u perorální suspenze. Plazmatická expozice při
použití infuzního roztoku byla vyšší než při použití perorální suspenze.
V úvodních studiích na zdravých dobrovolnících bylo podání jednorázové dávky posakonazolu
infundované za 30 minut periferním žilním katetrem spojeno s 12% incidencí reakcí v místě infuze
byly spojeny s tromboflebitidou podáván centrálním žilním katetrem. Pokud nebyl centrální žilní katetr snadno k dispozici, mohli
pacienti dostat jednu infuzi trvající 30 minut prostřednictvím periferního žilního katetru. Doba
periferní žilní infuze delší než 30 minut vede k vyšší incidenci reakcí v místě infuze a tromboflebitidy.
Bezpečnost posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok byla posuzována v klinických studiích
u 268 pacientů. Pacienti byli zařazováni do nekomparativní farmakokinetické a bezpečnostní studie
posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok při podávání v rámci profylaxe mykotických infekcí
pro infuzní roztok, 21 pacientů dostávalo denní dávku 200 mg po medián doby 14 dní a 237 pacientů
dostávalo denní dávku 300 mg po medián doby 9 dní. Ohledně podávání po více než 28 dní nejsou
k dispozici žádné údaje o bezpečnosti. Údaje o bezpečnosti u starších osob jsou omezené.
Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem posakonazolu při dávkování 300 mg jednou denně, byl průjem Nejčastějším nežádoucím účinkem pro infuzní roztok v dávce 300 mg jednou denně byla AML Bezpečnost posakonazolu v tabletách a ve formě koncentrátu pro infuzní roztok byla také hodnocena
v kontrolované studii léčby invazivní aspergilózy. Maximální doba léčby invazivní aspergilózy byla
podobná té hodnocené u perorální suspenze pro záchrannou léčbu a byla delší než u tablet nebo
koncentrátu pro infuzní roztok v profylaxi.
Bezpečnost posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
a koncentrátu pro infuzní roztok
Bezpečnost posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
a koncentrátu pro infuzní roztok byla hodnocena u 115 pediatrických pacientů ve věku od 2 let do
méně než 18 let pro profylaktické použití. Imunokompromitovaní pediatričtí pacienti se známou nebo
očekávanou neutropenií byli vystaveni posakonazolu v dávce 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg nebo 6 mg/kg.
Hlášené nežádoucí účinky byly obecně podobné těm očekávaným u pediatrické onkologické populace
podstupující léčbu maligního onemocnění nebo bezpečnostnímu profilu posakonazolu u dospělých.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky Tabulkový seznam nežádoucích účinků
U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné skupiny četnosti,
s využitím následujících kategorií: velmi časté Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií a/nebo během používání po uvedení
přípravku na trh podle orgánových systémů a četnosti*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté:
Méně časté:

Vzácné:


neutropenie
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopatie, infarkt sleziny
hemolyticko-uremický syndrom, trombotická
trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie,
krvácení
Poruchy imunitního systému
Méně časté:
Vzácné:
alergická reakce
hypersenzitivní reakce
Endokrinní poruchy
Vzácné:insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi,
pseudoaldosteronismus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:
Méně časté:
porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu,
hypokalemie, hypomagnesemie
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté:
Vzácné:
abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku
psychotická porucha, deprese
Poruchy nervového systému
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie
křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie
cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie,
synkopa
Poruchy oka
Méně časté:
Vzácné:
rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění
diplopie, skotom
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné:porucha sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:
Vzácné:
syndrom dlouhého QT§, abnormální elektrokardiogram§,
palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly,
tachykardie
torsade de pointes, náhlé úmrtí, komorová tachykardie,
kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
hypertenze
hypotenze, tromboflebitida, vaskulitida
plicní embolie, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté:
Vzácné:
kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická bolest,
tachypnoe
plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
nauzea
zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech,
flatulence, zácpa, anorektální diskomfort
pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický
diskomfort, říhání, gastroezofageální refluxní choroba, otok úst
gastrointestinální krvácení, ileus
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
zvýšení hodnot funkčních jaterních testů zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy,
zvýšení GGT)
hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka,
hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní
funkce
jaterní selhání, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie,
citlivost jater, flapping tremor
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
vyrážka, svědění
ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie
Stevensův-Johnsonův syndrom, vesikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté: bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, bolest
v končetině
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:
Vzácné:
akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený kreatinin v krvi
renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté:
Vzácné:
menstruační porucha
bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
pyrexie otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti hrudníku,
léková intolerance, pocit neklidu, bolest v místě infuze,
flebitida v místě infuze, trombóza v místě infuze, zánět sliznice
otok jazyka, otok obličeje
Vyšetření
Méně časté: změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi,
abnormální rentgenový snímek hrudníku
* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet, koncentrátu pro infuzní
roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi.
§ Viz bod 4.Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy jater a žlučových cest
Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné
poškození jater s fatálním vyústěním Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
S předávkováním posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok nejsou žádné zkušenosti.
Pacienti, kteří během klinických studií dostávali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až
600 mg/den, nepozorovali žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny pacienty
užívajícími nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval
posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející
nezaznamenal žádné nežádoucí účinky.
Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není
k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC
kód: J02ACMechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14α-demetylázu v biosyntéze ergosterolu.
Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu
Aspergillus Candida famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalisFonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně
klinické údaje jsou v současnosti příliš omezené na to, aby bylo možné posoudit účinnost
posakonazolu vůči těmto patogenům.
Jsou dostupné následující in vitro údaje, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
s > 3 000 klinickými izoláty plísní z let 2010-2018 vykazovalo 90 % hub jiných než Aspergillus
následující minimální inhibiční koncentrace mg/l pro Mucorales spp pro Exophiala dermatiditis Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence
je získaná substituce na cílovém proteinu, CYPEpidemiologické hraniční hodnoty Epidemiologické hraniční hodnoty se získanou rezistencí byly získány metodikou EUCAST:
Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení klinických hraničních hodnot
pro druhy rodu Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé • Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R > 0,06 mg/l
Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.
Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná léčba poskytne přidanou
hodnotu pro pacienta.
Klinické zkušenosti
Shrnutí přemosťující studie posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok
Studie 5520 byla nekomparativní, multicentrická studie provedená s cílem vyhodnotit
farmakokinetické vlastnosti, bezpečnost a snášenlivost posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok.
Do studie 5520 bylo zařazeno celkem 279 subjektů, včetně 268 subjektů, které dostaly nejméně jednu
dávku posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok. Kohorta 0 byla navržena tak, aby
vyhodnocovala snášenlivost jednorázové dávky posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok, pokud
se podal centrální kanylou. Populace subjektů kohorty 1 a 2 zahrnovaly subjekty s AML nebo MDS,
kterým byla v nedávné době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie nebo se
její vývoj očekával. V kohortách 1 a 2 byly hodnoceny dvě různé dávkové skupiny: 200 mg dvakrát
denně 1. den, následované 200 mg jednou denně následované 300 mg jednou denně Populace subjektů z kohorty 3 zahrnovala: 1době podána chemoterapie a vyvinula se u nich výrazná neutropenie nebo se její vývoj očekával, nebo
2GVHD. Tyto typy pacientů byly předtím studovány v pivotní kontrolované studii posakonazolu
v perorální suspenzi. Na základě farmakokinetických a bezpečnostních výsledků kohort
a 2 dostávaly všechny subjekty v kohortě 3 300 mg dvakrát denně 1. den, poté 300 mg jednou denně.
Celková populace subjektů měla průměrnou hodnotu věku 51 let běloši, hlavní etnickou skupinou nebyli Hispánci ani Latinští Američané studii se léčilo 155 onemocněním při zařazení do studie.
První den a v ustáleném stavu 14. den byly u všech subjektů kohorty 1 a 2 a v 10. den u subjektů
kohorty 3 odebrány pravidelné farmakokinetické vzorky. Tato pravidelná farmakokinetická analýza
prokázala, že 94 % subjektů léčených dávkou 300 mg jednou denně dosáhlo ustáleného stavu Cav mezi
500 a 2500 ng/ml. [Cav byla průměrná koncentrace posakonazolu v ustáleném stavu, vypočítaná jako
AUC/dávkovací interval farmakokinetických/farmakodynamických uvážení odvozených z posakonazolu v perorální suspenzi.
Subjekty, které dostávaly 300 mg jednou denně dosáhly průměrné hodnoty Cav v ustáleném stavu
1500 ng/ml.
Souhrn studie posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v léčbě invazivní
aspergilózy
Bezpečnost a účinnost posakonazolu v léčbě pacientů s invazivní aspergilózou byla hodnocena
v dvojitě zaslepené kontrolované studii nebo možnými invazivními mykotickými infekcemi podle kritérií EORTC/MSG.
Pacienti byli léčeni posakonazolem podávaným v dávce 300 mg denně léčeni vorikonazolem mg/kg dvakrát denně nebo perorálně v dávce 300 mg dvakrát denně 1. den, následované 200 mg
dvakrát denně. Medián doby trvání léčby byl 67 dní V populaci podle léčebného záměru dávku hodnoceného léčivaÚplná analýza souboru populace populace, která byla klasifikována nezávislým rozhodnutím jako s prokázanou nebo pravděpodobnou
invazivní aspergilózou: 163 subjektů s posakonazolem a 171 subjektů s vorikonazolem. Mortalita ze
všech příčin a celková klinická odpověď v těchto dvou populacích je uvedená v tabulce 3 resp. 4.
Tabulka 3. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: mortalita ze všech příčin ve 42. dni
a 84. dni v populacích ITT a FAS
Posakonazol Vorikonazol
Populace N n Mortalita u ITT
ve 42. dni 288 44 v 84. dni288 81 ve 42. dni163 31 v 84. dni163 56 použitím Cochranovy-Mantelovy-Haenszelovy metody vážení.
Tabulka 4. Studie 1 léčby invazivní aspergilózy posakonazolem: celková klinická odpověď v a 12. týdnu u FAS populace
Posakonazol Vorikonazol
Populace N Úspěch Celková klinická
odpověď u FAS
v 6. týdnu
163 73 odpověď u FAS ve
12. týdnu
163 69 Upravený léčebný rozdíl na základě metody podle Miettinena a Nurminena stratifikované podle randomizačního faktoru mortality/nepříznivého výsledkuShrnutí přemosťující studie enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
a koncentrátu pro infuzní roztok
Farmakokinetika a bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok
a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 115 pediatrických
subjektů ve věku od 2 let do méně než 18 let v nerandomizované, multicentrické, otevřené, postupně
dávku zvyšující studii očekávanou neutropenií byly vystaveny posakonazolu v dávce 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg nebo 6 mg/kg
denně koncentrátu pro infuzní roztok po dobu nejméně 7 dní a 63 subjektů bylo převedeno na
enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Průměrná celková doba léčby
perorální suspenziShrnutí studií s posakonazolem v perorální suspenzi
Invazivní aspergilóza
Účinnost posakonazolu v perorální suspenzi v dávce 800 mg/den v rozdělených dávkách byla
hodnocena v nesrovnávací studii záchranné terapie u invazivní aspergilózy pacientů s infekcí
refrakterní k amfotericinu B kteří tyto léčivé přípravky netolerovali. Klinické výsledky byly srovnány s externí kontrolní skupinou
vytvořenou retrospektivní analýzou zdravotnických záznamů. Externí kontrolní skupina zahrnovala
86 pacientů léčených dostupnou terapií místech jako pacienti léčení posakonazolem. Většina těchto případů aspergilózy byla považována za
refrakterní k předchozí léčbě jak v posakonazolové skupině Jak ukazuje tabulka 5, úspěšná odpověď léčby u 42 % pacientů léčených posakonazolem ve srovnání s 26 % v externí skupině. Nicméně
nejednalo se o prospektivní randomizovanou kontrolovanou studii, proto je třeba všechna srovnání
s externí skupinou vnímat s opatrností.
Tabulka 5. Celková účinnost posakonazolu v perorální suspenzi na konci léčby invazivní aspergilózy
ve srovnání s externí kontrolní skupinou
Posakonazol v perorální
suspenzi
Externí kontrolní skupina
Celková odpověď 45/107 Úspěch dle druhu
Vše mykologicky
potvrzeno
Aspergillus spp.


19/74 A. fumigatus 12/29 A. flavus 10/19 A. terreus 4/14 A. niger 3/5 Druhy rodu Fusarium
Jedenáct z 24 pacientů, kteří měli prokázanou nebo předpokládanou fusariózu, bylo úspěšně léčeno
posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách 800 mg/den po dobu 124 dní maximum bylo 212 dní. Mezi osmnácti pacienty, kteří netolerovali léčbu nebo měli infekce rezistentní
k amfotericinu B či itrakonazolu, bylo sedm pacientů označeno jako respondéři.
Chromoblastomykóza/mycetom
Devět z 11 pacientů bylo úspěšně léčeno posakonazolem v perorální suspenzi v rozdělených dávkách
800 mg/den po dobu 268 dní chromoblastomykózu způsobenou Fonsecaea pedrosoi a 4 měli mycetom, většinou způsobený druhy
rodu Madurella.
Kokcidioidomykóza
Jedenáct z 16 pacientů bylo úspěšně léčeno a příznaků přítomných při zahájení terapiedávkách 800 mg/den po dobu 296 dní Profylaxe invazivních mykotických infekcí s vysokým rizikem rozvoje invazivních mykotických infekcí.
Studie 316 byla randomizovaná, dvojitě zaslepená studie porovnávající posakonazol v perorální
suspenzi HSCT příjemců s reakcí štěpu proti hostiteli incidence prokázaných/pravděpodobných IMI po 16 týdnech po randomizaci potvrzených
prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního diagnostického procesu. Klíčovým
sekundárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI během
léčebného období Většina chronickou extenzivní formou GVHD, v případě posakonazolu a 77 dní v případě flukonazolu.
Zahrnuje další méně běžné kmeny nebo neznámé kmeny
Studie 1899 byla randomizovaná, ze strany hodnotitele zaslepená studie porovnávající posakonazol
v perorální suspenzi s perorálním roztokem itrakonazolu cytotoxickou chemoterapií pro akutní myeloidní leukemii nebo myelodysplastický syndrom.
Primárním cílovým parametrem byla incidence prokázaných/pravděpodobných IMI v průběhu
léčebného období potvrzených prostřednictvím nezávislého, zaslepeného, externího expertního
diagnostického procesu. Klíčovým sekundárním cílovým parametrem byla incidence
prokázaných/pravděpodobných IMI 100 dní po randomizaci. Nově diagnostikované případy akutní
myeloidní leukemie byly nejčastějším primárním onemocněním trvání léčby činila 29 dní v případě posakonazolu a 25 dní v případě flukonazolu/itrakonazolu.
Aspergilóza byla u obou studií profylaktického podání nejčastější průlomovou infekcí. V tabulce 6 a jsou shrnuty výsledky obou studií. Incidence průlomových aspergilových infekcí byla nižší u pacientů
léčených posakonazolem ve srovnání s pacienty v kontrolní skupině.
Tabulka 6. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol
v perorální suspenzi
Kontrolní skupinaa P-hodnota
Podíl Léčebné obdobíb
1899d 7/304 1899d 14/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o obdobíod podání první dávky do podání poslední dávky léčivého přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období odreferenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
Tabulka 7. Výsledky klinických studií profylaxe invazivních mykotických infekcí
Studie Posakonazol v perorální
suspenzi
Kontrolní skupinaa
Podíl Léčebné obdobíb
1899d2/304 1899d4/304 a: FLU/ITZ b: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do podání poslední dávky + 7 dní; ve Studii 316 se jednalo o obdobíod podání první dávky do podání poslední dávky léčebného přípravku + dní.
c: Ve Studii 1899 se jednalo o období od randomizace do 100. dne po randomizaci; ve Studii 316 se jednalo o období od
referenčního dne do 111. dne po referenčním dnu.
d: Všichni randomizovaní
e: Všichni léčení
V rámci Studie 1899 byla mortalita pravděpodobnost přežití do 100. dne po randomizaci výrazně vyšší u pacientů léčených
posakonazolem; tento pozitivní efekt na přežití byl prokázán jak v případě, že byly posuzovány
všechny příčiny úmrtí V rámci studie 316 byla celková mortalita srovnatelná v důsledku IMI byl významně nižší u skupiny POS Pediatrická populace
Ohledně posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok jsou k dispozici omezené pediatrické
zkušenosti.
Tři pacienti ve věku 14-17 let byli v rámci studie léčby invazivní aspergilózy léčeni posakonazolem ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet v dávce 300 mg/denně jednou denněBezpečnost a účinnost posakonazolu perorální suspenzi, Noxafil koncentrát pro infuzní roztokvěku od 2 let do méně než 18 let. Užívání posakonazolu v těchto věkových skupinách je podloženo
záznamy z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých
a farmakokinetickými a bezpečnostními údaji z pediatrických studií studiích nebyly zjištěny žádné nové bezpečnostní signály spojené s používáním posakonazolu
u pediatrických pacientů Bezpečnost a účinnost přípravku Noxafil u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.
Hodnocení elektrokardiogramů Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi s vysokým obsahem tukuvždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až
85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc v porovnání s výchozí hodnotou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Farmakokinetické / farmakodynamické vztahy
Byla pozorována korelace mezi celkovou expozicí léčivého přípravku dělenou MIC a klinickým výsledkem. Kritický poměr pro subjekty s infekcí Aspergillem byl okolo 200. Je obzvláště
důležité snažit se zajistit, aby u pacientů s infekcí Aspergillem byly dosaženy maximální plazmatické
hladiny Distribuce
Po podání 300 mg posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok trvajícím 90 minut byla průměrná
hodnota maximálních koncentrací na konci infuze 3280 ng/ml a opakovaném podání v terapeutickém rozmezí farmakokinetiku závislou na dávce. Posakonazol má distribuční objem 261 litrů, což ukazuje na
extravaskulární distribuci.
Posakonazol se ve velké míře váže na proteiny Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity. Většina cirkulujících metabolitů jsou
glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů
radioaktivně značené dávky podané v perorální suspenzi.
Eliminace
Posakonazol se po podání 300 mg v koncentrátu pro infuzní roztok pomalu eliminuje s průměrnou
hodnotou poločasu posakonazolu v perorální suspenzi byla radioaktivita koncentrována především ve stolici radioaktivně označené dávkydávkyvyloučené močí dávce 300 mg dosáhne 6. den Plazmatická koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu koncentrátu pro infuzní roztok
v jednorázové dávce se zvýšila více než dávce úměrným způsobem v rozsahu 50 - 200 mg;
pro srovnání, na dávce závislé zvýšení bylo pozorováno v rozmezí 200 - 300 mg.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnocení farmakokinetiky posakonazolu byla
u pacientů, kterým byl podáván posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok nebo tablet
v dávce 300 mg jednou denně následující po dávkování dvakrát denně v 1. den na léčbu invazivní
aspergilózy a profylaxe invazivních mykotických infekcí, predikována koncentrace posakonazolu
v ustáleném stavu.
Tabulka 8. Populační predikovaný medián posakonazolu v ustáleném stavu u pacientů po podávání posakonazolu ve formě koncentrátu pro
infuzní roztok nebo tablet v dávce 300 mg denně Režim Populace Cav Tablety
Profylaxe 1 aspergilózy
infuzní roztok
Profylaxe 1 aspergilózy
funkce ledvin a onemocnění farmakokinetiku posakonazolu.
Děti Ve studii léčby invazivní aspergilózy posakonazolem v koncentrátu pro infuzní roztok jsou k dispozici
omezené Průměrné hodnoty farmakokinetických parametrů po opakovaném podání dávek posakonazolu ve
formě koncentrátu pro infuzní roztok a posakonazolu ve formě enterosolventního prášku
a rozpouštědla pro perorální suspenzi u pediatrických pacientů s neutropenií ve věku od 2 let do méně
než 18 let jsou znázorněny v tabulce 9. Pacienti byli zařazeni do 2 věkových skupin a dostávali
posakonazol ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro
perorální suspenzi v dávce 6 mg/kg bod 5.1Tabulka 9. Souhrn geometrických průměrů farmakokinetických parametrů v ustáleném stavu
roztok a posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
v dávce 6 mg/kg u pediatrických pacientů s neutropenií nebo očekávanou neutropenií

Věková
skupina
Typ
dávky
n AUC0-24 hod
Cav*
Cmax
Cmin
Tmax†
CL/F ‡
až <7 let IV 17 31 enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi; AUC0-24hod = plocha pod křivkou
závislosti plazmatické koncentrace na čase 0 do 24 hod; Cmax = maximální pozorovaná plazmatická
koncentrace; Cmin = minimální pozorovaná plazmatická koncentrace; Tmax = doba maximální
pozorované koncentrace; CL /F = zdánlivá clearance celého těla
* Cav = plazmatická koncentrace průměrovaná časem † Medián ‡ Clearance Na základě populačního farmakokinetického modelu hodnotícího farmakokinetiku posakonazolu
a předpovídajícího expozici u pediatrických pacientů je dosaženo cílové hodnoty průměrné
koncentrace expozice posakonazolem v ustáleném stavu u přibližně 90 % pacientů s doporučenou dávkou posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Simulace využívající
populačního farmakokinetického modelu předpovídají Cav ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientů
vážících nejméně 40 kg po podání dávky posakonazolu pro dospělé ve formě enterosolventních tablet
Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pediatrických pacientů naznačuje, že věk,
pohlaví, poškození ledvin a etnická příslušnost nemají klinicky významný vliv na farmakokinetiku
posakonazolu.
Pohlaví
Farmakokinetika posakonazolu v koncentrátu pro infuzní roztok je u mužů i žen srovnatelná.
Starší pacienti
Mezi geriatrickými a mladšími pacienty nebyly pozorovány žádné celkové rozdíly z hlediska
bezpečnosti.
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s věkem. Cav posakonazolu je obecně srovnatelná
u mladších a starších pacientů nežádoucích účinků.
Farmakokinetika posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok je srovnatelná u mladých a
starších pacientů Rozdíly farmakokinetiky na základě věku nejsou považované za klinicky relevantní, proto není
vyžadována úprava dávky.
Rasa
Ohledně rozdílů mezi různými rasami není pro posakonazol v koncentrátu pro infuzní roztok
k dispozici dostatek údajů.
U subjektů černošské rasy byl pozorován mírný pokles suspenzi ve srovnání s bělochy. Nicméně bezpečnostní profil posakonazolu u černochů a bělochů byl
podobný.
Tělesná hmotnost
Populační farmakokinetický model posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok a tablet
naznačuje, že clearance posakonazolu souvisí s tělesnou hmotností. Cav je u pacientů s tělesnou
hmotností > 120 kg snížená o 25 % a u pacientů < 50 kg zvýšená o 19 %.
Proto se u pacientů s tělesnou hmotností vyšší než 120 kg navrhuje pečlivé sledování kvůli propuknutí
průlomových mykotických infekcí.
Porucha funkce ledvin
Po podání jednorázové dávky posakonazolu v perorální suspenzi nebyl pozorován žádný vliv mírné až
středně těžké funkce ledvin není potřeba žádné úpravy dávkování. U subjektů s těžkou poruchou funkce ledvin variancenení významně vylučován ledvinami, vliv těžké poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku
posakonazolu není tedy předpokládán a není doporučena žádná úprava dávek. Posakonazol není
odstraňován z krve hemodialýzou. Kvůli variabilitě v expozici musí být pacienti se závažnou
poruchou funkce ledvin pečlivě sledováni s ohledem na průlomové mykotické infekce Podobná doporučení platí pro posakonazol v koncentrátu pro infuzní roztok, nicméně specifická studie
s posakonazolem v koncentrátu pro infuzní roztok nebyla provedena.
Porucha funkce jate
Po jednorázové dávce 400 mg posakonazolu v perorální suspenzi podané perorálně pacientům
s mírnou C dle Childa a Pugha1,3 až 1,6násobně vyšší v porovnání s AUC u párových kontrolních subjektů s normální funkcí jater.
Koncentrace volného posakonazolu nebyly stanoveny a nemůže být vyloučeno, že je větší zvýšení
v expozici volnému posakonazolu než pozorované 60 % zvýšení v celkové AUC. Eliminační poločas
s mírnou až těžkou poruchou funkce jater se nedoporučuje žádná úprava dávkování, je však třeba
postupovat opatrně, vzhledem k riziku vyšší plazmatické expozice.
Podobná doporučení platí pro posakonazol v koncentrátu pro infuzní roztok, nicméně specifická studie
s posakonazolem v koncentrátu pro infuzní roztok nebyla provedena.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních
hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na
potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší, než
jsou terapeutické dávky dosahované u člověka.
Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce
při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické
dávky. Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve 12měsíční studii
neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo
periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.
Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci
alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka.
Ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u opic nebyly pozorovány žádné
účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximální plazmatické koncentraci
8,9násobně vyšší, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách u člověka při podání
300 mg intravenózní infuzí. Echokardiografie neukázala žádné známky srdeční dekompenzace
ve farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním u potkanů při systémové expozici
2,2násobně vyšší, než při expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup
systolického a arteriálního krevního tlaku V 1měsíční studii na opicích s opakovanými dávkami byla pozorována na dávce nezávislá incidence
trombů/embolů v plicích. Klinický význam tohoto zjištění není znám.
Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech.
Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl
posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace,
snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol
embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo
pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za
s léčbou související účinky na steroidogenezi.
Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
V neklinické studii s intravenózním podáním posakonazolu velmi mladým psům věku 2 až 8 týdnůincidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován
žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů
s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné
zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům měsíců věkuvěku6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Sodná sůl sulfobutoxybetadexu Dinatrium-edetát
Kyselina chlorovodíková [k úpravě pH]
Hydroxid sodný [k úpravě pH]
Voda pro injekci
6.2 Inkompatibility
Přípravek Noxafil se nesmí ředit:
Ringerovým roztokem s laktátem
5% glukózou s Ringerovým roztokem s laktátem
4,2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky s výjimkou přípravků uvedených
v bodě 6.6.3 Doba použitelnosti
roky
Z mikrobiologického hlediska se musí přípravek po smísení použít ihned. Pokud se nepoužije ihned,
lze roztok uchovávat chlazený na teplotu 2 °C až 8 °C po dobu až 24 hodin. Tento léčivý přípravek je
určen pouze k jednorázovému použití.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Uchovávejte v chladničce Podmínky uchovávání po naředění léčivého přípravku viz bod 6.6.5 Druh obalu a velikost balení
Injekční lahvička ze skla třídy I uzavřená brombutylovou pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem
obsahující 16,7 ml roztoku.
Velikost balení: 1 injekční lahvička
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a zacházení s ním
Návod k podávání přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní roztok
• Vychlazenou injekční lahvičku přípravku Noxafil nechte ohřát na pokojovou teplotu.
• Asepticky přeneste 16,7 ml posakonazolu do intravenózního vaku kompatibilní rozpouštědlo 283 ml v závislosti na konečné koncentraci, které má být dosaženo vyšší než 2 mg/ml• Podejte centrální žilní kanylou, včetně centrálního žilního katetru nebo periferně zavedeného
centrálního žilního katetru Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus.
• Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze podat periferním žilním katetrem jednorázovou
infuzi o takovém objemu, aby se dosáhlo naředění na přibližně 2 mg/ml. Pokud se podává
periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut.
Poznámka: v klinických studiích vedly opakované periferní infuze podávané do stejné žíly
k reakcím v místě infuze • Přípravek Noxafil je určen k jednorázovému použití.
Následující léčivé přípravky lze infundovat současně stejnou infuzní linkou přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok:
Amikacin-sulfát
Kaspofungin
Ciprofloxacin
Daptomycin
Dobutamin-hydrochlorid
Famotidin
Filgrastim
Gentamicin-sulfát
Hydromorfon-hydrochlorid
Levofloxacin
Lorazepam
Meropenem
Mikafungin
Morfin-sulfát
Norepinefrin-tartarát
Chlorid draselný
Vankomycin-hydrochlorid
Další přípravky, které nejsou uvedené v tabulce výše, se nesmí podávat souběžně s přípravkem
Noxafil stejnou intravenózní hadičkou Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se před podáním musí vizuálně zkontrolovat
na výskyt částic. Barva roztoku přípravku Noxafil se pohybuje od bezbarvé do světle žluté. Změny
barvy v tomto rozmezí nemají na kvalitu přípravku vliv.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, kromě přípravků uvedených dále:
5% glukóza ve vodě
0,9% chlorid sodný
0,45% chlorid sodný
5% glukóza a 0,45% chlorid sodný
5% glukóza a 0,9% chlorid sodný
5% glukóza a 20 mekv KCl
7.DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/05/320/004 1 injekční lahvička
9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. října Datum posledního prodloužení: 25. října 10. DATUM REVIZE TEXTU
<{MM/RRRR}>
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jeden sáček obsahuje 300 mg posakonazolu. Po rekonstituci má enterosolventní perorální suspenze
koncentraci přibližně 30 mg/ml.
Pomocné látky se známým účinkem
Tento léčivý přípravek obsahuje 0,28 mg/ml methylparabenu Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sorbitolu Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg propylenglykolu Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.3. LÉKOVÁ FORMA
Enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi.
Téměř bílý až žlutý prášek.
Rozpouštědlo je zakalená, bezbarvá tekutina.
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je indikován k použití
při léčbě následujících mykotických infekcí u pediatrických pacientů ve věku od 2 let - Invazivní aspergilóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B nebo
itrakonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují;
- Fusarióza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B, nebo u pacientů,
kteří amfotericin B netolerují;
- Chromoblastomykóza a mycetom u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k itrakonazolu,
nebo u pacientů, kteří itrakonazol netolerují;
- Kokcidioidomykóza u pacientů s onemocněním, které je refrakterní k amfotericinu B,
itrakonazolu nebo flukonazolu, nebo u pacientů, kteří tyto léčivé přípravky netolerují.
Refrakterita je definována jako progrese infekce nebo nepřítomnost zlepšení po nejméně sedmi dnech
předchozí účinné antimykotické terapie v terapeutických dávkách.
Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je indikován
jako profylaxe invazivních mykotických infekcí u následujících pediatrických pacientů ve věku od
let:
- Pacienti dostávající remisi indukující chemoterapii pro akutní myeloidní leukémii myelodysplastický syndrom a u kterých je vysoké riziko vzniku invazivních mykotických infekcí;
- Příjemci po transplantaci hematopoetických kmenových buněk vysokodávkovou imunosupresivní terapii kvůli reakci štěpu proti hostiteli a u kterých je vysoké
riziko vzniku invazivních mykotických infekcí.
Ohledně použití přípravku pro primární léčbu invazivní aspergilózy viz souhrn údajů o přípravku
Noxafil koncentrát pro infuzní roztok a enterosolventní tablety.
Ohledně podávání při orofaryngeální kandidóze viz souhrn údajů o přípravku Noxafil perorální
suspenze.
4.2 Dávkování a způsob podání
Nezaměnitelnost mezi přípravkem Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální
suspenzi a přípravkem Noxafil perorální suspenze
Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je indikován pouze
u pediatrických pacientů Enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je nezaměnitelný s perorální suspenzí
z důvodu rozdílného dávkování každé z forem. Proto pro dávkování každé lékové formy dodržujte
konkrétní doporučení pro danou formu.
Léčba má být zahájena lékařem, který má zkušenosti s léčbou mykotických infekcí nebo s podpůrnou
léčbou u vysoce rizikových pacientů, pro které je posakonazol indikován z profylaktických důvodů.
Dávkování
Přípravek Noxafil je rovněž k dispozici jako perorální suspenze o koncentraci 40 mg/ml, 100mg
enterosolventní tablety a 300mg koncentrát pro infuzní roztok.
Dávkování pro pediatrické pacienty ve věku od 2 do 18 let je uvedeno v tabulce Maximální objem dávky, který lze podat 10ml dávkovací stříkačkou, je 8 ml za použití jednoho sáčku
přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi, což odpovídá
maximální dávce 240 mg vážících > 40 kg je doporučeno použít posakonazol ve formě tablet, pokud pacient může polykat celé
tablety. Další informace ohledně dávkování naleznete v souhrnu údajů o přípravku pro tablety.
Tabulka 1. Doporučená dávka pro pediatrické pacienty 10-40 kg
Tělesná hmotnost
Dávka 10-<12 kg 90 mg 12-<17 kg 120 mg 17-<21 kg 150 mg 21-<26 kg 180 mg 26-<36 kg 210 mg 36-40 kg 240 mg 1. den je doporučená dávka podána dvakrát.
Po 1. dni je doporučená dávka podávána jednou denně.
Doba trvání léčby
U pacientů s refrakterními invazivními mykotickými infekcemi s intolerancí na léčbu první linie, má být doba trvání léčby založena na závažnosti základního
onemocnění, zotavení z imunosuprese a klinické odpovědi.
U pacientů s akutní myeloidní leukémií nebo myelodysplastickým syndromem má profylaxe
invazivních mykotických infekcí přípravkem Noxafil začít několik dní před očekávaným rozvojem
neutropenie a má pokračovat ještě 7 dní poté, co počet neutrofilů vzroste nad 500 buněk na mm3. Doba
trvání léčby je založena na zotavení se z neutropenie nebo imunosuprese.
Zvláštní populace
Porucha funkce ledvin
Vliv poruchy funkce ledvin na farmakokinetiku posakonazolu se neočekává a není doporučena žádná
úprava dávek Porucha funkce jater
Omezené údaje týkající se vlivu poruchy funkce jater onemocnění jater dle Childa a Pughaexpozice ve srovnání se subjekty s normální funkcí jater, avšak nesvědčí pro to, že by byla nutná
úprava dávky plazmatické expozici.
Pediatrická populace
Bezpečnost a účinnost posakonazolu u dětí mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné klinické údaje.
Způsob podání
Perorální podání
Dávka má být podána perorálně do 30 minut od smíchání.
Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi musí být podáván
pomocí dodaných stříkaček se zářezem na hrotu.
Podrobnosti o přípravě a podání enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi jsou
uvedeny v bodě 6.6 a v Návodu k použití.
Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi může být užíván
s jídlem nebo bez jídla 4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.Současné podávání s námelovými alkaloidy Současné podávání se substráty CYP3A4, jako jsou terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid,
halofantrin nebo chinidin, protože to může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím těchto
léčivých přípravků, což může mít za následek prodloužení QTc a vzácně výskyt arytmie torsades de
pointes Současné podávání s inhibitory HMG-CoA reduktázy simvastatinem, lovastatinem a atorvastatinem
Současné podávání během zahajovací a titrační fáze dávky venetoklaxu u pacientů s chronickou
lymfocytární leukémií 4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Hypersenzitivita
Nejsou k dispozici informace týkající se zkřížené senzitivity mezi posakonazolem a ostatními
azolovými antimykotiky. Při předepisování posakonazolu pacientům s hypersenzitivitou na ostatní
azolová antimykotika se má postupovat se zvýšenou opatrností.
Jaterní toxicita
Během léčby posakonazolem byly hlášeny jaterní reakce alkalické fosfatázy, celkového bilirubinu a/nebo rozvoj klinických projevů hepatitidyhodnoty testů jaterních funkcí se po přerušení terapie obvykle upravily a v některých případech se tyto
hodnoty testů upravily i bez přerušení léčby. Vzácně byly hlášeny závažnější jaterní reakce s fatálními
následky.
Posakonazol má být u pacientů s poruchou funkce jater užíván se zvýšenou opatrností vzhledem
k omezené klinické zkušenosti a možnosti, že plazmatické hladiny posakonazolu mohou být u těchto
pacientů vyšší Sledování jaterních funkcí
Na začátku a během léčby posakonazolem je nutno vyhodnotit testy jaterních funkcí. Pacienti, u
kterých se během léčby posakonazolem objeví abnormální hodnoty jaterních testů, musí být rutinně
sledováni, zda nedochází k rozvoji závažnějšího jaterního poškození. Léčba pacienta má zahrnovat
laboratorní hodnocení jaterních funkcí objeví klinické známky a příznaky odpovídající rozvoji jaterního onemocnění, má být zváženo
přerušení léčby posakonazolem.
Prodloužení QTc
Některá azolová antimykotika jsou spojována s prodloužením QTc intervalu. Posakonazol nesmí být
podáván současně s léčivými přípravky, které jsou substráty CYP3A4 a o kterých je známo, že
prodlužují QTc interval pacientům s proarytmogenními stavy, jako jsou:
• Kongenitální nebo získané prodloužení QTc
• Kardiomyopatie, obzvláště se srdečním selháním
• Sinusová bradykardie
• Existující symptomatické arytmie
• Současné užívání léčivých přípravků, o kterých je známo, že prodlužují QTc interval než těch, které jsou uvedeny v bodě 4.3Poruchy elektrolytové rovnováhy, obzvláště týkající se hladin draslíku, hořčíku nebo vápníku, mají
být sledovány a korigovány dle potřeby před a během terapie posakonazolem.
Lékové interakce
Posakonazol je inhibitorem CYP3A4 a jen ve zvláštních případech má být užíván během léčby jinými
léčivými přípravky, které jsou metabolizovány prostřednictvím CYP3A4 Midazolam a další benzodiazepiny
Kvůli riziku prodloužené sedace a případného útlumu dechu lze o současném podávání posakonazolu
s jakýmkoli benzodiazepinem metabolizovaným CYP3A4 alprazolamembenzodiazepinů metabolizovaných CYP3A4 Toxicita vinkristinu
Současné podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno
s neurotoxicitou a jinými závažnými nežádoucími účinky včetně záchvatů křečí, periferní neuropatie,
syndromu nepřiměřené sekrece antidiuretického hormonu a paralytického ileu. Azolová antimykotika
včetně posakonazolu mají být u pacientů užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu, podávána jen
tam, kde není možná alternativní antimykotická léčba Toxicita venetoklaxu
Současné podávání silných inhibitorů CYP3A, včetně posakonazolu, se substrátem
CYP3A4 venetoklaxem, může zvýšit toxicitu venetoklaxu, včetně rizika syndromu nádorového
rozpadu v SmPC venetoklaxu.
Rifamycinová antibiotika fenobarbital, primidonV kombinaci mohou být koncentrace posakonazolu významně sníženy; současnému užívání
posakonazolu je proto třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko Plazmatická expozice
Plazmatické koncentrace posakonazolu po podání posakonazolu ve formě tablet jsou obvykle vyšší
než po podání posakonazolu ve formě perorální suspenze. Plazmatické koncentrace posakonazolu po
podání posakonazolu ve formě tablet se mohou v průběhu času u některých pacientů zvyšovat bod 5.2Gastrointestinální dysfunkce
K dispozici jsou pouze omezené farmakokinetické údaje o použití přípravku u pacientů s těžkou
gastrointestinální dysfunkcí průjmovým onemocněním nebo zvracením je třeba pečlivě sledovat, zda u nich nedochází
k propuknutí průlomových mykotických infekcí.
Methylparaben a propylparaben
Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben reakce Sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sorbitolu Obsah sorbitolu v léčivých přípravcích pro perorální podání může ovlivnit biologickou dostupnost
jiných současně podávaných léčivých přípravků užívaných perorálně.
Pacienti s hereditární intolerancí fruktózy přípravek.
Propylenglykol
Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg propylenglykolu Sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Účinek jiných léčivých přípravků na posakonazol
Posakonazol je metabolizován přes UDP glukuronidaci glykoproteinový erythromycin atd.eliminačních cest mohou zvyšovat, respektive snižovat plazmatické koncentrace posakonazolu.
Rifabutin
Rifabutin pod křivkou plazmatických koncentrací v časeužívání posakonazolu a rifabutinu nebo podobných induktorů pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko. Informace týkající se účinku posakonazolu na plazmatické
hladiny rifabutinu viz také níže.
Efavirenz
Efavirenz Současnému užívání posakonazolu a efavirenzu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta
nepřeváží riziko.
Fosamprenavir
Kombinace fosamprenaviru s posakonazolem může vést ke sníženým plazmatickým koncentracím
posakonazolu. Je-li potřebné současné podávání, doporučuje se pečlivé sledování, zda nedochází
k rozvoji průlomové mykotické infekce. Opakované podávání fosamprenaviru x 10 dnů200 mg dvakrát denně 2. den, následně 400 mg dvakrát denně x 8 dnůÚčinek posakonazolu na hladiny fosamprenaviru, je-li fosamprenavir podáván s ritonavirem, není
znám.
Fenytoin
Fenytoin Současnému užívání posakonazolu s fenytoinem nebo podobnými induktory fenobarbitalem, primidonemAntagonisté H2 receptorů a inhibitory protonové pumpy
Při současném podávání posakonazolu v tabletách s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory
protonové pumpy nebyly pozorovány žádné klinicky relevantní účinky. Pokud se posakonazol
v tabletách podává současně s antacidy, antagonisty H2-receptorů a inhibitory protonové pumpy, žádná
úprava dávky posakonazolu v tabletách není potřeba.
Účinek posakonazolu na ostatní léčivé přípravky
Posakonazol je silný inhibitor CYP3A4. Podávání posakonazolu současně se substráty CYP3A4 může
vést k výraznému zvýšení expozice těmto substrátům CYP3A4, jak je dále ukázáno na příkladu vlivu
na takrolimus, sirolimus, atazanavir a midazolam. Opatrnost je doporučována během současného
podávání posakonazolu a substrátů CYP3A4 podávaných intravenózně a je možné, že bude zapotřebí
dávku substrátu CYP3A4 snížit. Pokud je posakonazol užíván současně se substráty CYP3A4, které
jsou podávány perorálně a u kterých může vzestup plazmatických koncentrací vést k nepřijatelným
nežádoucím účinkům, mají být pozorně monitorovány plazmatické hladiny substrátu CYP3A4 a/nebo
případné nežádoucí účinky a dávka má být upravena dle potřeby. Několik studií lékových interakcí
bylo provedeno u zdravých dobrovolníků, u kterých dochází k vyšší expozici posakonazolu
v porovnání s pacienty užívajícími stejnou dávku. Účinek posakonazolu na substráty CYP3A4 může
být u pacientů o něco nižší než u zdravých dobrovolníků a bude zřejmě variabilní, vzhledem
k rozdílné expozici posakonazolu u jednotlivých pacientů. Vliv současného podávání posakonazolu na
plazmatické hladiny substrátů CYP3A4 také může být proměnlivý i u jednotlivého pacienta.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin a chinidin chinidinu je kontraindikováno. Současné podání může vést ke zvýšeným plazmatickým koncentracím
těchto léčivých přípravků vedoucím k prodloužení QTc intervalu a vzácně k výskytu torsades de
pointes Námelové alkaloidy
Posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace námelových alkaloidů a dihydroergotaminalkaloidů je kontraindikováno Inhibitory HMG-CoA reduktázy metabolizované přes CYP3A4 a atorvastatinPosakonazol může značně zvyšovat plazmatické hladiny inhibitorů HMG-CoA reduktázy
metabolizovaných prostřednictvím CYP3A4. Léčba těmito inhibitory HMG-CoA reduktázy má být
přerušena během léčby posakonazolem, protože zvýšené hladiny jsou spojovány se vznikem
rhabdomyolýzy Vinka alkaloidy
Většina vinka alkaloidů podávání azolových antimykotik, včetně posakonazolu, s vinkristinem bylo spojeno se závažnými
nežádoucími účinky alkaloidů, což může vést k neurotoxicitě a dalším závažným nežádoucím účinkům. U pacientů
užívajících vinka alkaloidy včetně vinkristinu se proto mají podávat azolová antimykotika včetně
posakonazolu jen tehdy, když není možnost alternativní antimykotické léčby.
Rifabutin
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC rifabutinu o 31 %, respektive o 72 %. Současnému užívání
posakonazolu a rifabutinu je třeba se vyhnout, pokud přínos pro pacienta nepřeváží riziko informace výše ohledně účinku rifabutinu na plazmatické hladiny posakonazolupřípravky podávají současně, doporučuje se pečlivé sledování úplného krevního obrazu a nežádoucích
účinků spojených se zvýšenými hladinami rifabutinu Sirolimus
Opakované podávání posakonazolu v perorální suspenzi u zdravých subjektů v průměru k 6,7násobnému, respektive 8,9násobnému není známý, ale zřejmě bude variabilní vzhledem k rozdílné expozici pacientů posakonazolu.
Současné podávání posakonazolu a sirolimu se nedoporučuje a je třeba se mu, je-li to možné, vyhnout.
Pokud je současné podávání nevyhnutelné, je doporučeno výrazně snížit dávku sirolimu v okamžiku
zahájení terapie posakonazolem a doporučuje se velmi časté monitorování minimální koncentrace
sirolimu v krvi. Koncentrace sirolimu mají být měřeny při zahájení, během a při ukončení terapie
posakonazolem a dávky sirolimu mají být příslušným způsobem upraveny. Je třeba mít na paměti, že
se u sirolimu při současném podávání posakonazolu mění vztah mezi minimální koncentrací a AUC.
Následkem toho mohou minimální koncentrace sirolimu, které by jinak byly v rámci obvyklého
terapeutického rozmezí, vyústit v subterapeutické hladiny. Proto se má u minimálních koncentrací
docílit hodnot z horního úseku obvyklého terapeutického rozmezí a má se věnovat řádná pozornost
klinickým známkám a příznakům, laboratorním parametrům a výsledkům biopsie tkání.
Cyklosporin
U pacientů po transplantaci srdce na stabilních dávkách cyklosporinu, zvyšoval posakonazol
v perorální suspenzi v dávce 200 mg jednou denně koncentrace cyklosporinu, což vyžadovalo snížení
dávky cyklosporinu. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny případy
zvýšených hladin cyklosporinu vedoucí k závažným nežádoucím účinkům včetně nefrotoxicity
a jednomu fatálnímu případu leukoencefalopatie. Při zahájení léčby posakonazolem má být u pacientů,
kteří jsou již léčeni cyklosporinem, dávka cyklosporinu snížena současné dávkysoučasného podávání obou přípravků a i po skončení léčby posakonazolem a dávka cyklosporinu má
být upravena podle potřeby.
Takrolimus
Posakonazol zvyšoval Cmax a AUC takrolimu o 121 %, respektive o 358 %. V klinických studiích sledujících účinnost posakonazolu byly hlášeny
případy klinicky významných interakcí vedoucích k hospitalizaci a/nebo k přerušení léčby
posakonazolem. Při zahájení léčby posakonazolem u pacientů, kteří již užívají takrolimus, má být
dávka takrolimu snížena hladiny takrolimu v krvi během společného podávání obou přípravků a po přerušení podávání
posakonazolu a dávka takrolimu má být podle potřeby upravena.
Inhibitory HIV proteázy
Protože inhibitory HIV proteázy patří mezi substráty CYP3A4, dá se předpokládat, že posakonazol
bude zvyšovat plazmatické hladiny těchto antiretrovirových látek. Současné podávání posakonazolu
v perorální suspenzi vedlo u zdravých osob v průměru ke 2,6násobnému, respektive 3,7násobnému dvakrát denněu zdravých osob v průměru k 1,5násobnému, respektive 2,5násobnému Cmax a AUC atazanaviru. Přidání posakonazolu k léčbě atazanavirem případně k léčbě atazanavirem
v kombinaci s ritonavirem bylo doprovázeno zvýšením plazmatických hladin bilirubinu. Během
současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování nežádoucích účinků a projevů
toxicity spojených s antiretrovirovými přípravky, které jsou substráty CYP3AMidazolam a ostatní benzodiazepiny metabolizované na CYP3ABěhem studie na zdravých dobrovolnících zvyšoval posakonazol v perorální suspenzi denně po dobu 10 dníV jiné studii na zdravých dobrovolnících vedlo opakované podávání posakonazolu v perorální
suspenzi dávcek 1,6násobnému, respektive 6,2násobnému podaného midazolamu. Obě dávky posakonazolu zvyšovaly Cmax a AUC perorálního midazolamu
posakonazolu v perorální suspenzi poločasu midazolamu z přibližně 3-4 hodin na 8-10 hodin během současného podávání.
Vzhledem k riziku prolongované sedace se doporučuje upravit dávku benzodiazepinu v případě, že je
posakonazol podáván současně s některým z benzodiazepinů metabolizovaných přes CYP3A4 midazolam, triazolam, alprazolamBlokátory vápníkových kanálů metabolizované přes CYP3A4 nisoldipinBěhem současného podávání s posakonazolem se doporučuje časté sledování výskytu nežádoucích
účinků a toxicity spojených s blokátory vápníkových kanálů. Může být nutná úprava dávky blokátorů
vápníkových kanálů.
Digoxin
Podávání ostatních azolových antimykotik je spojováno se zvýšenými hladinami digoxinu. Proto
posakonazol může zvyšovat plazmatické koncentrace digoxinu a hladiny digoxinu je třeba při zahájení
nebo přerušení léčby posakonazolem monitorovat.
Deriváty sulfonylmočoviny
Koncentrace glukózy u některých zdravých dobrovolníků klesly, pokud byl glipizid podáván současně
s posakonazolem. U diabetických pacientů se proto doporučuje sledování hladin glukózy.
All-trans-retinová kyselina Jelikož je ATRA metabolizována jaterními enzymy CYP450, zejména CYP3A4, může současné
podávání s posakonazolem, který je silným inhibitorem CYP3A4, vést ke zvýšené expozici tretinoinu,
což vede ke zvýšené toxicitě a v případě potřeby má být zvážena vhodná úprava dávkování tretinoinu během léčby posakonazolem
a během následujících dní po léčbě.
Venetoklax
Ve srovnání s venetoklaxem v dávce 400 mg podávaným samostatně, zvýšilo současné podávání
dávky 300 mg posakonazolu, silného inhibitoru CYP3A, s venetoklaxem v dávce 50 mg a 100 mg po
dobu 7 dní u 12 pacientů Cmax venetoklaxu na 1,6násobek resp. 1,9násobek a AUC na 1,9násobek
resp. 2,4násobek Viz SmPC venetoklaxu.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Nejsou k dispozici dostatečné informace o podávání posakonazolu těhotným ženám. Studie na
zvířatech prokázaly reprodukční toxicitu Ženy ve fertilním věku musí používat během léčby účinnou antikoncepci. Posakonazol nesmí být
používán během těhotenství, pokud přínos pro matku jednoznačně nepřeváží možné riziko pro plod.
Kojení
Posakonazol je vylučován do mateřského mléka laktujících potkanů posakonazolu do lidského mateřského mléka nebylo studováno. Při zahájení léčby posakonazolem je
nutno kojení přerušit.
Fertilita
Posakonazol neovlivňoval fertilitu samců potkanů v dávkách až do 180 mg/kg plazmatických koncentrací v ustáleném stavu u pacientů při dávkování 300 mg v tabletáchsamic potkanů v dávce až do 45 mg/kg u pacientů při dávkování 300 mg v tabletáchposakonazolu na fertilitu u člověka.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Je třeba dbát opatrnosti, protože při užívání posakonazolu byly hlášeny určité nežádoucí účinky závrať, ospalost atd.4.8 Nežádoucí účinky
Souhrn bezpečnostního profilu
Údaje o bezpečnosti jsou odvozeny hlavně ze studií s perorální suspenzí.
Bezpečnost posakonazolu ve formě perorální suspenze byla hodnocena u > 2 400 pacientů a zdravých
dobrovolníků zařazených do klinických studií a ze zkušeností po uvedení na trh. Nejčastěji hlášené
závažné nežádoucí účinky zahrnovaly nauzeu, zvracení, průjem, pyrexii a zvýšení bilirubinu.
Bezpečnost posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
a koncentrátu pro infuzní roztok
Bezpečnost posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
a koncentrátu pro infuzní roztok byla hodnocena u 115 pediatrických pacientů ve věku od 2 let do
méně než 18 let pro profylaktické použití.
Nejčastěji hlášenými nežádoucími účinky během léčby byly zvýšená alaninaminotransferáza zvýšená aspartátaminotransferáza Tabulkový seznam nežádoucích účinků
U každé třídy orgánového systému jsou nežádoucí účinky zařazeny do příslušné skupiny četnosti,
s využitím následujících kategorií: velmi časté Tabulka 2. Nežádoucí účinky hlášené během klinických studií a/nebo během používání po uvedení
přípravku na trh podle orgánových systémů a četnosti*
Poruchy krve a lymfatického
systému
Časté:
Méně časté:

Vzácné:


neutropenie
trombocytopenie, leukopenie, anemie, eosinofilie,
lymfadenopatie, infarkt sleziny
hemolyticko-uremický syndrom, trombotická
trombocytopenická purpura, pancytopenie, koagulopatie,
krvácení
Poruchy imunitního systému
Méně časté:
Vzácné:
alergická reakce
hypersenzitivní reakce
Endokrinní poruchy
Vzácné:insuficience nadledvin, pokles hladin gonadotropinu v krvi,
pseudoaldosteronismus
Poruchy metabolismu a výživy
Časté:
Méně časté:
porucha rovnováhy elektrolytů, anorexie, snížení chuti k jídlu,
hypokalemie, hypomagnesemie
hyperglykemie, hypoglykemie
Psychiatrické poruchy
Méně časté:
Vzácné:
abnormální sny, stavy zmatenosti, poruchy spánku
psychotická porucha, deprese
Poruchy nervového systému
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
parestezie, závrať, ospalost, bolest hlavy, dysgeuzie
křeče, neuropatie, hypestezie, tremor, afázie, insomnie
cerebrovaskulární příhoda, encefalopatie, periferní neuropatie,
synkopa
Poruchy oka
Méně časté:
Vzácné:
rozmazané vidění, fotofobie, snížení ostrosti vidění
diplopie, skotom
Poruchy ucha a labyrintu
Vzácné:porucha sluchu
Srdeční poruchy
Méně časté:
Vzácné:
syndrom dlouhého QT§, abnormální elektrokardiogram§,
palpitace, bradykardie, supraventrikulární extrasystoly,
tachykardie
torsade de pointes, náhlé úmrtí, komorová tachykardie,
kardiopulmonální zástava, srdeční selhání, infarkt myokardu
Cévní poruchy
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
hypertenze
hypotenze, vaskulitida
plicní embolie, hluboká žilní trombóza
Respirační, hrudní a mediastinální
poruchy
Méně časté:
Vzácné:
kašel, epistaxe, škytavka, nazální kongesce, pleuritická bolest,
tachypnoe
plicní hypertenze, intersticiální pneumonie, pneumonitida
Gastrointestinální poruchy
Velmi časté:
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
nauzea
zvracení, bolest břicha, průjem, dyspepsie, sucho v ústech,
flatulence, zácpa, anorektální diskomfort
pankreatitida, abdominální distenze, enteritida, epigastrický
diskomfort, říhání, gastroesofageální refluxní choroba, otok úst
gastrointestinální krvácení, ileus
Poruchy jater a žlučových cest
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
zvýšení hodnot funkčních jaterních testů zvýšení AST, zvýšení bilirubinu, zvýšení alkalické fosfatázy,
zvýšení GGT)
hepatocelulární poškození, hepatitida, žloutenka,
hepatomegalie, cholestáza, jaterní toxicita, abnormální jaterní
funkce
jaterní selhání, cholestatická hepatitida, hepatosplenomegalie,
citlivost jater, flapping tremor
Poruchy kůže a podkožní tkáně
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
vyrážka, svědění
ulcerace v dutině ústní, alopecie, dermatitida, erytém, petechie
Stevensův-Johnsonův syndrom, vesikulární vyrážka
Poruchy svalové a kosterní soustavy
a pojivové tkáně
Méně časté: bolest zad, bolest šíje, muskuloskeletální bolest, bolest
v končetině
Poruchy ledvin a močových cest
Méně časté:
Vzácné:
akutní renální selhání, renální selhání, zvýšený kreatinin v krvi
renální tubulární acidóza, intersticiální nefritida
Poruchy reprodukčního systému a
prsu
Méně časté:
Vzácné:
menstruační porucha
bolest prsů
Celkové poruchy a reakce v místě
aplikace
Časté:
Méně časté:
Vzácné:
pyrexie otok, bolest, zimnice, malátnost, diskomfort v oblasti hrudníku,
léková intolerance, pocit neklidu, zánět sliznice
otok jazyka, otok obličeje
Vyšetření
Méně časté:změněné hladiny léku, pokles hladiny fosforu v krvi,
abnormální rentgenový snímek hrudníku
* Na základě nežádoucích účinků pozorovaných u perorální suspenze, enterosolventních tablet, koncentrátu pro infuzní
roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi.
§ Viz bod 4.Popis vybraných nežádoucích účinků
Poruchy jater a žlučových cest
Během sledování po uvedení posakonazolu v perorální suspenzi na trh bylo hlášeno závažné
poškození jater s fatálním vyústěním Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.
4.9 Předávkování
S předávkováním posakonazolem ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální
suspenzi nejsou zkušenosti.
Pacienti, kteří během klinických studií dostávali posakonazol v perorální suspenzi v dávkách až
600 mg/den, nepozorovali žádné jiné nežádoucí účinky než ty, které byly hlášeny pacienty
užívajícími nižší dávky. Náhodné předávkování bylo zaznamenáno u jednoho pacienta, který užíval
posakonazol v perorální suspenzi v dávce 1 200 mg dvakrát denně po dobu 3 dnů. Zkoušející
nezaznamenal žádné nežádoucí účinky.
Posakonazol není odstraňován hemodialýzou. V případě předávkování posakonazolem není
k dispozici speciální léčba. Je možné zvážit podpůrnou péči.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Antimykotika pro systémovou aplikaci, triazolové deriváty, ATC kód:
J02ACMechanismus účinku
Posakonazol inhibuje enzym lanosterol 14α-demetylázu v biosyntéze ergosterolu.
Mikrobiologie
Posakonazol má in vitro prokázanou účinnost proti následujícím mikroorganismům: druhy rodu
Aspergillus Candida C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis, C. pseudotropicalisFonsecaea pedrosoi a druhy z rodu Fusarium, Rhizomucor, Mucor a Rhizopus. Mikrobiologické údaje
naznačují, že posakonazol by měl působit proti rodům Rhizomucor, Mucor a Rhizopus; nicméně těchto
údajů není tolik, aby bylo možné posoudit účinnost posakonazolu vůči těmto patogenům.
Následující in vitro údaje jsou dostupné, ale jejich klinický význam není znám. V surveillance studii
> 3 000 klinických izolátů plísní z let 2010-2018, 90 % hub jiných než Aspergillus vykazovalo
následující minimální inhibiční koncentraci rodu Mucorales dermatiditis Rezistence
Byly popsány klinické izoláty se sníženou citlivostí k posakonazolu. Hlavní mechanismus rezistence
je získaná substituce na cílovém proteinu, CYPEpidemiologické hraniční hodnoty Hodnoty ECOFF posakonazolu rozlišující divoké typy od izolovaných se získanou rezistencí byly
získány metodikou EUCAST.
Hodnoty ECOFF získané metodikou EUCAST:
• Aspergillus flavus: 0,5 mg/l
• Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/l
• Aspergillus nidulans: 0,5 mg/l
• Aspergillus niger: 0,5 mg/l
• Aspergillus terreus: 0,25 mg/l
V současné době nejsou k dispozici dostatečné údaje ke stanovení klinických hraničních hodnot
pro druhy rodu Aspergillus. Hodnoty ECOFF nejsou shodné s klinickými hraničními hodnotami.
Hraniční hodnoty
Hraniční hodnoty MIC stanovené metodikou EUCAST pro posakonazol [citlivé • Candida albicans: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida tropicalis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida parapsilosis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
• Candida dubliniensis: S ≤0,06 mg/l, R >0,06 mg/l
Ke stanovení klinických hraničních hodnot pro další druhy rodu Candida nejsou v současné době
dostatečné údaje.
Kombinace s ostatními antimykotiky
Použití kombinované antimykotické léčby by nemělo snížit účinnost ani posakonazolu, ani jiné léčby;
nicméně v současné době neexistují klinické důkazy pro to, že kombinovaná léčba přinese přídavný
prospěch pro pacienta.
Klinické zkušenosti
Shrnutí přemosťující studie enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
a koncentrátu pro infuzní roztok
Farmakokinetika a bezpečnost posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní roztok
a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi byla hodnocena u 115 pediatrických
subjektů ve věku od 2 let do méně než 18 let v nerandomizované, multicentrické, otevřené, postupně
dávku zvyšující studii očekávanou neutropenií byly vystaveny posakonazolu v dávce 3,5 mg/kg, 4,5 mg/kg nebo 6 mg/kg
denně koncentrátu pro infuzní roztok po dobu nejméně 7 dní a 63 subjektů bylo převedeno na
enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Průměrná celková doba léčby
perorální suspenziPediatrická populace
Bezpečnost a účinnost posakonazolu byla hodnocena u pediatrických pacientů ve věku od 2 let do
méně než 18 let. Použití posakonazolu v těchto věkových skupinách je podloženo záznamy
z adekvátních a dobře kontrolovaných studií posakonazolu u dospělých, farmakokinetickými
a bezpečnostními údaji z pediatrických studií a populačním farmakokinetickým modelováním bod 5.2s užíváním posakonazolu u pediatrických pacientů Bezpečnost a účinnost přípravku Noxafil u pediatrických pacientů mladších 2 let nebyla stanovena.
K dispozici nejsou žádné údaje.
Hodnocení elektrokardiogramů
Před zahájením a během podávání posakonazolu v perorální suspenzi s vysokým obsahem tukuvždy ve srovnatelnou dobu, u 173 zdravých dobrovolníků mužského a ženského pohlaví ve věku 18 až
85 let. Nebyly pozorovány žádné klinicky významné změny v průměrném intervalu QTc v porovnání s výchozí hodnotou.
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Absolutní biologická dostupnost enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi je
přibližně 83 %. Podání posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální
suspenzi po konzumaci jídla s vysokým obsahem tuku u dospělých nemělo významný vliv na AUC
a vedlo k mírnému nebyl u pediatrických pacientů ve věku od 2 do 18 let zjištěn žádný významný účinek jídla na
biologickou dostupnost posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální
suspenzi. Proto lze enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi podávat bez ohledu
na jídlo.
Na základě podobnosti s enterosolventními tabletami se neočekává, že by současné podávání
posakonazolu ve formě enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi s léčivými
přípravky ovlivňujícími pH žaludku nebo žaludeční motilitu vykazovalo významný vliv na
farmakokinetickou expozici posakonazolu.
Byla provedena in vitro disoluční studie za účelem vyhodnocení vlivu alkoholu na disoluci přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi. Bylo
zjištěno, že se posakonazol z přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální
suspenzi uvolňuje rychleji v přítomnosti alkoholu in vitro, což může ovlivňovat jeho charakteristiku
zpožděného uvolňování.
Distribuce
Posakonazol má centrální distribuční objem 112 litrů populačního modelování u pediatrických subjektů dostávajících IV nebo PFS formu. Posakonazol se
ve velké míře váže na proteiny Biotransformace
Posakonazol nemá žádné významné cirkulující metabolity a není pravděpodobné, že by jeho
koncentrace byla ovlivňována inhibitory enzymů CYP450. Většina cirkulujících metabolitů jsou
glukuronidové konjugáty posakonazolu, bylo pozorováno jen malé množství oxidativních metabolitů
podané radioaktivně značené dávky.
Eliminace
Posakonazol se pomalu eliminuje se střední hodnotou clearance 4,7 l/hod a odpovídajícím poločasem u pediatrických subjektů dostávajících IV nebo PFS formu. Po podání 14C-posakonazolu byla
radioaktivita koncentrována především ve stolici složkou byla mateřská látka eliminační cestou s 14 % radioaktivně značené dávky vyloučené močí dávky je mateřská látkakteré dostávají PFS, je ustálený stav plazmatických koncentrací dosažen do 7. dne.
Farmakokinetika u zvláštních populací
Děti Na základě populačního farmakokinetického modelování hodnotícího farmakokinetiku posakonazolu
a předpovídajícího expozici u pediatrických pacientů je dosaženo cílové hodnoty průměrné
koncentrace expozice posakonazolem v ustáleném stavu u přibližně 90 % pacientů s doporučenou dávkou posakonazolu ve formě koncentrátu pro infuzní
roztok a enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi. Simulace využívající
populačního farmakokinetického modelu předpovídají Cav ≥ 500 ng/ml u 90 % pediatrických pacientů
vážících nejméně 40 kg po podání dávky posakonazolu pro dospělé ve formě enterosolventních tablet
Populační farmakokinetická analýza posakonazolu u pediatrických pacientů naznačuje, že věk,
pohlaví, porucha funkce ledvin a etnická příslušnost nemají klinicky významný vliv na
farmakokinetiku posakonazolu.
V případě poruchy funkce ledvin se nedoporučuje žádná úprava dávky 5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Jak bylo pozorováno u jiných azolových antimykotik, účinky spojené s inhibicí syntézy steroidních
hormonů se objevují ve studiích toxicity opakovaných dávek posakonazolu. Při studiích toxicity na
potkanech a psech byly pozorovány tlumivé účinky na nadledviny při expozici stejné nebo vyšší, než
jsou terapeutické dávky dosahované u člověka.
Neuronální fosfolipidóza se objevila u psů, kterým byl podáván posakonazol po dobu ≥ 3 měsíce
při nižší systémové expozici, než byla expozice dosahovaná u člověka při podávání terapeutické
dávky. Tento nález nebyl pozorován u opic při podávání po dobu jednoho roku. Ve dvanáctiměsíčních
studiích neurotoxicity na psech a opicích nebyly pozorovány žádné účinky na funkce centrálního nebo
periferního nervového systému při expozicích vyšších, než jsou dosahované terapeuticky.
Ve 2leté studii na potkanech byla pozorována plicní fosfolipidóza vedoucí k dilataci a obstrukci
alveolů. Tyto nálezy neznamenají nutně potenciál k funkčním změnám u člověka.
V neklinické studii intravenózního podávání posakonazolu velmi mladým psům věku 2 až 8 týdnůincidence zvětšení mozkových komor. V následujícím 5měsíčním období bez léčby nebyl pozorován
žádný rozdíl v incidenci zvětšení mozkových komor mezi kontrolními a ošetřovanými zvířaty. U psů
s tímto nálezem nebyly žádné neurologické, behaviorální ani vývojové abnormality, přičemž podobné
zjištění ohledně mozku nebylo při podávání perorálního posakonazolu mladým psům měsíců věkuvěkuVe farmakologické studii bezpečnosti s opakovaným podáváním dávek u opic nebyly pozorovány
žádné účinky na elektrokardiogramy, včetně QT a QTc intervalů, při maximálních plazmatických
koncentracích 8,5násobně vyšších, než jsou koncentrace dosahované při terapeutických dávkách
u člověka. Echokardiografie neukázala žádné známky srdeční dekompenzace ve farmakologické studii
bezpečnosti s opakovaným podáváním dávek u potkanů při systémové expozici 2,1násobně vyšší než
při expozici dosahované terapeuticky. U potkanů a opic byl pozorován vzestup systolického
a arteriálního krevního tlaku Studie ovlivnění reprodukčních schopností, peri- a postnatálního vývoje byly provedeny na potkanech.
Při expozicích nižších, než jakých je dosahováno při terapeutických dávkách u člověka, vedl
posakonazol ke změnám ve vývoji skeletu a k malformacím, dystokii, prodloužené době gestace,
snížené průměrné velikosti vrhu a změnám postnatální životaschopnosti. U králíků byl posakonazol
embryotoxický při expozici vyšší, než jaká je dosahována při terapeutických dávkách. Jak bylo
pozorováno u ostatních azolových antimykotik, tyto účinky na reprodukci jsou považovány za
s léčbou související účinky na steroidogenezi.
Posakonazol nebyl genotoxický ani v in vitro, ani v in vivo studiích. Studie karcinogenity neodhalily
žádné zvláštní riziko pro člověka.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Prášek
Acetát-sukcinát hypromelózy
Rozpouštědlo
Čištěná voda
Glycerol Monohydrát dihydrogenfosforečnanu sodného
Kyselina citronová Sodná sůl karmelózy
Karagenan, síran vápenatý, fosforečnan sodný aroma)
Protipěnivá emulze Af 2000-monostearát)
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
Po rekonstituci: 30 minut.
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Podmínky uchovávání po rekonstituci léčivého přípravku viz bod 6.6.5 Druh obalu a obsah balení
Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je dodáván jako balení
obsahující:
Balení 1: souprava obsahuje 8 dětských bezpečnostních sáčků na jednorázové použití
stříkačky se zářezem na hrotu, 2 mísicí nádobky, jednu 473ml lahvičku s rozpouštědlem s polypropylenovým s rozpouštědlem.
Balení 2: krabička se šesti 3ml hrotu.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním
Úplné informace o přípravě a podání enterosolventního prášku a rozpouštědla pro perorální suspenzi
najdete v příručce návodu k použití, která je součástí soupravy. Rodiče a/nebo ošetřující osoby mají
být poučeni, aby si před přípravou a podáním přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo
pro perorální suspenzi přečetli příručku návodu k použití.
Jeden sáček na jedno použití obsahuje 300 mg posakonazolu, který je suspendován v 9 ml
rozpouštědla, k získání celkem 10 ml suspenze s konečnou koncentrací přibližně 30 mg/ml.
Poznámka: K přípravě Noxafilu má být použito POUZE rozpouštědlo ze soupravy.
Poznámka: Pro zajištění podání správné dávky mají být použité pro přípravu a podávání POUZE
dodané injekční stříkačky se zářezem na hrotu. Konstrukce stříkačky se zářezem na hrotu zabraňuje
agregaci suspenze během přípravy a podávání.
Stříkačka se zářezem na hrotu dodaná v soupravě má být použita pro podání přípravku
Noxafil enterální sondou. Velikost enterální sondy má být zvolena na základě charakteristiky pacienta.
Použijte vhodnou enterální sondu na základě materiálu sondy podle následující tabulky.
Typ Materiál trubice Velikost
trubice
Žaludeční sonda Polyuretan16 CH nebo
větší
Silikon14 CH nebo
větší
Nasogastrická sonda PVC*12 CH nebo
větší
Polyuretan12 CH nebo
větší
*PVC – polyvinyl chlorid
Sonda má být propláchnuta nejméně 10 ml vody k zajištění podání přípravku Noxafil a k vyčištění
sondy.
Po podání požadovaného objemu nelze zbývající suspenzi z mísicí nádobky použít znovu a musí být
zlikvidována.
Dávka má být podána perorálně do 30 minut od smíchání.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek, rozpouštědlo nebo odpad musí být zlikvidován v souladu
s místními požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
8.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
EU/1/05/9.DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 25. října Datum posledního prodloužení: 25. října 10. DATUM REVIZE TEXTU
<{MM/RRRR}>
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

PŘÍLOHA II
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
B.PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
C.DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA
BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ LÉČIVÉHO
PŘÍPRAVKU
A. VÝROBCE ODPOVĚDNÝ ZA PROPOUŠTĚNÍ ŠARŽÍ
Název a adresa výrobce odpovědného/výrobců odpovědných za propouštění šarží
Organon Heist bv, Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg, Belgie
Merck Sharp & Dohme B. V. Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem, Nizozemsko
V příbalové informaci k léčivému přípravku musí být uveden název a adresa výrobce odpovědného
za propouštění dané šarže.
B. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ VÝDEJE A POUŽITÍ
Výdej léčivého přípravku je vázán na lékařský předpis s omezením o přípravku, bod 4.2C. DALŠÍ PODMÍNKY A POŽADAVKY REGISTRACE
•Pravidelně aktualizované zprávy o bezpečnosti Požadavky pro předkládání PSUR pro tento léčivý přípravek jsou uvedeny v seznamu referenčních dat
Unie jsou zveřejněny na evropském webovém portálu pro léčivé přípravky.
D. PODMÍNKY NEBO OMEZENÍ S OHLEDEM NA BEZPEČNÉ A ÚČINNÉ POUŽÍVÁNÍ
LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
• Plán řízení rizik Držitel rozhodnutí o registraci farmakovigilance podrobně popsané ve schváleném RMP uvedeném v modulu 1.8.2 registrace a ve
veškerých schválených následných aktualizacích RMP.
Aktualizovaný RMP je třeba předložit:
• na žádost Evropské agentury pro léčivé přípravky,
• při každé změně systému řízení rizik, zejména v důsledku obdržení nových informací, které
mohou vést k významným změnám poměru přínosů a rizik, nebo z důvodu dosažení
význačného milníku
PŘÍLOHA III
OZNAČENÍ NA OBALU A PŘÍBALOVÁ INFORMACE
A. OZNAČENÍ NA OBALU

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 40 mg/ml perorální suspenze
posakonazol
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml perorální suspenze obsahuje 40 mg posakonazolu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také tekutou glukózu, natrium-benzoát Další informace najdete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Jedna lahev se 105 ml perorální suspenze.
Odměrná lžička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím dobře protřepejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Noxafil perorální suspenze a tablety NEJSOU zaměnitelné.
8. POUŽITELNOST
EXP
Jakékoliv množství přípravku zbývající čtyři týdny po otevření lahve má být znehodnoceno. Datum
otevření:_________
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Chraňte před mrazem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Noxafil perorální suspenze
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK LAHVIČKY
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 40 mg/ml perorální suspenze
posakonazol
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden ml suspenze obsahuje 40 mg posakonazolu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje také tekutou glukózu, natrium-benzoát Další informace najdete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
105 ml
perorální suspenze
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím dobře protřepejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
Znehodnoťte po 4 týdnech. Datum otevření:_________
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Chraňte před mrazem.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z TAKOVÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 100 mg enterosolventní tablety
posakonazol
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna enterosolventní tableta obsahuje 100 mg posakonazolu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
24 enterosolventních tablet
96 enterosolventních tablet
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7.DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Noxafil perorální suspenze a tablety NEJSOU zaměnitelné.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/320/002 24 tablet
EU/1/05/320/003 96 tablet
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
noxafil tablety
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA BLISTRECH NEBO STRIPECH
BLISTR
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 100 mg enterosolventní tablety
posakonazol
2. NÁZEV DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
MSD
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. JINÉ
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
KRABIČKA
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
posakonazol
2.OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg posakonazolu.
Jeden ml obsahuje 18 mg posakonazolu.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Pomocné látky: sodná sůl sulfobutoxybetadexu a hydroxid sodný Další podrobnosti jsou uvedeny v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Koncentrát pro infuzní roztok.
injekční lahvička
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Intravenózní podání po naředění.
Injekční lahvička k jednorázovému použití.
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9.ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Uchovávejte v chladničce.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/320/004 1 injekční lahvička
13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Nevyžaduje se - odůvodnění přijato
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK INJEKČNÍ LAHVIČKY
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
posakonazol
Intravenózní podání po naředění
2.ZPŮSOB PODÁNÍ
Viz příbalová informace.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
6. JINÉ

ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNĚJŠÍ KRABIČKA 1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
posakonazol
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
Jeden sáček obsahuje 300 mg posakonazolu. Po rekonstituci má enterosolventní perorální suspenze
koncentraci přibližně 30 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Rekonstituovaný přípravek obsahuje methylparaben 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
Tato krabička obsahuje balení na hrotu, dvě mísicí nádobky, jednu lahev s rozpouštědlem a jedním adaptérem lahve; a balení
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi NENÍ zaměnitelný
s Noxafil perorální suspenze.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Po rekonstituci: enterosolventní perorální suspenze musí být použita do 30 minut.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
noxafil 300 mg prášek pro perorální suspenzi
17.JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
2D čárový kód s jedinečným identifikátorem.
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
PC
SN
NN
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNĚJŠÍM OBALU
VNITŘNÍ KRABIČKA – BALENÍ 1 Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
posakonazol
Balení 1 Jeden sáček obsahuje 300 mg posakonazolu. Po rekonstituci má enterosolventní perorální suspenze
koncentraci přibližně 30 mg/ml.
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Rekonstituovaný přípravek obsahuje methylparaben 4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
Toto balení obsahuje: 8 sáčků, dvě 3ml a dvě 10ml injekční stříkačky se zářezem na hrotu, dvě mísicí
nádobky, jednu lahvičku s rozpouštědlem a jedním adaptérem lahve.
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a příručku.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi NENÍ zaměnitelný
s Noxafil perorální suspenze.
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
Po rekonstituci: enterosolventní perorální suspenze musí být použita do 30 minut.
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
noxafil 300 mg prášek pro perorální suspenzi
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
MINIMÁLNÍ ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA JEDNOTKÁCH MALÉHO VNITŘNÍHO OBALU
ŠTÍTEK SÁČKU pro přípravek Noxafil 300 mg enterosolventní prášek pro perorální suspenzi
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
posakonazol
perorální podání
2. ZPŮSOB PODÁNÍ
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a příručku.
3. POUŽITELNOST
EXP
4. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
5. OBSAH UDANÝ JAKO HMOTNOST, OBJEM NEBO POČET
6. JINÉ
MSD
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
ŠTÍTEK na ROZPOUŠTĚDLO přípravku Noxafil 300 mg enterosolventní prášek pro perorální
suspenzi
1.NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Rozpouštědlo pro Noxafil
2. OBSAH LÉČIVÉ LÁTKY/LÉČIVÝCH LÁTEK
3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
Obsahuje methylparaben Další podrobnosti naleznete v příbalové informaci.
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
473 ml
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
Před použitím dobře protřepejte.
Před použitím si přečtěte příbalovou informaci a příručku.
Perorální podání
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
Uchovávejte mimo dohled a dosah dětí.
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11.NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
ÚDAJE UVÁDĚNÉ NA VNITŘNÍM OBALU
VNITŘNÍ KRABIČKA pro použití s přípravkem Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
1. NÁZEV LÉČIVÉHO PŘÍPRAVKU
Pouze pro použití s Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
setem
Balení 2 3. SEZNAM POMOCNÝCH LÁTEK
4. LÉKOVÁ FORMA A OBSAH BALENÍ
Tato krabička obsahuje šest 3ml a šest 10ml injekčních stříkaček se zářezem na hrotu pro perorální
podání balených jednotlivě
5. ZPŮSOB A CESTA/CESTY PODÁNÍ
6. ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, ŽE LÉČIVÝ PŘÍPRAVEK MUSÍ BÝT UCHOVÁVÁN
MIMO DOHLED A DOSAH DĚTÍ
7. DALŠÍ ZVLÁŠTNÍ UPOZORNĚNÍ, POKUD JE POTŘEBNÉ
8. POUŽITELNOST
EXP
9. ZVLÁŠTNÍ PODMÍNKY PRO UCHOVÁVÁNÍ
10. ZVLÁŠTNÍ OPATŘENÍ PRO LIKVIDACI NEPOUŽITÝCH LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
NEBO ODPADU Z NICH, POKUD JE TO VHODNÉ
11. NÁZEV A ADRESA DRŽITELE ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
12.REGISTRAČNÍ ČÍSLO/ČÍSLA
EU/1/05/13. ČÍSLO ŠARŽE
Lot
14. KLASIFIKACE PRO VÝDEJ
15. NÁVOD K POUŽITÍ
Přečtěte si příručku s instrukcemi dodávanou s Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo
pro perorální suspenzi setem.
16. INFORMACE V BRAILLOVĚ PÍSMU
Neuplatňuje se
17. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – 2D ČÁROVÝ KÓD
18. JEDINEČNÝ IDENTIFIKÁTOR – DATA ČITELNÁ OKEM
B. PŘÍBALOVÁ INFORMACE
Příbalová informace: informace pro uživatele
Noxafil 40 mg/ml perorální suspenze
posakonazol
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek Noxafil a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Noxafil užívat
3.Jak se přípravek Noxafil užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Noxafil uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Noxafil a k čemu se používá
Noxafil obsahuje léčivou látku nazývanou posakonazol. Patří do skupiny léků zvaných
„antimykotika“. Používá se k prevenci a léčbě mnoha různých plísňových infekcí.
Tento lék účinkuje tak, že usmrcuje nebo zastavuje růst některých typů plísní, které mohou způsobovat
infekce.
Přípravek Noxafil lze použít u dospělých k léčbě následujících typů plísňových infekcí, pokud jiná
antimykotika nezabírala nebo pokud jste je musel- infekce způsobené plísněmi rodu Aspergillus, které se nezlepšily během léčby antimykotickými
přípravky amfotericin B nebo itrakonazol, nebo pokud musela být léčba těmito přípravky
ukončena;
- infekce způsobené plísněmi rodu Fusarium, které se nezlepšily během léčby amfotericinem B,
nebo pokud musela být léčba amfotericinem B ukončena;
- infekce způsobené plísněmi, které způsobují nemoci známé jako chromoblastomykóza
a mycetom, které se nezlepšily během léčby itrakonazolem, nebo pokud musela být léčba
itrakonazolem ukončena;
- infekce způsobené plísněmi zvanými Coccidioides, které se nezlepšily během léčby jedním
nebo více z následujících přípravků: amfotericin B, itrakonazol nebo flukonazol, nebo pokud
musela být léčba těmito přípravky ukončena;
- infekce v oblasti úst nebo hrdla Candida, které doposud nebyly léčeny.
Tento lék je také možné používat k prevenci plísňových infekcí u dospělých pacientů, u nichž je
vysoké riziko rozvoje plísňových infekcí, jako jsou:
• pacienti, kteří mají oslabený imunitní systém v důsledku chemoterapie akutní myeloidní
leukemie • pacienti, kteří užívají vysokodávkovou imunosupresivní léčbu po transplantaci
hematopoetických kmenových buněk 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Noxafil užívat
Neužívejte přípravek Noxafil
• jestliže jste alergický• jestliže užíváte: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, chinidin, jakékoli léky
obsahující námelové alkaloidy, jako je ergotamin nebo dihydroergotamin, nebo statiny, jako je
simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin.
• jestliže jste právě začali užívat venetoklax nebo se vaše dávka venetoklaxu pomalu zvyšuje
z důvodu léčby chronické lymfocytární leukémie Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Noxafil neužívejte. Pokud si nejste jistýobraťte se předtím, než začnete přípravek Noxafil užívat, na svého lékaře nebo lékárníka.
Přečtěte si níže kapitolu „Další léčivé přípravky a přípravek Noxafil“, kde najdete informace o dalších
lécích, které se mohou s přípravkem Noxafil vzájemně ovlivňovat.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Noxafil se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
jestliže:
• jste někdy mělitrakonazol nebo vorikonazol.
• máte nebo jste někdy mělpřípravkem provádět krevní testy.
• se u Vás objeví těžký průjem nebo zvracení, neboť tyto stavy mohou omezit účinnost tohoto
léčivého přípravku.
• máte abnormální záznam srdečního rytmu interval.
• máte slabost srdečního svalu nebo srdeční selhání.
• máte velmi pomalý tep.
• trpíte poruchami srdečního rytmu.
• máte jakékoliv potíže s hladinou draslíku, hořčíku nebo vápníku v krvi.
• užíváte vinkristin, vinblastin a další „vinka alkaloidy“ • užíváte venetoklax Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravek Noxafil užívat, na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.
Pokud se u Vás během užívání přípravku Noxafil vyvine těžký průjem nebo zvracení, ihned se obraťte
na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, protože to může zabránit správnému účinku léku.
Více informací je uvedeno v bodě Děti
Přípravek Noxafil perorální suspenze se nemá používat u dětí a dospívajících a mladšíchDalší léčivé přípravky a přípravek Noxafil
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalPřípravek Noxafil neužívejte, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:
• terfenadin • astemizol • cisaprid • pimozid • halofantrin • chinidin Přípravek Noxafil může zvyšovat množství těchto léků v krvi, což může vést k velmi závažným
změnám srdečního rytmu.
• všechny léky, které obsahují námelové alkaloidy, jako je ergotamin nebo dihydroergotamin,
které se používají k léčbě migrén. Přípravek Noxafil může zvyšovat množství těchto léků v krvi,
což může vést k velkému zhoršení prokrvení prstů na rukou nebo nohou a vést k jejich
poškození.
• statin, jako je simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin, které se používají k léčbě vysokého
cholesterolu.
• venetoklax, při použití na začátku léčby určitého typu rakoviny, chronické lymfocytární
leukémie Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Noxafil neužívejte. Pokud si nejste jistýobraťte se předtím, než začnete tento lék užívat, na svého lékaře nebo lékárníka.
Další léčivé přípravky
Pročtěte si výše uvedený seznam léčiv, která se nesmí užívat současně s přípravkem Noxafil. Vedle
těchto výše uvedených léčiv existují další léčiva, která s sebou nesou riziko vzniku problémů se
srdečním rytmem, které se při užívání s přípravkem Noxafil může zvýšit. Ujistěte se prosím, že jste
svému lékaři řekllékařského předpisuNěkteré léky mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků přípravku Noxafil tím, že zvýší množství
přípravku Noxafil v krvi.
Následující léky mohou snížit účinnost přípravku Noxafil snížením jeho množství v krvi:
• rifabutin a rifampicin potřeba sledovat Váš krevní obraz a výskyt některých z možných nežádoucích účinků
rifabutinu.
• fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo primidon křečí• efavirenz a fosamprenavir, které jsou užívány k léčbě infekce HIV.
• léky užívané ke snížení kyselosti žaludku, jako jsou cimetidin a ranitidin nebo omeprazol
a podobné léky ze skupiny takzvaných inhibitorů protonové pumpy.
Přípravek Noxafil může případně zvýšit riziko nežádoucích účinků některých jiných léků zvýšením
množství těchto léků v krvi. Tyto léky zahrnují:
• vinkristin, vinblastin a ostatní vinka alkaloidy • venetoklax • cyklosporin • takrolimus a sirolimus • rifabutin • léky užívané k léčbě HIV zvané inhibitory proteázy podávány s ritonavirem)
• midazolam, triazolam, alprazolam nebo další benzodiazepiny snížení napětí svalů)
• diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin nebo další blokátory vápníkových kanálů k léčbě vysokého krevního tlaku)
• digoxin • glipizid nebo další deriváty sulfonylmočoviny • all-trans-retinová kyselina rakoviny krvePokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravek Noxafil užívat, na svého lékaře nebo lékárníka.
Přípravek Noxafil s jídlem a pitím
Kdykoli je to možné, posakonazol má být užíván během jídla či konzumace nutričního nápoje nebo
hned poté k dispozici žádné informace o vlivu alkoholu na posakonazol.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, poraďte se se svým lékařem dříve, než
začnete přípravek Noxafil užívat.
Neužívejte přípravek Noxafil během těhotenství, pokud Vám tak výslovně neřekne Váš lékař.
Pokud jste žena v plodném věku, používejte během léčby přípravkem Noxafil účinnou antikoncepci.
Pokud během léčby přípravkem Noxafil otěhotníte, kontaktujte ihned svého lékaře.
Během léčby přípravkem Noxafil nekojte. To proto, že malé množství může přecházet do mateřského
mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Během užívání přípravku Noxafil můžete pociťovat závrať, ospalost nebo mít rozmazané vidění, což
může mít vliv na Vaši schopnost řídit nebo používat nástroje či obsluhovat stroje. Pokud k tomu dojde,
neřiďte ani nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje a obraťte se na svého lékaře.
Přípravek Noxafil obsahuje glukózu
Přípravek Noxafil obsahuje přibližně 1,75 g glukózy v 5 ml suspenze. Pokud Vám lékař sdělil, že
nesnášíte některé cukry, poraďte se se svým lékařem, než začnete tento léčivý přípravek užívat.
Přípravek Noxafil obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
Přípravek Noxafil obsahuje natrium-benzoát
Tento léčivý přípravek obsahuje 10 mg natrium-benzoátu Přípravek Noxafil obsahuje benzylalkohol
Tento léčivý přípravek obsahuje až 1,25 mg benzylalkoholu v 5 ml suspenze. Benzylalkohol může
způsobit alergickou reakci.
Přípravek Noxafil obsahuje propylenglykol
Tento léčivý přípravek obsahuje až 24,75 mg propylenglykolu 3. Jak se přípravek Noxafil užívá
Nezaměňujte užívání přípravku Noxafil perorální suspenze a Noxafil tablety nebo Noxafil
enterosolventní perorální suspenze bez předchozí porady s lékařem nebo lékárníkem, protože to může
mít za následek nedostatečnou účinnost nebo zvýšené riziko nežádoucích účinků.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýstanovil, jak dlouho je třeba přípravek Noxafil užívat a zda je třeba upravit denní dávku.
Tabulka níže ukazuje doporučenou dávku a délku léčby, která závisí na typu infekce, kterou máte,
a může být pro Vás individuálně upravena lékařem. Neupravujte si sami svoji dávku, ani neměňte
léčebný režim, aniž byste se poradilKdykoli je to možné, užívejte posakonazol během jídla či konzumace nutričního nápoje nebo ihned
poté.
IndikaceDoporučená dávka a délka léčby
Léčba refrakterních léčbě rezistentníchinfekcí fusarióza,
chromoblastomykóza/
mycetom, kokcidioidomykóza)
Doporučená dávka je 200 mg čtyřikrát denně.
Nebo, jestliže Vám to lékař doporučí, můžete užívat 400 mg lžičky po 5 mlschopen/schopna obě dávky užívat během jídla či konzumace
nutričního nápoje nebo ihned poté.
První léčba moučnivky - tj.
kvasinkové infekce dutiny ústní
a hltanu
První den léčby užijte jedenkrát 200 mg Po prvním dni užívejte 100 mg Prevence závažných
plísňových infekcí
Užívejte 200 mg Jestliže jste užilPokud se obáváte, že jste užiljiného zdravotnického odborníka.
Jestliže jste zapomnělPokud jste vynechalNicméně pokud je již téměř doba pro Vaši další dávku, užijte Vaši dávku až v tomto předepsaném
čase. Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilMáte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Neprodleně informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte
kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků – můžete potřebovat bezodkladnou
lékařskou péči:
• pocit na zvracení nebo zvracení, průjem
• známky jaterních potíží – zahrnují zežloutnutí kůže nebo očního bělma, neobvykle tmavou moč
nebo světlou stolici, pocit na zvracení bez zjevné příčiny, žaludeční problémy, ztrátu chuti
k jídlu nebo neobvyklou únavu nebo slabost, zvýšení jaterních enzymů prokázané krevními
testy
• alergická reakce
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás objeví kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:
Časté: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 10 osob
• změna hladin solí v krvi prokázaná v krevních testech – příznaky zahrnují pocit zmatenosti nebo
slabosti
• abnormální pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, svědění, mravenčení, píchání nebo pálení
• bolest hlavy
• nízké hladiny draslíku – prokázané krevními testy
• nízké hladiny hořčíku – prokázané krevními testy
• vysoký krevní tlak
• ztráta chuti k jídlu, bolest břicha nebo podrážděný žaludek, nadýmání, sucho v ústech, poruchy
vnímání chutí
•pálení žáhy •nízké počty „neutrofilů”, typ bílých krvinek vzniku infekcí a prokáže se krevními testy
•horečka
• pocit slabosti, závrati, únavy nebo ospalosti
• vyrážka
• svědění
• zácpa
• nepříjemný pocit v konečníku
Méně časté: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• anemie – příznaky zahrnují bolest hlavy, pocit únavy nebo závrať, dušnost nebo bledost
a nízkou hladinu hemoglobinu prokázanou krevními testy
• nízké počty krevních destiček ke krvácení
• nízké počty „leukocytů”, což je typ bílých krvinek může vést k větší náchylnosti k infekcím
• vysoké počty „eosinofilů”, což je typ bílých krvinek máte zánět
• zánět krevních cév
• problémy se srdečním rytmem
• záchvaty • poškození nervů • abnormální srdeční rytmus – prokáže se na elektrokardiogramu nebo zrychlený tep, vysoký nebo nízký krevní tlak
• nízký krevní tlak
• zánět slinivky břišní • narušení přísunu kyslíku do sleziny • závažné problémy s ledvinami – příznaky zahrnují větší nebo menší výdej moči, jinou barvu
moči, než je obvyklé
• vysoké hladiny kreatininu v krvi – prokážou se krevními testy
• kašel, škytavka
• krvácení z nosu
• silná, ostrá bolest na hrudi při nádechu • otok lymfatických uzlin • snížený pocit citlivosti, zvláště na kůži
• třes
• vysoké nebo nízké hladiny cukru v krvi
• rozmazané vidění, citlivost na světlo
• vypadávání vlasů • tvorba vředů v dutině ústní
• zimnice, celkový pocit nepohody
• bolest, bolest zad nebo šíje, bolest v horních nebo dolních končetinách
• zadržování vody • menstruační problémy • nespavost • úplná nebo částečná neschopnost řeči
• otok úst
• abnormální sny nebo potíže se spánkem
• problémy s koordinací pohybů nebo rovnováhou
• zánět sliznic
• pocit ucpaného nosu
• ztížené dýchání
• pocit nepohody na hrudi
• pocit nadýmání
• mírný až silný pocit na zvracení, zvracení, křeče a průjem, obvykle vyvolané virem, bolest
břicha
• říhání
• pocit neklidu
Vzácné: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 1 000 osob
• zánět plic – příznaky zahrnují pocit dušnosti a tvorbu zabarveného hlenu
• vysoký krevní tlak v plicních cévách plic a srdce
• krevní problémy, jako je neobvyklá srážlivost krve nebo prodloužené krvácení
• těžké alergické reakce, včetně rozsáhlé vyrážky s tvorbou puchýřů a olupování kůže
• duševní problémy, jako je slyšení hlasů nebo vidění věcí, které neexistují
• mdloba
• problémy s myšlením nebo mluvením, trhavé pohyby, zvláště rukou, které nemůžete ovládat
• cévní mozková příhoda v končetinách
• vznik slepé nebo tmavé skvrny v zorném poli
• srdeční selhání nebo srdeční záchvat úmrtí, problémy se srdečním rytmem s náhlým úmrtím
• krevní sraženiny v dolních končetinách bolest nebo otok dolních končetin
• krevní sraženiny v plicích dýchání
• krvácení do žaludku nebo střev – příznaky zahrnují zvracení krve nebo krev ve stolici
• blokáda střev zabrání průchodu střevního obsahu do nižších částí střeva – příznaky zahrnují pocit nadýmání,
zvracení, těžkou zácpu, ztrátu chuti k jídlu a křeče
• „hemolyticko-uremický syndrom” při rozpadu červených krvinek dojít spolu se selháním ledvin nebo bez něj
• „pancytopenie”, což je nízký počet všech krevních buněk a krevních destiček• velké purpurové skvrny na kůži • otok obličeje nebo jazyka
• deprese
• dvojité vidění
• bolest prsů
• nesprávná funkce nadledvin – což může vyvolat slabost, únavu, ztrátu chuti k jídlu, změny
barvy kůže
• nesprávná funkce hypofýzy – což může vyvolat nízké krevní hladiny některých hormonů, které
mají vliv na funkci mužských nebo ženských pohlavních orgánů
• potíže se sluchem
• pseudoaldosteronismus, který se projevuje vysokým krevním tlakem a nízkou hladinou draslíku
Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit
• někteří pacienti po užití přípravku Noxafil rovněž hlásili pocit zmatenosti.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků uvedených výše, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Noxafil uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku. Doba použitelnosti se
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Chraňte před mrazem.
Pokud Vám více než čtyři týdny po prvním otevření zbývá v lahvi suspenze, dále ji již neužívejte.
Prosím, vraťte lahev s veškerým zbývajícím množstvím suspenze svému lékárníkovi.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Noxafil obsahuje
- Léčivou látkou přípravku Noxafil je posakonazol. Jeden mililitr perorální suspenze obsahuje
40 miligramů posakonazolu.
- Pomocnými látkami v suspenzi jsou polysorbát 80, simetikon, natrium-benzoát dihydrát natrium-citrátu, monohydrát kyseliny citronové, glycerol, xanthanová klovatina, tekutá
glukóza, oxid titaničitý a propylenglykol Jak přípravek Noxafil vypadá a co obsahuje toto balení
Noxafil je bílá perorální suspenze s třešňovou příchutí, 105 ml, balená v lahvích z hnědého skla. Ke
každé lahvičce je přiložena odměrná lžička pro odměření 2,5ml a 5ml dávek perorální suspenze.
Držitel rozhodnutí o registraci
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Výrobce
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-msd_lv@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována v <{MM/RRRR}><{měsíc RRRR}>.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Příbalová informace: informace pro uživatele
Noxafil 100 mg enterosolventní tablety
posakonazol
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1.Co je přípravek Noxafil a k čemu se používá
2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Noxafil užívat
3.Jak se přípravek Noxafil užívá
4.Možné nežádoucí účinky
5.Jak přípravek Noxafil uchovávat
6.Obsah balení a další informace
1.Co je přípravek Noxafil a k čemu se používá
Přípravek Noxafil obsahuje léčivou látku nazývanou posakonazol. Patří do skupiny léků zvaných
„antimykotika“. Používá se k prevenci a léčbě mnoha různých plísňových infekcí.
Tento lék účinkuje tak, že usmrcuje nebo zastavuje růst některých typů plísní, které mohou způsobovat
infekce.
Přípravek Noxafil lze použít u dospělých k léčbě plísňových infekcí způsobených plísněmi z rodu
Aspergillus.
Přípravek Noxafil lze použít u dospělých a dětí ve věku od 2 let, které váží více než 40 kg, k léčbě
následujících plísňových infekcí:
- infekce způsobené plísněmi rodu Aspergillus, které se nezlepšily během léčby antimykotickými
přípravky amfotericinem B nebo itrakonazolem nebo pokud musela být léčba těmito přípravky
ukončena;
- infekce způsobené plísněmi rodu Fusarium, které se nezlepšily během léčby amfotericinem B,
nebo pokud musela být léčba amfotericinem B ukončena;
- infekce způsobené plísněmi, které způsobují nemoci známé jako chromoblastomykóza
a mycetom, které se nezlepšily během léčby itrakonazolem, nebo pokud musela být léčba
itrakonazolem ukončena;
- infekce způsobené plísněmi zvanými Coccidioides, které se nezlepšily během léčby jedním
nebo více z následujících přípravků: amfotericin B, itrakonazol nebo flukonazol, nebo pokud
musela být léčba těmito přípravky ukončena.
Tento lék je také možné používat k prevenci plísňových infekcí u dospělých a dětí ve věku od 2 let,
které váží více než 40 kg, u nichž je vysoké riziko rozvoje plísňových infekcí, jako jsou:
- pacienti, kteří mají oslabený imunitní systém v důsledku chemoterapie akutní myeloidní
leukemie - pacienti, kteří užívají vysokodávkovou imunosupresivní léčbu po transplantaci
hematopoetických kmenových buněk 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Noxafil užívat
Neužívejte přípravek Noxafil
• jestliže jste alergický• jestliže užíváte: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, chinidin, jakékoli léky
obsahující námelové alkaloidy, jako je ergotamin nebo dihydroergotamin, nebo statiny, jako je
simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin.
• jestliže jste právě začali užívat venetoklax nebo se vaše dávka venetoklaxu pomalu zvyšuje
z důvodu léčby chronické lymfocytární leukémie Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Noxafil neužívejte. Pokud si nejste jistýobraťte se předtím, než začnete přípravek Noxafil užívat, na svého lékaře nebo lékárníka.
Přečtěte si níže kapitolu „Další léčivé přípravky a přípravek Noxafil“, kde najdete informace o dalších
lécích, které se mohou s přípravkem Noxafil vzájemně ovlivňovat.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Noxafil se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
jestliže:
• jste někdy mělitrakonazol nebo vorikonazol.
• máte nebo jste někdy mělpřípravkem provádět krevní testy.
• se u Vás objeví těžký průjem nebo zvracení, neboť tyto stavy mohou omezit účinnost tohoto
léčivého přípravku.
• máte abnormální záznam srdečního rytmu interval.
• máte slabost srdečního svalu nebo srdeční selhání.
• máte velmi pomalý tep.
• trpíte poruchami srdečního rytmu.
• máte jakékoliv potíže s hladinou draslíku, hořčíku nebo vápníku v krvi.
• užíváte vinkristin, vinblastin a další „vinka alkaloidy“ • užíváte venetoklax Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravek Noxafil užívat, na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.
Pokud se u Vás během užívání přípravku Noxafil vyvine těžký průjem nebo zvracení, ihned se obraťte
na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, protože to může zabránit správnému fungování léku.
Více informací je uvedeno v bodě Děti
Přípravek Noxafil se nemá používat u dětí mladších 2 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Noxafil
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalPřípravek Noxafil neužívejte, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:
• terfenadin • astemizol • cisaprid • pimozid • halofantrin • chinidin Přípravek Noxafil může zvyšovat množství těchto léků v krvi, což může vést k velmi závažným
změnám srdečního rytmu.
• všechny léky, které obsahují námelové alkaloidy, jako je ergotamin nebo dihydroergotamin,
které se používají k léčbě migrén. Přípravek Noxafil může zvyšovat množství těchto léků v krvi,
což může vést k velkému zhoršení prokrvení prstů na rukou nebo nohou a vést k jejich
poškození.
• statin, jako je simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin, které se používají k léčbě vysokého
cholesterolu.
• venetoklax, při použití na začátku léčby určitého typu rakoviny, chronické lymfocytární
leukémie Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Noxafil neužívejte. Pokud si nejste jistýobraťte se předtím, než začnete tento lék užívat, na svého lékaře nebo lékárníka.
Další léčivé přípravky
Pročtěte si výše uvedený seznam léčiv, která se během doby, kdy užíváte přípravek Noxafil, nesmí
užívat. Vedle těchto výše uvedených léčiv existují další léčiva, která s sebou nesou riziko vzniku
problémů se srdečním rytmem, které se při užívání s přípravkem Noxafil může zvýšit. Ujistěte se
prosím, že jste svému lékaři řeklbez lékařského předpisuNěkteré léky mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků přípravku Noxafil tím, že zvýší množství
přípravku Noxafil v krvi.
Následující léky mohou snížit účinnost přípravku Noxafil snížením jeho množství v krvi:
• rifabutin a rifampicin potřeba sledovat Váš krevní obraz a výskyt některých z možných nežádoucích účinků
rifabutinu.
• fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo primidon křečí• efavirenz a fosamprenavir, které jsou užívány k léčbě infekce HIV.
Přípravek Noxafil může případně zvýšit riziko nežádoucích účinků některých jiných léků zvýšením
množství těchto léků v krvi. Tyto léky zahrnují:
• vinkristin, vinblastin a ostatní vinka alkaloidy • venetoklax • cyklosporin • takrolimus a sirolimus • rifabutin • léky užívané k léčbě HIV zvané inhibitory proteázy podávány s ritonavirem• midazolam, triazolam, alprazolam nebo další benzodiazepiny snížení napětí svalů)
• diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin nebo další blokátory vápníkových kanálů k léčbě vysokého krevního tlaku)
• digoxin • glipizid nebo další deriváty sulfonylmočoviny • all-trans-retinová kyselina rakoviny krvePokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravek Noxafil užívat, na svého lékaře nebo lékárníka.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, poraďte se se svým lékařem dříve, než
začnete přípravek Noxafil užívat.
Neužívejte přípravek Noxafil během těhotenství, pokud Vám tak výslovně neřekne Váš lékař.
Pokud jste žena v plodném věku, používejte během léčby přípravkem Noxafil účinnou antikoncepci.
Pokud během léčby přípravkem Noxafil otěhotníte, kontaktujte ihned svého lékaře.
Během léčby přípravkem Noxafil nekojte. To proto, že malé množství může přecházet do mateřského
mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Během užívání přípravku Noxafil můžete pociťovat závrať, ospalost nebo mít rozmazané vidění, což
může mít vliv na Vaši schopnost řídit nebo používat nástroje či obsluhovat stroje. Pokud k tomu dojde,
neřiďte ani nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje a obraťte se na svého lékaře.
Přípravek Noxafil obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Noxafil užívá
Nezaměňujte přípravky Noxafil tablety a Noxafil perorální suspenze bez předchozí porady s lékařem
nebo lékárníkem, protože to může mít za následek nedostatečnou účinnost nebo zvýšené riziko
nežádoucích účinků.
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýKolik přípravku se užívá
Obvyklá dávka je 300 mg tabletyTrvání léčby může záviset na typu infekce, kterou máte, a Váš lékař jej může individuálně upravit.
Dávku ani léčebný režim si bez porady s lékařem sám/sama neupravujte.
Jak se přípravek užívá
• Tabletu polkněte celou a zapijte ji douškem vody.
• Tabletu nedrťte, nežvýkejte, nelámejte ani nerozpouštějte.
• Tablety lze užívat bez ohledu na jídlo.
Jestliže jste užilPokud si myslíte, že jste užiljděte do nemocnice.
Jestliže jste zapomněl• Pokud jste vynechal• Pokud však již téměř nastala doba pro další dávku, vynechte zapomenutou dávku a vraťte se
k obvyklému schématu.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilMáte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Neprodleně informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte
kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků – můžete potřebovat bezodkladnou
lékařskou péči:
• pocit na zvracení nebo zvracení, průjem
• známky jaterních potíží – zahrnují zežloutnutí kůže nebo bělma očí, neobvykle tmavou moč
nebo světlou stolici, pocit na zvracení bez zjevné příčiny, žaludeční problémy, ztrátu chuti
k jídlu nebo neobvyklou únavu nebo slabost, zvýšení jaterních enzymů prokázané krevními
testy
• alergická reakce
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás objeví kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:
Časté: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 10 osob
• změna hladin solí v krvi, prokázaná v krevních testech – příznaky zahrnují pocit zmatenosti
nebo slabosti
• abnormální pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, svědění, mravenčení, píchání nebo pálení
• bolest hlavy
• nízké hladiny draslíku – prokázané krevními testy
• nízké hladiny hořčíku – prokázané krevními testy
• vysoký krevní tlak
• ztráta chuti k jídlu, bolest břicha nebo podrážděný žaludek, plynatost, sucho v ústech, poruchy
vnímání chutí
• pálení žáhy • nízké počty „neutrofilů”, typ bílých krvinek vzniku infekcí a prokáže se krevními testy
• horečka
• pocit slabosti, závrati, únavy nebo ospalosti
• vyrážka
• svědění
• zácpa
• nepříjemný pocit v konečníku
Méně časté: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• anemie – příznaky zahrnují bolest hlavy, pocit únavy nebo závrať, dušnost nebo bledost
a nízkou hladinu hemoglobinu prokázanou krevními testy
• nízké počty krevních destiček ke krvácení
• nízké počty „leukocytů”, což je typ bílých krvinek může vést k větší náchylnosti k infekcím
• vysoké počty „eosinofilů”, což je typ bílých krvinek máte zánět
• zánět krevních cév
• problémy se srdečním rytmem
• záchvaty • poškození nervů • abnormální srdeční rytmus – prokáže se na elektrokardiogramu nebo zrychlený tep, vysoký nebo nízký krevní tlak
• nízký krevní tlak
• zánět slinivky břišní • narušení přísunu kyslíku do sleziny • závažné problémy s ledvinami – příznaky zahrnují větší nebo menší výdej moči, jinou barvu
moči, než je obvyklé
• vysoké hladiny kreatininu v krvi – prokážou se krevními testy
• kašel, škytavka
• krvácení z nosu
• silná, ostrá bolest na hrudi při nádechu • otok lymfatických uzlin • snížený pocit citlivosti, zvláště na kůži
• třes
• vysoké nebo nízké hladiny cukru v krvi
• rozmazané vidění, citlivost na světlo
• vypadávání vlasů • tvorba vředů v dutině ústní
• zimnice, celkový pocit nepohody
• bolest, bolest zad nebo šíje, bolest v horních nebo dolních končetinách
• zadržování vody • menstruační problémy • nespavost • úplná nebo částečná neschopnost řeči
• otok úst
• abnormální sny nebo potíže se spánkem
• problémy s koordinací pohybů nebo rovnováhou
• zánět sliznic
• pocit ucpaného nosu
• ztížené dýchání
• pocit nepohody na hrudi
• pocit nadýmání
• mírný až silný pocit na zvracení, zvracení, křeče a průjem, obvykle vyvolané virem, bolest
břicha
• říhání
• pocit neklidu
Vzácné: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 1 000 osob
• zánět plic – příznaky zahrnují pocit dušnosti a tvorbu zabarveného hlenu
• vysoký krevní tlak v plicních cévách plic a srdce
• krevní problémy, jako je neobvyklá srážlivost krve nebo prodloužené krvácení
• těžké alergické reakce, včetně rozsáhlé puchýřovité vyrážky a olupování kůže
• duševní problémy, jako je slyšení hlasů nebo vidění věcí, které neexistují
• mdloba
• problémy s myšlením nebo mluvením, trhavé pohyby, zvláště rukou, které nemůžete ovládat
• cévní mozková příhoda v končetinách
• vznik slepé nebo tmavé skvrny v zorném poli
• srdeční selhání nebo srdeční záchvat a úmrtí, problémy se srdečním rytmem s náhlým úmrtím
• krevní sraženiny v nohou otok nohou
• krevní sraženiny v plicích dýchání
•krvácení do žaludku nebo střev – příznaky zahrnují zvracení krve nebo krev ve stolici
•blokáda střev zabrání průchodu střevního obsahu do nižších částí střeva – příznaky zahrnují pocit nadmutosti,
zvracení, těžkou zácpu, ztrátu chuti k jídlu a křeče
• „hemolyticko-uremický syndrom” při rozpadu červených krvinek dojít spolu se selháním ledvin nebo bez něj
• „pancytopenie”, což je nízký počet všech krvinek destiček• velké purpurové skvrny na kůži • otok obličeje nebo jazyka
• deprese
• dvojité vidění
• bolest prsů
• nesprávná funkce nadledvin – to může vyvolat slabost, únavu, ztrátu chuti k jídlu, změny barvy
kůže
• nesprávná funkce hypofýzy – to může vyvolat nízké krevní hladiny některých hormonů, které
mají vliv na funkci mužských nebo ženských pohlavních orgánů
• potíže se sluchem
• pseudoaldosteronismus, který se projevuje vysokým krevním tlakem a nízkou hladinou draslíku
Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit
• někteří pacienti po užití přípravku Noxafil rovněž hlásili pocit zmatenosti.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků uvedených výše, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Noxafil uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na blistru za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Noxafil obsahuje
- Léčivou látkou přípravku Noxafil je posakonazol. Jedna tableta obsahuje 100 mg posakonazolu.
- Pomocnými látkami jsou: acetát-sukcinát hypromelózy; mikrokrystalická celulóza; hyprolóza 463polyvinylalkohol; makrogol 3350; oxid titaničitý Jak přípravek Noxafil vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Noxafil enterosolventní tablety jsou žluté potahované tablety tvaru tobolky na jedné straně
s vyraženým „100”, balené v blistrech v krabičkách po 24 Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
Držitel rozhodnutí o registraci
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Výrobce
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-msd_lv@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland HealthTel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována v <{MM/RRRR}><{měsíc RRRR}>.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Příbalová informace: informace pro uživatele
Noxafil 300 mg koncentrát pro infuzní roztok
posakonazol
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat,
protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám. Nedávejte jej žádné další osobě. Mohl by jí
ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Noxafil a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Noxafil používat
3. Jak se přípravek Noxafil používá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Noxafil uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Noxafil a k čemu se používá
Přípravek Noxafil obsahuje léčivou látku nazývanou posakonazol. Patří do skupiny léků zvaných
„antimykotika“. Přípravek Noxafil se používá k prevenci a léčbě mnoha různých plísňových infekcí.
Přípravek Noxafil účinkuje tak, že usmrcuje nebo zastavuje růst některých typů plísní, které mohou
způsobovat infekce.
Přípravek Noxafil lze použít u dospělých k léčbě plísňových infekcí způsobených plísněmi z rodu
Aspergillus.
Přípravek Noxafil lze použít u dospělých a dětí ve věku od 2 let k léčbě následujících typů plísňových
infekcí:
• infekce způsobené plísněmi rodu Aspergillus, které se nezlepšily během léčby antimykotickými
přípravky amfotericinem B nebo itrakonazolem, nebo pokud musela být léčba těmito přípravky
ukončena;
• infekce způsobené plísněmi rodu Fusarium, které se nezlepšily během léčby amfotericinem B,
nebo pokud musela být léčba amfotericinem B ukončena;
• infekce způsobené plísněmi, které způsobují nemoci známé jako chromoblastomykóza
a mycetom, které se nezlepšily během léčby itrakonazolem, nebo pokud musela být léčba
itrakonazolem ukončena;
• infekce způsobené plísněmi zvanými Coccidioides, které se nezlepšily během léčby jedním
nebo více z následujících přípravků: amfotericin B, itrakonazol nebo flukonazol, nebo pokud
musela být léčba těmito přípravky ukončena;
Přípravek Noxafil je také možné používat k prevenci plísňových infekcí u dospělých a dětí ve věku od
let, u nichž je vysoké riziko rozvoje plísňových infekcí, jako jsou:
• pacienti, kteří mají oslabený imunitní systém v důsledku chemoterapie akutní myeloidní
leukemie • pacienti, kteří užívají vysokodávkovou imunosupresivní léčbu po transplantaci
hematopoetických kmenových buněk 2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete přípravek Noxafil používat
Neužívejte přípravek Noxafil
• jestliže jste alergický• jestliže užíváte: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin, chinidin, jakékoli léky
obsahující námelové alkaloidy, jako je ergotamin nebo dihydroergotamin, nebo statiny, jako je
simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin.
• jestliže jste právě začali užívat venetoklax nebo se vaše dávka venetoklaxu pomalu zvyšuje
z důvodu léčby chronické lymfocytární leukémie Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Noxafil neužívejte. Pokud si nejste jistýporaďte se předtím, než začnete přípravek Noxafil užívat, se svým lékařem nebo lékárníkem.
Přečtěte si níže kapitolu „Další léčivé přípravky a přípravek Noxafil“, kde najdete informace o dalších
lécích, které se mohou s přípravkem Noxafil vzájemně ovlivňovat.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Noxafil se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou,
jestliže:
• jste někdy mělitrakonazol nebo vorikonazol.
• máte nebo jste někdy mělNoxafil provádět krevní testy.
• máte abnormální záznam srdečního rytmu interval.
• máte slabost srdečního svalu nebo srdeční selhání.
• máte velmi pomalý tep.
• trpíte poruchami srdečního rytmu.
• máte jakékoliv potíže s hladinou draslíku, hořčíku nebo vápníku v krvi.
• užíváte vinkristin, vinblastin a další „vinka alkaloidy“ • užíváte venetoklax Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravek Noxafil užívat, se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou.
Děti
Přípravek Noxafil nemá být podán dětem mladším 2 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Noxafil
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které užíváte, které jste v nedávné době
užívalPřípravek Noxafil neužívejte, pokud užíváte kterýkoli z následujících léků:
• terfenadin • astemizol • cisaprid • pimozid • halofantrin • chinidin Přípravek Noxafil může zvyšovat množství těchto léků v krvi, což může vést k velmi závažným
změnám srdečního rytmu.
• všechny léky, které obsahují námelové alkaloidy, jako je ergotamin nebo dihydroergotamin,
které se používají k léčbě migrén. Přípravek Noxafil může zvyšovat množství těchto léků v krvi,
což může vést k velkému zhoršení prokrvení prstů na rukou nebo nohou a vést k jejich
poškození.
• statin, jako je simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin, které se používají k léčbě vysokého
cholesterolu.
• venetoklax, při použití na začátku léčby určitého typu rakoviny, chronické lymfocytární
leukémie Pokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Noxafil neužívejte. Pokud si nejste jistýporaďte se předtím, než začnete přípravek Noxafil užívat, se svým lékařem nebo lékárníkem.
Další léčivé přípravky
Pročtěte si výše uvedený seznam léčiv, která se nesmí užívat současně s přípravkem Noxafil. Vedle
těchto výše uvedených léčiv existují další léčiva, která s sebou nesou riziko vzniku problémů se
srdečním rytmem, které se při užívání s přípravkem Noxafil může zvýšit. Ujistěte se prosím, že jste
svému lékaři řekllékařského předpisuNěkteré léky mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků přípravku Noxafil tím, že zvýší množství
přípravku Noxafil v krvi.
Následující léky mohou snížit účinnost přípravku Noxafil snížením jeho množství v krvi:
• rifabutin a rifampicin potřeba sledovat Váš krevní obraz a výskyt některých z možných nežádoucích účinků
rifabutinu.
• fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo primidon křečí• efavirenz a fosamprenavir, které jsou užívány k léčbě infekce HIV.
Přípravek Noxafil může případně zvýšit riziko nežádoucích účinků některých jiných léků zvýšením
množství těchto léků v krvi. Tyto léky zahrnují:
• vinkristin, vinblastin a ostatní „vinka alkaloidy“ • venetoklax • cyklosporin • takrolimus a sirolimus • rifabutin • léky užívané k léčbě HIV zvané inhibitory proteázy podávány s ritonavirem)
• midazolam, triazolam, alprazolam nebo další „benzodiazepiny“ ke snížení napětí svalů)
• diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin nebo další „blokátory vápníkových kanálů“ k léčbě vysokého krevního tlaku)
• digoxin • glipizid nebo další „deriváty sulfonylmočoviny“ • all-trans-retinová kyselina rakoviny krvePokud se Vás cokoli z výše uvedeného týká přípravek Noxafil užívat, se svým lékařem nebo lékárníkem.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, poraďte se se svým lékařem dříve, než
začnete přípravek Noxafil užívat. Neužívejte přípravek Noxafil během těhotenství, pokud Vám tak
výslovně neřekne Váš lékař.
Pokud jste žena v plodném věku, používejte během léčby přípravkem Noxafil účinnou antikoncepci.
Pokud během léčby přípravkem Noxafil otěhotníte, kontaktujte ihned svého lékaře.
Během léčby přípravkem Noxafil nekojte. To proto, že malé množství může přecházet do mateřského
mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Během užívání přípravku Noxafil můžete pociťovat závrať, ospalost nebo trpět rozmazaným viděním,
což může mít vliv na schopnost řídit nebo používat nástroje či obsluhovat stroje. Pokud k tomu dojde,
neřiďte ani nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje a obraťte se na svého lékaře.
Přípravek Noxafil obsahuje sodík
Maximální doporučená denní dávka tohoto léčivého přípravku obsahuje 924 mg sodíku kuchyňské solidospělého.
Poraďte se se svým lékařem nebo lékárníkem, pokud budete potřebovat přípravek Noxafil 300 mg
koncentrát pro infuzní roztok nebo více denně po delší dobu, zejména pokud jste bylabyste dodržovalPřípravek Noxafil obsahuje cyklodextrin
Tento léčivý přípravek obsahuje 6 680 mg cyklodextrinu v jedné injekční lahvičce.
3. Jak se přípravek Noxafil používá
Vždy užívejte tento přípravek přesně podle pokynů svého lékaře nebo lékárníka. Pokud si nejste
jistýDoporučená dávka pro dospělé je 300 mg dvakrát denně první den a poté 300 mg jednou denně.
Doporučená dávka pro děti ve věku od 2 let do méně než 18 let je 6 mg/kg až do maxima 300 mg
dvakrát denně první den, následované dávkováním 6 mg/kg až do maxima 300 mg jednou denně.
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok lékárník nebo zdravotní sestra naředí na správnou
koncentraci.
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok vždy připraví a podá zdravotnický pracovník.
Přípravek Noxafil Vám bude podán:
• plastovou hadičkou zavedenou do žíly • obvykle více než 90 minut
Trvání léčby může záviset na typu infekce, kterou máte, nebo na době, po kterou Váš imunitní systém
nebude řádně fungovat, přičemž Vám jej Váš lékař může individuálně upravit. Svou dávku
neupravujte ani neměňte léčebný režim bez předchozí porady s lékařem.
Jestliže byla vynechána dávka přípravku Noxafil
Jelikož Vám tento léčivý přípravek bude podáván pod pečlivým lékařským dohledem, není
pravděpodobné, že by došlo k vynechání dávky. Pokud nicméně máte za to, že se na dávku
zapomnělo, obraťte se na svého lékaře nebo lékárníka.
Pokud Vám léčbu přípravkem Noxafil vysadí lékař, nemělMáte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Neprodleně informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte
kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků – můžete potřebovat bezodkladnou
lékařskou péči:
• pocit na zvracení nebo zvracení, průjem
• známky jaterních potíží, které zahrnují zežloutnutí kůže nebo očního bělma, neobvykle tmavou
moč nebo světlou stolici, pocit na zvracení bez zjevné příčiny, žaludeční problémy, ztrátu chuti
k jídlu nebo neobvyklou únavu nebo slabost, zvýšení jaterních enzymů prokázané krevními
testy
• alergická reakce
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte kterýkoli z následujících
nežádoucích účinků:
Časté: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 10 osob
• změna hladin solí v krvi prokázaná v krevních testech – příznaky zahrnují pocit zmatenosti nebo
slabosti
• abnormální pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, svědění, mravenčení, píchání nebo pálení
• otok, zarudnutí a citlivost podél žíly, do které se přípravek Noxafil podával
• bolest hlavy
• nízké hladiny draslíku – prokázané krevními testy
• nízké hladiny hořčíku – prokázané krevními testy
• vysoký krevní tlak
• ztráta chuti k jídlu, bolest břicha nebo podrážděný žaludek, plynatost, sucho v ústech, poruchy
vnímání chutí
• pálení žáhy • nízké počty „neutrofilů”, typ bílých krvinek vzniku infekcí a prokáže se krevními testy
• horečka
• pocit slabosti, závrati, únavy nebo ospalosti
• vyrážka
• svědění
• zácpa
• nepříjemný pocit v konečníku
Méně časté: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• anemie – příznaky zahrnují bolest hlavy, pocit únavy nebo závrať, dušnost nebo bledost
a nízkou hladinu hemoglobinu prokázanou krevními testy
• nízké počty krevních destiček ke krvácení
• nízké počty „leukocytů”, což je typ bílých krvinek může vést k větší náchylnosti k infekcím
• vysoké počty „eosinofilů”, což je typ bílých krvinek máte zánět
• zánět krevních cév
• problémy se srdečním rytmem
• záchvaty • poškození nervů • abnormální srdeční rytmus – prokáže se na elektrokardiogramu nebo zrychlený tep, vysoký nebo nízký krevní tlak
• nízký krevní tlak
• zánět slinivky břišní • narušení přísunu kyslíku do sleziny • závažné problémy s ledvinami – příznaky zahrnují větší nebo menší výdej moči, která má jinou
barvu, než je obvyklé
• vysoké hladiny kreatininu v krvi – prokážou se krevními testy
• kašel, škytavka
• krvácení z nosu
• silná, ostrá bolest na hrudi při nádechu • otok lymfatických uzlin • snížený pocit citlivosti, zvláště na kůži
• třes
• vysoké nebo nízké hladiny cukru v krvi
• rozmazané vidění, citlivost na světlo
• vypadávání vlasů • tvorba vředů v dutině ústní
• zimnice, celkový pocit nepohody
• bolest, bolest zad nebo šíje, bolest v horních nebo dolních končetinách
• zadržování vody • menstruační problémy • nespavost • částečná nebo úplná neschopnost mluvit
• otok úst
• abnormální sny nebo potíže se spánkem
• problémy s koordinací pohybů nebo rovnováhou
• zánět sliznic
• pocit ucpaného nosu
• ztížené dýchání
• pocit nepohody na hrudi
• pocit nadýmání
• mírný až silný pocit na zvracení, zvracení, křeče a průjem, obvykle vyvolané virem, bolest
břicha
• říhání
• pocit neklidu
• zánět nebo bolest v místě injekce
Vzácné: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 1 000 osob
• zánět plic – příznaky zahrnují pocit dušnosti a tvorbu zabarveného hlenu
• vysoký krevní tlak v plicních cévách plic a srdce
• krevní problémy, jako je neobvyklá srážlivost krve nebo prodloužené krvácení
• těžké alergické reakce, včetně rozsáhlé vyrážky s tvorbou puchýřů a olupování kůže
• duševní problémy, jako je slyšení hlasů nebo vidění věcí, které neexistují
• mdloba
• problémy s myšlením nebo mluvením, trhavé pohyby, zvláště rukou, které nemůžete ovládat
• cévní mozková příhoda v končetinách
• vznik slepé nebo tmavé skvrny v zorném poli
• srdeční selhání nebo srdeční záchvat a úmrtí, problémy se srdečním rytmem s náhlým úmrtím
• krevní sraženiny v dolních končetinách bolest nebo otok dolních končetin
• krevní sraženiny v plicích při dýchání
• krvácení do žaludku nebo střev – příznaky zahrnují zvracení krve nebo krev ve stolici
• blokáda střev zabrání průchodu střevního obsahu do nižších částí střeva – příznaky zahrnují pocit nadýmání,
zvracení, těžkou zácpu, ztrátu chuti k jídlu a křeče
• „hemolyticko-uremický syndrom” při rozpadu červených krvinek dojít spolu se selháním ledvin nebo bez něj
• „pancytopenie”, což je nízký počet všech krevních buněk a krevních destiček• velké purpurové skvrny na kůži • otok obličeje nebo jazyka
• deprese
• dvojité vidění
• bolest prsů
• nesprávná funkce nadledvin – což může vyvolat slabost, únavu, ztrátu chuti k jídlu, změny
barvy kůže
• nesprávná funkce hypofýzy – což může vyvolat nízké krevní hladiny některých hormonů, které
mají vliv na funkci mužských nebo ženských pohlavních orgánů
• potíže se sluchem
• pseudoaldosteronismus, který se projevuje vysokým krevním tlakem a nízkou hladinou draslíku
Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit
• někteří pacienti po užití přípravku Noxafil rovněž hlásili pocit zmatenosti.
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud zaznamenáte některý z výše
uvedených nežádoucích účinků.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi nebo
zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou uvedeny
v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo prostřednictvím národního
systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením nežádoucích účinků můžete
přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Noxafil uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na štítku. Doba použitelnosti se
vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Uchovávejte v chladničce Jakmile se připraví, je nutno přípravek použít okamžitě. Pokud se nepoužije ihned, lze roztok
uchovávat po dobu až 24 hodin při teplotě 2 °C – 8 °C k jednorázovému použití a veškerý nepoužitý roztok se musí zlikvidovat.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky do odpadních vod nebo domácího odpadu. Zeptejte se svého
lékárníka, jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní
prostředí.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Noxafil obsahuje
- Léčivou látkou je posakonazol. Jedna injekční lahvička obsahuje 300 mg posakonazolu.
- Pomocnými látkami jsou: sodná sůl sulfobutoxybetadexu chlorovodíková Jak přípravek Noxafil vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok je čirý, bezbarvý až žlutý roztok. Změny barvy
v rámci tohoto rozpětí nemají na kvalitu přípravku vliv.
Tento léčivý přípravek je k dispozici v jednorázové injekční lahvičce uzavřené bromobutylovou
pryžovou zátkou a hliníkovým uzávěrem.
Držitel rozhodnutí o registraci
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Výrobce
Organon Heist bv
Industriepark 2220 Heist-op-den-Berg
Belgie
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-msd_lv@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována v <{MM/RRRR}><{měsíc RRRR}>.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou uveřejněny na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.
Následující informace jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky:
Návod k podávání přípravku Noxafil koncentrát pro infuzní roztok
•Vychlazenou injekční lahvičku přípravku Noxafil nechte ohřát na pokojovou teplotu.
•Asepticky přeneste 16,7 ml posakonazolu do intravenózního vaku kompatibilní rozpouštědlo 283 ml v závislosti na konečné koncentraci, které má být dosaženo vyšší než 2 mg/ml• Podejte centrální žilní kanylou, včetně centrálního žilního katetru nebo periferně zavedeného
centrálního žilního katetru Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se nesmí podávat jako bolus.
•Pokud není centrální žilní katetr k dispozici, lze podat periferním žilním katetrem jednorázovou
infuzi o takovém objemu, aby se dosáhlo naředění na přibližně 2 mg/ml. Pokud se podává
periferním žilním katetrem, je nutno infuzi podávat po dobu přibližně 30 minut.
Poznámka: v klinických studiích vedly opakované periferní infuze podávané do stejné žíly
k reakcím v místě infuze •Přípravek Noxafil je určen k jednorázovému použití.
Následující léčivé přípravky lze infundovat současně stejnou infuzní linkou přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok:
Amikacin sulfát
Kaspofungin
Ciprofloxacin
Daptomycin
Dobutamin hydrochlorid
Famotidin
Filgrastim
Gentamicin sulfát
Hydromorfon hydrochlorid
Levofloxacin
Lorazepam
Meropenem
Mikafungin
Morfin sulfát
Norepinefrin-tartarát
Chlorid draselný
Vankomycin hydrochlorid
Další přípravky, které nejsou uvedené v tabulce výše, se nesmí podávat souběžně s přípravkem
Noxafil stejnou intravenózní hadičkou Přípravek Noxafil koncentrát pro infuzní roztok se před podáním musí vizuálně zkontrolovat
na výskyt částic. Barva roztoku přípravku Noxafil se pohybuje od bezbarvé do světle žluté. Změny
barvy v tomto rozmezí nemají na kvalitu přípravku vliv.
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
Přípravek Noxafil se nesmí ředit:
Ringerovým roztokem s laktátem
5% glukózou s Ringerovým roztokem s laktátem
4,2% roztokem hydrogenuhličitanu sodného
Tento léčivý přípravek se nesmí mísit s jinými léčivými přípravky, kromě přípravků uvedených dále:
5% glukóza ve vodě
0,9% chlorid sodný
0,45% chlorid sodný
5% glukóza a 0,45% chlorid sodný
5% glukóza a 0,9% chlorid sodný
5% glukóza a 20 mekv KCl
Příbalová informace: informace pro uživatele
Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
posakonazol
Přečtěte si pozorně celou příbalovou informaci dříve, než začnete tento přípravek užívat nebo
podávat Vašemu dítěti, protože obsahuje pro Vás důležité údaje.
- Ponechte si příbalovou informaci pro případ, že si ji budete potřebovat přečíst znovu.
- Máte-li jakékoli další otázky, zeptejte se svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestry.
- Tento přípravek byl předepsán výhradně Vám nebo Vašemu dítěti. Nedávejte jej žádné další
osobě. Mohl by jí ublížit, a to i tehdy, má-li stejné známky onemocnění jako Vy.
- Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři, lékárníkovi
nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které nejsou
uvedeny v této příbalové informaci. Viz bod Co naleznete v této příbalové informaci
1. Co je přípravek Noxafil a k čemu se používá
2. Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Noxafil užívat
3. Jak se přípravek Noxafil užívá
4. Možné nežádoucí účinky
5. Jak přípravek Noxafil uchovávat
6. Obsah balení a další informace
1. Co je přípravek Noxafil a k čemu se používá
Přípravek Noxafil obsahuje léčivou látku nazývanou posakonazol. Patří do skupiny léků zvaných
„antimykotika“. Používá se k prevenci a léčbě mnoha různých plísňových infekcí.
Tento lék účinkuje tak, že usmrcuje nebo zastavuje růst některých typů plísní, které mohou způsobovat
infekce.
Přípravek Noxafil lze použít u dětí ve věku od 2 let k léčbě následujících typů plísňových infekcí,
pokud jiná antimykotika nezabírala nebo pokud jste je musel• infekce způsobené plísněmi rodu Aspergillus, které se nezlepšily během léčby antimykotickými
přípravky amfotericin B nebo itrakonazol, nebo pokud musela být léčba těmito přípravky
ukončena;
• infekce způsobené plísněmi rodu Fusarium, které se nezlepšily během léčby amfotericinem B,
nebo pokud musela být léčba amfotericinem B ukončena;
• infekce způsobené plísněmi, které způsobují nemoci známé jako chromoblastomykóza
a mycetom, které se nezlepšily během léčby itrakonazolem, nebo pokud musela být léčba
itrakonazolem ukončena;
• infekce způsobené plísněmi zvanými Coccidioides, které se nezlepšily během léčby jedním
nebo více z následujících přípravků: amfotericin B, itrakonazol nebo flukonazol, nebo pokud
musela být léčba těmito přípravky ukončena.
Tento lék je také možné používat k prevenci plísňových infekcí u dětí ve věku od 2 let, u nichž je
vysoké riziko rozvoje plísňových infekcí, jako jsou:
• pacienti, kteří mají oslabený imunitní systém v důsledku chemoterapie akutní myeloidní
leukemie • pacienti, kteří užívají vysokodávkovou imunosupresivní léčbu po transplantaci
hematopoetických kmenových buněk 2.Čemu musíte věnovat pozornost, než začnete Vy nebo Vaše dítě přípravek Noxafil užívat
Neužívejte přípravek Noxafil
• jestliže jste Vy nebo Vaše dítě alergickýtohoto přípravku • jestliže Vy nebo Vaše dítě užíváte: terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin,
chinidin, jakékoli léky obsahující námelové alkaloidy, jako je ergotamin nebo
dihydroergotamin, nebo statiny, jako je simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin.
• jestliže jste právě začali užívat venetoklax nebo se vaše dávka venetoklaxu pomalu zvyšuje
z důvodu léčby chronické lymfocytární leukémie Pokud se Vás nebo Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Noxafil neužívejte. Pokud
si nejste jistýlékárníka.
Přečtěte si níže kapitolu „Další léčivé přípravky a přípravek Noxafil“, kde najdete informace o dalších
lécích, které se mohou s přípravkem Noxafil vzájemně ovlivňovat.
Upozornění a opatření
Před užitím přípravku Noxafil se poraďte se svým lékařem, lékárníkem nebo zdravotní sestrou, jestliže
Vy nebo Vaše dítě:
• jste někdy mělitrakonazol nebo vorikonazol.
• máte nebo jste někdy mělpřípravkem provádět krevní testy.
• se u Vás objeví těžký průjem nebo zvracení, neboť tyto stavy mohou omezit účinnost tohoto
léčivého přípravku.
• máte abnormální záznam srdečního rytmu interval.
• máte slabost srdečního svalu nebo srdeční selhání.
• máte velmi pomalý tep.
• trpíte poruchami srdečního rytmu.
• máte jakékoliv potíže s hladinou draslíku, hořčíku nebo vápníku v krvi.
• užíváte vinkristin, vinblastin a další „vinka alkaloidy“ • užíváte venetoklax Pokud se Vás nebo Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká předtím, než začnete přípravek Noxafil užívat, na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru.
Pokud se u Vás během užívání přípravku Noxafil vyvine těžký průjem nebo zvracení, ihned se obraťte
na svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, protože to může zabránit správnému fungování léku.
Více informací je uvedeno v bodě Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi s jídlem a pitím
Tento léčivý přípravek lze užívat s jídlem nebo bez jídla.
Alkohol může ovlivnit vstřebávání tohoto léku.
Děti
Přípravek Noxafil se nemá používat u dětí mladších 2 let.
Další léčivé přípravky a přípravek Noxafil
Informujte svého lékaře nebo lékárníka o všech lécích, které Vy nebo Vaše dítě užíváte, které jste
v nedávné době užívalNeužívejte přípravek Noxafil, pokud Vy nebo Vaše dítě užíváte kterýkoli z následujících léků:
•terfenadin • astemizol • cisaprid • pimozid • halofantrin • chinidin Přípravek Noxafil může zvyšovat množství těchto léků v krvi, což může vést k velmi závažným
změnám srdečního rytmu.
• všechny léky, které obsahují námelové alkaloidy, jako je ergotamin nebo dihydroergotamin,
které se používají k léčbě migrén. Přípravek Noxafil může zvyšovat množství těchto léků v krvi,
což může vést k velkému zhoršení prokrvení prstů na rukou nebo nohou a vést k jejich
poškození.
• statin, jako je simvastatin, atorvastatin nebo lovastatin, které se používají k léčbě vysokého
cholesterolu.
• venetoklax, při použití na začátku léčby určitého typu rakoviny, chronické lymfocytární
leukémie Pokud se Vás nebo Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká, přípravek Noxafil neužívejte. Pokud
si nejste jistýDalší léčivé přípravky
Pročtěte si výše uvedený seznam léčiv, která se během doby, kdy užíváte Vy nebo Vaše dítě přípravek
Noxafil, nesmí užívat. Vedle těchto výše uvedených léčiv existují další léčiva, která s sebou nesou
riziko vzniku problémů se srdečním rytmem, které se při užívání s přípravkem Noxafil může zvýšit.
Ujistěte se prosím, že jste svému lékaři řekllékařský předpis nebo dostupných bez lékařského předpisuNěkteré léky mohou zvyšovat riziko nežádoucích účinků přípravku Noxafil tím, že zvýší množství
přípravku Noxafil v krvi.
Následující léky mohou snížit účinnost přípravku Noxafil snížením jeho množství v krvi:
• rifabutin a rifampicin potřeba sledovat Váš krevní obraz a výskyt některých z možných nežádoucích účinků
rifabutinu.
• fenytoin, karbamazepin, fenobarbital nebo primidon křečí• efavirenz a fosamprenavir, které jsou užívány k léčbě infekce HIV.
Přípravek Noxafil může případně zvýšit riziko nežádoucích účinků některých jiných léků zvýšením
množství těchto léků v krvi. Tyto léky zahrnují:
• vinkristin, vinblastin a ostatní vinka alkaloidy • venetoklax • cyklosporin • takrolimus a sirolimus • rifabutin • léky užívané k léčbě HIV zvané inhibitory proteázy podávány s ritonavirem)
• midazolam, triazolam, alprazolam nebo další benzodiazepiny snížení napětí svalů)
• diltiazem, verapamil, nifedipin, nisoldipin nebo další blokátory vápníkových kanálů k léčbě vysokého krevního tlaku)
• digoxin • glipizid nebo další deriváty sulfonylmočoviny • all-trans-retinová kyselina rakoviny krvePokud se Vás nebo Vašeho dítěte cokoli z výše uvedeného týká předtím, než začnete přípravek Noxafil užívat, na svého lékaře nebo lékárníka.
Těhotenství a kojení
Pokud jste těhotná, domníváte se, že můžete být těhotná, poraďte se se svým lékařem dříve, než
začnete přípravek Noxafil užívat.
Neužívejte přípravek Noxafil během těhotenství, pokud Vám tak výslovně neřekne Váš lékař.
Pokud jste žena v plodném věku, používejte během léčby přípravkem Noxafil účinnou antikoncepci.
Pokud během léčby přípravkem Noxafil otěhotníte, kontaktujte ihned svého lékaře.
Během léčby přípravkem Noxafil nekojte. To proto, že malé množství může přecházet do mateřského
mléka.
Řízení dopravních prostředků a obsluha strojů
Během užívání přípravku Noxafil můžete pociťovat závrať, ospalost nebo mít rozmazané vidění, což
může mít vliv na Vaši schopnost řídit nebo používat nástroje či obsluhovat stroje. Pokud k tomu dojde,
neřiďte ani nepoužívejte žádné nástroje ani neobsluhujte stroje a obraťte se na svého lékaře.
Přípravek Noxafil obsahuje methylparaben a propylparaben
Tento léčivý přípravek obsahuje methylparaben reakce Přípravek Noxafil obsahuje sorbitol
Tento léčivý přípravek obsahuje 47 mg sorbitolu Sorbitol je zdrojem fruktózy. Pokud Vám lékař sdělil, že nesnášíte cukry nebo pokud máte diagnostikovanou vrozenou nesnášenlivost fruktózy, což je vzácné genetické
onemocnění, při kterém pacienti nejsou schopni rozložit fruktózu, informujte svého lékaře, než je Vám
podán Přípravek Noxafil obsahuje propylenglykol
Tento léčivý přípravek obsahuje 7 mg propylenglykolu Přípravek Noxafil obsahuje sodík
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol v podstatě „bez sodíku“.
3. Jak se přípravek Noxafil užívá
Nezaměňujte užívání přípravku Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
a přípravku Noxafil perorální suspenze.
Vždy podávejte tento přípravek Vašemu dítěti přesně podle pokynů jeho lékaře nebo lékárníka. Pokud
si nejste jistý• Informace o přípravě a podávání dávky přípravku Noxafil naleznete v příručce. Příručku si
uschovejte a při každé přípravě přípravku dodržujte v ní uvedené instrukce. Příručku noste
s sebou na kontroly dítěte u lékaře.
• Ujistěte se, že Vám lékař nebo lékárník vysvětlil, jak dítěti připravit a podat správnou dávku.
• Prášek pro perorální suspenzi musí být před použitím smíchán s dodaným rozpouštědlem. Dítěti
musíte podat do 30 minut od smíchání.
• K přípravě Noxafilu musí být použito POUZE rozpouštědlo ze soupravy.
• Pro zajištění podání správné dávky musí být k přípravě a podání použity POUZE dodané
injekční stříkačky se zářezem na hrotu.
• Ujistěte se, že dodržujete pokyny lékaře. Lékař Vám řekne, zda a kdy máte ukončit podávání
přípravku Noxafil dítěti.
Kolik přípravku se užívá
Doporučená dávka pro děti ve věku od 2 do méně než 18 let, vážící 10-40 kg, je uvedena v tabulce
níže.
Tělesná hmotnost
Dávka 10-<12 kg 90 mg 12-<17 kg 120 mg 17-<21 kg 150 mg 21-<26 kg 180 mg 26-<36 kg 210 mg 36-40 kg 240 mg 1. den je doporučená dávka podána dvakrát.
Po 1. dni je doporučená dávka podávána jednou denně.
U dětí vážících > 40 kg, které mohou spolknout celou tabletu, se doporučuje použít Noxafil tablety.
Doba trvání léčby může záviset na typu infekce nebo délce doby, kdy imunitní systém nefunguje
správně, a může být individuálně změněna lékařem. Bez konzultace s lékařem, který předepsal lék,
neměňte dávku ani léčebný režim.
Jestliže jste Vy nebo Vaše dítě užilPokud si myslíte, že jste Vy nebo Vaše dítě užilmělJestliže jste zapomněl• Pokud jste vynechal• Pokud však již téměř nastala doba pro další dávku, vynechte zapomenutou dávku a vraťte se
k obvyklému schématu.
• Nezdvojnásobujte následující dávku, abyste nahradilMáte-li jakékoli další otázky týkající se užívání tohoto přípravku, zeptejte se svého lékaře, lékárníka
nebo zdravotní sestry.
4. Možné nežádoucí účinky
Podobně jako všechny léky, může mít i tento přípravek nežádoucí účinky, které se ale nemusí
vyskytnout u každého.
Závažné nežádoucí účinky
Neprodleně informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, jestliže zaznamenáte
kterýkoli z následujících závažných nežádoucích účinků – Vy nebo Vaše dítě můžete potřebovat
bezodkladnou lékařskou péči:
• pocit na zvracení nebo zvracení, průjem
• známky jaterních potíží – zahrnují zežloutnutí kůže nebo bělma očí, neobvykle tmavou moč
nebo světlou stolici, pocit na zvracení bez zjevné příčiny, žaludeční problémy, ztrátu chuti
k jídlu nebo neobvyklou únavu nebo slabost, zvýšení jaterních enzymů prokázané krevními
testy
• alergická reakce
Další nežádoucí účinky
Informujte svého lékaře, lékárníka nebo zdravotní sestru, pokud se u Vás objeví kterýkoli
z následujících nežádoucích účinků:
Časté: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 10 osob
• změna hladin solí v krvi, prokázaná v krevních testech – příznaky zahrnují pocit zmatenosti
nebo slabosti
• abnormální pocity na kůži, jako je necitlivost, brnění, svědění, mravenčení, píchání nebo pálení
• bolest hlavy
• nízké hladiny draslíku – prokázané krevními testy
• nízké hladiny hořčíku – prokázané krevními testy
• vysoký krevní tlak
• ztráta chuti k jídlu, bolest břicha nebo podrážděný žaludek, plynatost, sucho v ústech, poruchy
vnímání chutí
• pálení žáhy • nízké počty „neutrofilů”, typ bílých krvinek vzniku infekcí a prokáže se krevními testy
• horečka
• pocit slabosti, závrati, únavy nebo ospalosti
• vyrážka
• svědění
• zácpa
• nepříjemný pocit v konečníku
Méně časté: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 ze 100 osob
• anémie – příznaky zahrnují bolest hlavy, pocit únavy nebo závrať, dušnost nebo bledost
a nízkou hladinu hemoglobinu prokázanou krevními testy
• nízké počty krevních destiček ke krvácení
• nízké počty „leukocytů”, což je typ bílých krvinek může vést k větší náchylnosti k infekcím
• vysoké počty „eosinofilů”, což je typ bílých krvinek máte zánět
• zánět krevních cév
• problémy se srdečním rytmem
• záchvaty • poškození nervů • abnormální srdeční rytmus – prokáže se na elektrokardiogramu nebo zrychlený tep, vysoký nebo nízký krevní tlak
• nízký krevní tlak
• zánět slinivky břišní • narušení přísunu kyslíku do sleziny • závažné problémy s ledvinami – příznaky zahrnují větší nebo menší výdej moči, jinou barvu
moči, než je obvyklé
• vysoké hladiny kreatininu v krvi – prokážou se krevními testy
• kašel, škytavka
• krvácení z nosu
• silná, ostrá bolest na hrudi při nádechu • otok lymfatických uzlin • snížený pocit citlivosti, zvláště na kůži
• třes
• vysoké nebo nízké hladiny cukru v krvi
• rozmazané vidění, citlivost na světlo
• vypadávání vlasů • tvorba vředů v dutině ústní
• zimnice, celkový pocit nepohody
• bolest, bolest zad nebo šíje, bolest v horních nebo dolních končetinách
• zadržování vody • menstruační problémy • nespavost • úplná nebo částečná neschopnost řeči
• otok úst
• abnormální sny nebo potíže se spánkem
• problémy s koordinací pohybů nebo rovnováhou
• zánět sliznic
• pocit ucpaného nosu
• ztížené dýchání
• pocit nepohody na hrudi
• pocit nadýmání
• mírný až silný pocit na zvracení, zvracení, křeče a průjem, obvykle vyvolané virem, bolest
břicha
• říhání
• pocit neklidu
Vzácné: následující nežádoucí účinky mohou postihnout až 1 z 1 000 osob
• zánět plic – příznaky zahrnují pocit dušnosti a tvorbu zabarveného hlenu
• vysoký krevní tlak v plicních cévách plic a srdce
• krevní problémy, jako je neobvyklá srážlivost krve nebo prodloužené krvácení
• těžké alergické reakce, včetně rozsáhlé vyrážky s tvorbou puchýřů a olupování kůže
• duševní problémy, jako je slyšení hlasů nebo vidění věcí, které neexistují
• mdloba
• problémy s myšlením nebo mluvením, trhavé pohyby, zvláště rukou, které nemůžete ovládat
• cévní mozková příhoda v končetinách
• vznik slepé nebo tmavé skvrny v zorném poli
• srdeční selhání nebo srdeční záchvat úmrtí, problémy se srdečním rytmem s náhlým úmrtím
• krevní sraženiny v dolních končetinách bolest nebo otok dolních končetin
• krevní sraženiny v plicích dýchání
• krvácení do žaludku nebo střev – příznaky zahrnují zvracení krve nebo krev ve stolici
• blokáda střev zabrání průchodu střevního obsahu do nižších částí střeva – příznaky zahrnují pocit nadýmání,
zvracení, těžkou zácpu, ztrátu chuti k jídlu a křeče
• „hemolyticko-uremický syndrom” při rozpadu červených krvinek dojít spolu se selháním ledvin nebo bez něj
• „pancytopenie”, což je nízký počet všech krevních buněk a krevních destiček• velké purpurové skvrny na kůži • otok obličeje nebo jazyka
• deprese
• dvojité vidění
• bolest prsů
• nesprávná funkce nadledvin – což může vyvolat slabost, únavu, ztrátu chuti k jídlu, změny
barvy kůže
• nesprávná funkce hypofýzy – což může vyvolat nízké krevní hladiny některých hormonů, které
mají vliv na funkci mužských nebo ženských pohlavních orgánů
• potíže se sluchem
• pseudoaldosteronismus, který se projevuje vysokým krevním tlakem a nízkou hladinou draslíku
Není známo: frekvenci nelze z dostupných údajů určit
• někteří pacienti po užití přípravku Noxafil rovněž hlásili pocit zmatenosti.
Pokud se u Vás vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků uvedených výše, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře.
Hlášení nežádoucích účinků
Pokud se u Vás nebo vašeho dítěte vyskytne kterýkoli z nežádoucích účinků, sdělte to svému lékaři,
lékárníkovi nebo zdravotní sestře. Stejně postupujte v případě jakýchkoli nežádoucích účinků, které
nejsou uvedeny v této příbalové informaci. Nežádoucí účinky můžete hlásit také přímo
prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích účinků uvedeného v Dodatku V. Nahlášením
nežádoucích účinků můžete přispět k získání více informací o bezpečnosti tohoto přípravku.
5. Jak přípravek Noxafil uchovávat
Uchovávejte tento přípravek mimo dohled a dosah dětí.
Nepoužívejte tento přípravek po uplynutí doby použitelnosti uvedené na krabičce za EXP. Doba
použitelnosti se vztahuje k poslednímu dni uvedeného měsíce.
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
Nevyhazujte žádné léčivé přípravky nebo rozpouštědlo do odpadních vod. Zeptejte se svého lékárníka,
jak naložit s přípravky, které již nepoužíváte. Tato opatření pomáhají chránit životní prostředí.
Správný způsob likvidace zbytku léčivého přípravku naleznete v příručce.
6. Obsah balení a další informace
Co přípravek Noxafil obsahuje
Léčivou látkou je posakonazol. Sáček na jedno použití s enterosolventním práškem pro perorální
suspenzi je téměř bílý až žlutý prášek obsahující 300 mg posakonazolu.
Další látkou je: acetát-sukcinát hypromelózy.
Rozpouštědlo obsahuje následující pomocné látky: čištěná voda; glycerol xanthanová guma mikrokrystalická celulóza a sodná sůl karmelózy; karagenan, síran vápenatý, fosforečnan sodný
citrusové aroma emulze Af Jak přípravek Noxafil vypadá a co obsahuje toto balení
Přípravek Noxafil enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi je dodáván jako balení
obsahující:
Balení 1: Souprava obsahuje 8 dětských bezpečnostních sáčků na jedno použití
stříkačky se zářezem na hrotu, 2 mísicí nádobky, jednu 473ml lahev s rozpouštědlem s polypropylenovým s rozpouštědlem.
Balení 2: krabička se šesti 3ml hrotu.
Jeden sáček na jednorázové použití obsahuje 300 mg posakonazolu, který je suspendován v 9 ml
rozpouštědla, pro získání celkem 10 ml suspenze s konečnou koncentrací přibližně 30 mg/ml.
Držitel rozhodnutí o registraci a výrobce
Merck Sharp & Dohme B.V.
Waarderweg 2031 BN Haarlem
Nizozemsko
Další informace o tomto přípravku získáte u místního zástupce držitele rozhodnutí o registraci:
België/Belgique/Belgien
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 Lietuva
UAB Merck Sharp & Dohme
Tel. + 370 5 278 02 msd_lietuva@merck.com
България
Мерк Шарп и Доум България ЕООД
Тел.: +359 2 819 info-msdbg@merck.com
Luxembourg/Luxemburg
MSD Belgium
Tél/Tel : +32 Česká republika
Merck Sharp & Dohme s.r.o.
Tel: +420 233 010 dpoc_czechslovak@merck.com
Magyarország
MSD Pharma Hungary Kft.
Tel.: +36 1 888 hungary_msd@merck.com
Danmark
MSD Danmark ApS
Tlf: + 45 44 82 dkmail@merck.com
Malta
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Tel.: 8007 4433 Deutschland
MSD Sharp & Dohme GmbH
Tel: 0800 673 673 673 Nederland
Merck Sharp & Dohme B.V.
Tel: 0800 9999000 Eesti
Merck Sharp & Dohme OÜ
Tel.: + 372 6144 msdeesti@merck.com
Norge
MSD Tlf: +47 32 20 73 msdnorge@msd.no
Ελλάδα
MSD Α.Φ.Β.Ε.Ε.
Τηλ: +30 210 98 97 dpoc_greece@merck.com
Österreich
Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H.
Tel: +43 España
Merck Sharp & Dohme de España, S.A.
Tel: +34 91 321 06 msd_info@merck.com
Polska
MSD Polska Sp. z o.o.
Tel.: +48 22 549 51 msdpolska@merck.com
France
MSD France
Tél. +33 Merck Sharp & Dohme, Lda
Tel: +351 21 446 inform_pt@merck.com
Hrvatska
Merck Sharp & Dohme d.o.o.
Tel: + 385 1 6611 croatia_info@merck.com
România
Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L.
Tel.: + 40 21 529 msdromania@merck.com
Ireland
Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Slovenija
Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila
d.o.o.
Tel: +386 1 5204 msd.slovenia@merck.com
Ísland
Vistor hf.
Sími: + 354 535 Slovenská republika
Merck Sharp & Dohme, s. r. o.
Tel: +421 2 dpoc_czechslovak@merck.com
Italia
MSD Italia S.r.l.
Tel: 800 23 99 89 Suomi/Finland
MSD Finland Oy
Puh/Tel: +358 Κύπρος
Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited
Τηλ.: 800 00 673 Sverige
Merck Sharp & Dohme Tel: +46 77 medicinskinfo@merck.com
Latvija
SIA Merck Sharp & Dohme Latvija
Tel: + 371-msd_lv@merck.com
United Kingdom Merck Sharp & Dohme Ireland Limited
Tel: +353 Tato příbalová informace byla naposledy revidována v <{MM/RRRR}><{měsíc RRRR}>.
Další zdroje informací
Podrobné informace o tomto léčivém přípravku jsou k dispozici na webových stránkách Evropské
agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu.

Návod k použití
Noxafil 300 mg enterosolventní prášek a rozpouštědlo pro perorální suspenzi
posakonazol
Návod k použití
Pro pečovatele o batolata a děti
•Ujistěte se, že jste si přečetl•Noste tuto příručku s sebou na kontroly Vašeho dítěte u lékaře.
Než začnete
• Než začnete, ujistěte se, že jste si přečetla rozumíte všem instrukcím. Mohou se lišit od jiných
přípravků, které jste používal• Je důležité, abyste všechna odměřování provádělvelmi pečlivě.
•Před podáním přípravku Noxafil zkontrolujte všechna
data použitelnosti. Datum použitelnosti je vytištěno
na krabičce Noxafil a rozpouštědle • Noxafil sáčky neotevírejte, pokud nejste připravení
na míchání dávky.
Poznámka: Máte-li jakékoli dotazy, zeptejte se svého lékaře nebo lékárníka.
obrázek obrázek obrázek Než začnete
• Množství přípravku Noxafil, které podáváte, závisí na tělesné hmotnosti Vašeho dítěte. Váš
lékař Vám řekne správnou dávku pro Vaše dítě. Dbejte na to, aby kontroly u lékaře byly
plánovány tak, abyste s růstem dítěte měli nové informace o dávkování.
• Tato příručka Vám ukáže jak:
o připravit tekutou formu přípravku Noxafil
o pomocí stříkačky odměřit správnou dávku
o přípravek Noxafil dítěti podat
o pomůcky čistit
Poznámka: Uložte dítě na bezpečné místo. K přípravě přípravku Noxafil
budete potřebovat obě ruce. Než začnete přípravek Noxafil připravovat,
umyjte si ruce mýdlem a vodou.
Poznámka před přidáním přípravku Noxafil: Ujistěte se, že jste Vy i
Vaše dítě připraveni. Pokud Noxafil nepoužijete do 30 minut, budete jej
muset vyhodit a začít znovu.
Obsah soupravy
modré Souprava má navíc mísicí nádobku a sadu stříkaček pro případ, že by došlo ke ztrátě nebo poškození.
Poškozené mísicí nádobky ani stříkačky nepoužívejte.
• Papírová
krabička
• 2 mísicí nádobky
• Návod k použití
• 8 sáčků
s práškem Noxafil
• Příbalová
informace
• Adaptér lahve
• 4 stříkačky • Lahev rozpouštědla
pro použití s přípravkem
Noxafil
Seznamte se s perorálními stříkačkami
• Než si připravíte dávku, zkontrolujte části
stříkačky a způsob, jak je použít.
• Máte-li jakékoli dotazy ohledně odměření
dávky pomocí stříkačky, zeptejte se svého
lékaře nebo lékárníka.
• Ujistěte se, že je píst zasunut úplně do
válce, než začnete měřit dávku.
• Vyhledejte na měřicí stupnici číslo, které odpovídá množství rozpouštědla nebo přípravku
Noxafil, které potřebujete.
• Ujistěte se, že podle pokynů v této příručce odstraníte vzduchové bubliny ze stříkačky.
Vzduchové bubliny mohou ovlivnit množství léku, které dítě dostane.
Krok 1. Připravte rozpouštědlo
Poznámka: přípravek Noxafil je třeba připravovat pomocí rozpouštědla.
Nemíchejte přípravek Noxafil s mlékem, džusem nebo vodou.
Pokud používáte rozpouštědlo poprvé:
• Otevřete lahev a odstraňte bezpečnostní uzávěr. V případě potřeby použijte nůžky.
• Umístěte adaptér lahve na horní část lahve malým otvorem nahoru.
• Zatlačte adaptér na lahev úplně dolů.
• Jakmile je adaptér na lahev na místě, zůstane v lahvi.
• Nasaďte uzávěr zpět na lahev.

Krok 2. Shromážděte všechny své pomůcky a položte je na čistý povrch
Poznámka: Uložte své dítě na bezpečné místo. K přípravě přípravku Noxafil budete potřebovat
obě ruce. Před přípravou přípravku Noxafil si umyjte ruce mýdlem a vodou.












Krok 3. Přidejte přípravek Noxafil do mísicí nádobky
Poznámka před přidáním přípravku Noxafil:
Ujistěte se, že jste Vy a Vaše dítě připraveni.
Pokud nepoužijete Noxafil do 30 minut, budete jej muset vyhodit a začít znovu.
• Vezměte 1 sáček přípravku Noxafil
s práškem a setřepte prášek na dno
sáčku obrázek • Rozstřihněte sáček u tečkované čáry a přidejte veškerý
prášek do mísicí nádobky.
Ujistěte se, že sáček je zcela prázdný obrázek 1 mísicí
nádobka
na mísicí nádobce otevřete
víčko.)
sáček
Noxafil p rášku
Rozpouštědlo 1 modrá injekční
stříkačka a
1zelená injekční
stříkačka
1, ale vzávislosti nadávce můžete použít
pouze 1.)
Nůžky
soupravy: použijte
ostré domácí nebokuchyňské nůžky
)
Krabička Noxafilu má uvnitř držák na
mísicí nádobku, která naklání nádobku
při měření dávky.
Krok 4. Protřepejte lahev s rozpouštědlem
• Rozpouštědlo dobře protřepejte před každou přípravou přípravku Noxafil.
Krok 5. Naplňte modrou stříkačku 9 ml rozpouštědla
• Zatlačte píst modré stříkačky do válce stříkačky až na
doraz.
• Odstraňte víčko z lahve s rozpouštědlem.
• Zasuňte hrot stříkačky se zářezem do adaptéru lahve.
• S injekční stříkačkou připojenou k lahvi otočte lahev a stříkačku dnem
vzhůru. Druhou rukou vytáhněte píst a natáhněte rozpouštědlo zpět do
stříkačky.
• Zastavte se u značky 9 ml.
• Otočte lahvičku zpět dnem dolů a vyjměte stříkačku, abyste
zkontrolovali odměřené množství.

Krok 6. Zkontrolujte přítomnost vzduchových bublin
• Injekční stříkačku držte hrotem se zářezem nahoru.
Klepnutím prstem přesunete případné vzduchové bubliny.
• Pomalu zatlačte na píst, aby vzduch vycházel ven.
stříkačce. Pokud je menší než 9 ml, vložte hrot se zářezem
zpět do rozpouštědla a vytáhněte píst zpět, dokud se
nedostanete ke značce 9 ml. • Přidejte 9 ml rozpouštědla k prášku přípravku Noxafil v mísicí nádobce tak, že zatlačíte píst úplně na
doraz.

Krok 8. Smíchání přípravku Noxafil
• Zavřete víčko mísicí nádobky.
• Mísicí nádobku po dobu 45 sekund silně
protřepávejte, aby se přípravek Noxafil promíchal.
Pokud není smíchán, protřepejte mísicí nádobku ještě
více.
Noxafil by měl vypadat zakaleně a být bez hrudek.
• Použijte dávku v mililitrech předepsanou lékařem.
Poznámka: Dávka se může změnit pokaždé, když navštívíte lékaře, proto se
ujistěte, že máte k dispozici všechny nejnovější informace. Buďte přítomenvšech kontrolách Vašeho dítěte u lékaře, aby Vaše dítě dostalo správnou dávku.
Krok 10. Vyberte stříkačku, kterou potřebujete
Poznámka: Používejte stříkačky pouze z dodané soupravy.
Vyberte si správnou stříkačku k dávce pro Vaše dítě:
• Na stříkačce najděte značku mililitru, která odpovídá dávce vašeho dítěte.

Zelenou pro
ml až 3 ml
Modrou pro
ml až 10 ml
Krok 1
1. Odměřování přípravku Noxafil

• Zatlačte píst do dávkovací
stříkačky až na doraz. použijte držák mísicí nádobky uvnitř
krabičky přípravku Noxafil.
stříkačky do nejnižší části nádobky
s přípravkem Noxafil a píst
vytáhněte. rysku zobrazující předepsanou
dávku.
obrázek Poznámka: Nepoužijete celý Noxafil. V mísicí nádobce určité množství zbyde.
Krok 12. Zkontrolujte vzduchové bubliny
• Stříkačku držte hrotem se zářezem nahoru. Poklepejte na
ni prstem, aby se případné vzduchové bubliny uvolnily.
• Pomalu stlačujte píst tak, aby se vzduch vytlačil.
obrázek • Znovu zkontrolujte množství přípravku Noxafil ve stříkačce.
Pokud je nižší, než je předepsaná dávka, vložte hrot se zářezem
zpátky do nádobky s připraveným přípravkem Noxafil a zatáhněte za
píst, dokud se nedostanete na správnou značku dávky. Krok 13. Přípravek Noxafil podejte svému dítěti
• Opatrně vložte stříkačku dítěti do úst tak,
aby se hrot se zářezem dotýkal vnitřku tváře.
• Pomalým stlačením pístu podejte přípravek Noxafil.
Je důležité, aby Vaše dítě užilo celou dávku
Krok 14. Čištění nádobky a stříkaček
Poznámka: Stříkačky a mísicí nádobky mají být použity opakovaně. Nevyhazujte stříkačky a
mísicí nádobky, dokud nejsou použité všechny dodané sáčky přípravku Noxafil. Pokud stříkačky
nemohou být umyty a použity znovu, jsou v balení 2 dodány stříkačky náhradní.
•Zbylý přípravek Noxafil vyhoďte z mísicí nádobky
do domácího odpadu. Nevylévejte do výlevky.
• Z použitých stříkaček vytáhněte písty.
• Stříkačky, písty a mísicí nádobky umyjte ručně
teplou vodou a prostředkem na nádobí. Nemyjte v myčce.
• Opláchněte vodou a nechte uschnout na vzduchu.
• Vše uložte na čistém, suchém místě.
Krok 15. Všechny sáčky přípravku Noxafil byly použity
• Jakmile použijete poslední sáček přípravku Noxafil z krabičky, zbyde Vám v lahvi
rozpouštědlo. Zbytek rozpouštědla a všechny části soupravy vyhoďte.
Poznámka:
• Pokud Vaše dítě zvrací nebo vyplivne celou dávku během 15 minut od užití přípravku
Noxafil, dávku lze jednou opakovat. Pokud toto nastane, obraťte se na svého lékaře nebo
lékárníka.
• Používejte pouze rozpouštědlo ze soupravy. Přípravek Noxafil nemíchejte s mlékem,
džusem nebo vodou.