Mvasi

Souhrn bezpečnostního profilu

Celkový profil bezpečnosti bevacizumabu je stanoven na základě dat získaných u více než pacientů s různými zhoubnými nádory, kterým byl podán v klinických studiích bevacizumab
především v kombinaci s chemoterapií.

Nejzávažnějšími nežádoucími účinky byly:

• Gastrointestinální perforace • Krvácení, včetně plicního krvácení/hemoptýzy, které je častější u pacientů s nemalobuněčným
karcinomem plic • Arteriální tromboembolie
Nejčastěji pozorovanými nežádoucími účinky v různých klinických studiích u pacientů léčených
bevacizumabem byly hypertenze, únava nebo astenie, průjem a bolest břicha.

Analýzy údajů klinické bezpečnosti naznačují, že výskyt hypertenze a proteinurie při léčbě
bevacizumabem je pravděpodobně závislý na dávce.

Seznam nežádoucích účinků v tabulce

Nežádoucí účinky uvedené v tomto bodě spadají do následujících kategorií četnosti: velmi časté 1/10velmi vzácné
Tabulky 1 a 2 uvádějí nežádoucí účinky související s podáním bevacizumabu v kombinaci s různými
režimy chemoterapie v různých indikacích podle tříd orgánových systémů databáze MedDRA.

Dle četnosti výskytu jsou v tabulce 1 uvedeny všechny nežádoucí účinky, u kterých bylo stanoveno, že
mají příčinnou souvislost s bevacizumabem:

• porovnáním četností výskytu případů zaznamenaných mezi léčebnými rameny klinických studií
četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni, stupeň 3-5 dle NCI-CTCAE• v poregistračních studiích bezpečnosti,
• ve spontánních hlášeních,
• v epidemiologických studiích/neintervenčních nebo observačních studiích,
• nebo hodnocením zpráv o jednotlivých případech.

V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou
definovány jako nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v
kontrolním rameni klinických hodnocení. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly
vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o registraci jako klinicky významné až závažné.

Do obou tabulek 1 a 2, kde to bylo možné, byly zahrnuty post-marketingové nežádoucí účinky. Bližší
informace o nežádoucích účincích po uvedení přípravku na trh jsou uvedeny v tabulce 3.

Nežádoucí účinky jsou v tabulkách uvedeny v příslušné kategorii četnosti dle nejvyššího výskytu v
kterékoli indikaci.

V každé kategorii četnosti jsou nežádoucí účinky seřazeny podle klesající závažnosti.

Některé z uvedených nežádoucích účinků lze běžně pozorovat při chemoterapii; avšak bevacizumabv
kombinaci s chemoterapeutickými látkami může zvýšit riziko vzniku těchto reakcí. To například
zahrnuje syndrom palmoplantární erytrodysestezie s pegylovaným liposomálním doxorubicinem nebo
kapecitabinem, periferní senzorickou neuropatii při léčbě s paklitaxelem nebo oxaliplatinou, poruchy
nehtů nebo alopecii při léčbě s paklitaxelem, a paronychium při léčbě s erlotinibem.

Tabulka 1 Nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a infestace Sepse
Absces b,d
Celulitida
Infekce
Infekce močových
cest
Nekrotizující
fasciitidaa

Poruchy krve a
lymfatického systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropenieb
Trombocytopenie
Anemie
Lymfopenie

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce
na infuzia,b,d
Anafylaktický
šok

Poruchy metabolismu
a výživy
Anorexie
Hypomagnezemie
Hyponatremie
Dehydratace
Poruchy nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatieb
Dysartrie
Bolest hlavy
Poruchy vnímání
chuti
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Syndrom
zadní
reversibilní
encefalo-
patiea,b,d
Hypertenzní
encefalo-
patiea

Poruchy oka Porucha oka
Zvýšené slzení

Srdeční poruchy Městnavé srdeční
selháníb,d
Supraventrikulární
tachykardie

Cévní poruchy Hypertenzeb,d
Trombo-
embolismus
Tromboembolie
Krváceníb,d
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangio-
patiea,b
Aneurysmata a
arteriální
disekce
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Dušnost
Rinitida
Epistaxe
Kašel
Plicní
krvácení/
hemoptýzab,d
Embolie plic
Hypoxie
Dysfoniea
Plicní
hypertenzea
Perforace nosní
přepážkya
Gastro-intestinální
poruchy
Rektální
krvácení
Stomatitida
Zácpa
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Gastrointestinální
perforace b,d
Intestinální
perforace
Ileus
Intestinální
obstrukce
Rekto-vaginální
píštěled,e
Gastrointestinální
poruchy
Proktalgie
Gastrointesti-
nální
vředa
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníkua,b
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením ranb,d
Exfoliativní
dermatitida
Suchá kůže
Změny barvy
kůže
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Artralgie
Myalgie
Píštěleb,d
Svalová slabost
Bolest zad
Osteonekróza
čelistia,b
Non-
mandibulární
osteonekrózaa,f
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinurieb,d
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Ovariální
selháníb,c,d
Pánevní bolest
Vrozené, familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,b
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Pyrexie
Bolest
Zánět sliznic
Letargie
Vyšetření Pokles tělesné
hmotnosti


Pokud byly příhody zaznamenány v klinických studiích ve všech stupních i stupních 3-5 nežádoucích účinků,
byla hlášena nejvyšší četnost výskytu pozorovaná u pacientů. Údaje nejsou upravené s ohledem na různé trvání
léčby.

a Bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
b Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo
preferovaný pojem MedDRA pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, přechodný ischemický záchvat a další
arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyc Dle substudie ve studii NSABP C-08 s 295 pacienty.
d Bližší informace naleznete níže „Popis vybraných závažných nežádoucích účinků“.
e Rekto-vaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.
f Pozorováno pouze u pediatrické populace.

Tabulka 2 Závažné nežádoucí účinky rozdělené dle četnosti výskytu

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Infekce a infestace Sepse
Celulitida
Abscesa,b
Infekce
Infekční
onemocnění
močových cest
Nekrotizující
fasciitidac
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Febrilní
neutropenie
Leukopenie
Neutropeniea
Trombocytopenie
Anémie
Lymfopenie

Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivita
Reakce na infuzia,b,c
Anafylaktický
šok

Poruchy
metabolismu a
výživy
Dehydratace
Hyponatremie

Třídy orgánových
systémů
Velmi časté Časté Méně
časté
Vzácné Velmi
vzácné
Četnost není
známa
Poruchy nervového
systému
Periferní
senzorická
neuropatiea
Cévní mozková
příhoda
Synkopa
Somnolence
Bolest hlavy
Syndrom zadní
reversibilní
encefalopatiea,b,c
Hypertenzní
encefalopatiec
Srdeční poruchy Městnavé srdeční
selhánía,b
Supraventrikulární
tachykardie

Cévní poruchy Hypertenzea,b Tromboembolismus
Krvácenía,b
Tromboembolismus
Hluboká žilní
trombóza
Renální
trombotická
mikroangiopatieb,c
Aneurysmata a
arteriální disekce
Respirační, hrudní a
mediastinální
poruchy
Plicní
krvácení/
hemoptýzaa,b
Plicní
embolie
Epistaxe
Dušnost
Hypoxie
Plicní
hypertenzec,
Perforace nosní
přepážkyc
Gastrointestinální
poruchy
Průjem
Nauzea
Zvracení
Bolest břicha
Intestinální
perforace
Ileus
Intestinální
obstrukce
Rektovaginální
píštělec,d
Gastrointestinální
poruchy
Stomatitida
Proktalgie
Gastrointestinální
perforacea,b
Gastrointestinální
vředc
Rektální krvácení
Poruchy jater a
žlučových cest
Perforace
žlučníkub,c
Poruchy kůže a
podkožní tkáně
Komplikace s
hojením rana,b
Syndrom
palmoplantární
erytrodysestezie

Poruchy svalové a
kosterní soustavy a
pojivové tkáně
Píštělea,b
Myalgie
Artralgie
Svalová slabost
Bolest zad
Osteonekróza
čelistib,c
Poruchy ledvin a
močových cest
Proteinuriea,b
Poruchy
reprodukčního
systému a prsu
Pánevní bolest Ovariální
selhánía,b
Vrozené, familiární a
genetické vady
Fetální
abnormalitya,c
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Astenie
Únava
Bolest
Letargie
Zánět sliznic


V tabulce 2 jsou dle četnosti výskytu uvedeny závažné nežádoucí účinky. Závažné účinky jsou definovány jako
nežádoucí účinky stupně 3-5 dle NCI-CTCAE s četností alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni klinických
hodnocení. V tabulce 2 jsou také uvedeny nežádoucí účinky, které byly vyhodnoceny držitelem rozhodnutí o
registraci jako klinicky významné až závažné. Tyto klinicky významné nežádoucí účinky byly hlášeny v
klinických studiích, ale účinky stupně 3-5 nesplnili hranici četnosti alespoň o 2 % vyšší než v kontrolním rameni.
Do tabulky 2 jsou také zahrnuty klinicky významné nežádoucí účinky, které byly pozorovány pouze při post-
marketingovém použití, a proto četnost ani stupeň NCI-CTCAE nejsou známy. Tyto klinicky významné
nežádoucí účinky jsou proto uvedeny v tabulce 2 ve sloupci označeném „Četnost není známa“.

a Pojmy zastupují skupinu příhod, které spíše popisují zdravotní koncepci než jednotlivý stav nebo
preferovaný pojem MedDRA pojmů může zahrnovat stejnou základní patofyziologii účinky zahrnují cerebrovaskulární příhody, infarkt myokardu, tranzitorní ischemický záchvat a další
arteriální tromboembolické nežádoucí účinkyb Bližší informace naleznete níže v bodu „Popis vybraných závažných nežádoucích účinků“.
c Další bližší informace naleznete v tabulce 3 „Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití“.
d Rektovaginální píštěle jsou nejčastěji se vyskytující píštěle v kategorii GI-vaginálních píštělí.

Popis vybraných závažných nežádoucích účinků

Perforace gastrointestinálního
Bevacizumab je spojován se závažnými případy perforace nebo píštěle gastrointestinálního traktu.

Perforace gastrointestinálního traktu byly v klinických studiích uváděny s incidencí méně než 1 % u
pacientů s nedlaždicovým nemalobuněčným karcinomem plic, až u 1,3 % pacientů s metastazujícím
karcinomem prsu, až u 2,0 % pacientů s metastazujícím karcinomem ledviny nebo pacientek s
karcinomem vaječníků a až u 2,7 % metastazujícím kolorektálním karcinomem. V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím,
rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
Výskyt těchto příhod se lišil typem a závažností, od volného vzduchu viditelného na nativním
rentgenovém snímku břišní dutiny, který odezněl bez léčby, k perforaci střeva s abdominálním
abscesem a fatálním koncem. V některých případech byl dříve přítomen břišní zánět způsobený buď
žaludečními vředy, nekrózou nádoru, divertikulitidou nebo kolitidou vyvolanou chemoterapií.

Úmrtí bylo hlášeno asi ve třetině závažných případů gastrointestinálních perforací, což představuje
0,2 % - 1 % všech pacientů léčených bevacizumabem.

V klinických studiích s bevacizumabem byly hlášeny gastrointestinální píštěle incidencí až 2 % u pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem a karcinomem vaječníků, u
pacientů s jinými typy nádorů však byly hlášeny méně často.

GI-vaginální píštěle ve studii GOG-
Ve studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem děložního čípku
byl výskyt GI-vaginální píštěle u 8,3 % pacientek léčených bevacizumabem a 0,9 % u kontrolní
skupiny pacientek, u všech těchto pacientek byla dříve provedena radiace pánve. Četnost GI-vaginální
píštěle ve skupině léčené bevacizumabem + chemoterapií byla vyšší u pacientek s rekurencí v oblasti
dříve provedené radiace oblasti předchozí radiace chemoterapií byly 1,1 % versus 0,8 %. Pacientky, u kterých dojde k rozvoji GI-vaginální píštěle,
mohou také mít i střevní obstrukce a potřebovat chirurgický zákrok včetně stomie.

Non-GI píštěle
Užití bevacizumabu bylo spojeno se závažnými případy píštělí včetně nežádoucích účinků vedoucích
k úmrtí.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku měchýře nebo ženského pohlavního ústrojí u 1,8 % pacientek léčených bevacizumabem a 1,4 %
pacientek v kontrolní skupině.

Méně časté trakt Píštěle byly hlášeny rovněž z postmarketingových zkušeností.

Nežádoucí účinky byly hlášeny v různých časových obdobích během léčby v rozmezí od jednoho
týdne až po více než jeden rok od zahájení léčby bevacizumabem, většina nežádoucích účinků se
projevuje v prvých 6 měsících léčby.

Hojení ran
Vzhledem k tomu, že bevacizumab může nežádoucím způsobem ovlivnit hojení ran, byli pacienti,
kteří prodělali velký chirurgický výkon v průběhu posledních 28 dnů, vyloučeni z účasti ve studiích
fáze III.

U pacientů s metastazujícím kolorektálním karcinomem nebylo v klinických studiích pozorováno
zvýšené riziko pooperačního krvácení nebo komplikací hojení ran u pacientů, kteří podstoupili větší
chirurgický výkon v intervalu 28-60 dní před zahájením léčby bevacizumabem. Pokud byl nemocný
léčen bevacizumabem v době operace, byla pozorována vyšší incidence pooperačního krvácení nebo
komplikací hojení ran v průběhu 60 dnů od operace. Incidence se pohybovala od 10 %
Byly hlášeny závažné komplikace s hojením ran, včetně komplikací v anastomóze, některé z nich
končily úmrtím.

U pacientů ve studiích s lokálně rekurentním a metastazujícím karcinomem prsu byly komplikace s
hojením ran stupně 3-5 ve srovnání s až 0,9 % pacientek v kontrolních ramenech.

V klinických studiích s karcinomem vaječníků byly komplikace hojení ran stupně 3-5 v.3
Hypertenze
V klinických studiích, s výjimkou studie JO25567, byl celkový výskyt hypertenze 42,1 % v ramenech s bevacizumabem ve srovnání s až 14 % v kontrolních ramenech. Celkový výskyt
hypertenze stupně 3 a 4 dle NCI-CTC se u pacientů léčených bevacizumabem pohyboval mezi 0,4 %
až 17,9 %. Hypertenze stupně 4 bevacizumabem a chemoterapií ve srovnání s až 0,2 % pacientů léčených jen samotnou stejnou
chemoterapií.

Ve studii JO25567 byl pozorován výskyt hypertenze všech stupňů u 77,3 % pacientů, kterým byl
podáván bevacizumab v kombinaci s erlotinibem v první linii léčby nedlaždicového nemalobuněčného
karcinomu plic s aktivující mutací EGFR v porovnání s 14,3 % pacientů léčených samotným
erlotinibem. Hypertenze stupně 3 se vyskytla u 60,0 % pacientů léčených bevacizumabem v
kombinaci s erlotinibem v porovnání s 11,7 % pacientů léčených samotným erlotinibem. Hypertenze
stupně 4 nebo 5 nebyla hlášena.

Ve většině případů byla hypertenze dostatečně upravena perorálními antihypertenzivy, jako jsou ACE
inhibitory, diuretika a blokátory kalciových kanálů. Hypertenze měla vzácně za následek přerušení
léčby bevacizumabem nebo hospitalizaci.

Velmi vzácně se vyskytly případy hypertenzní encefalopatie, z nichž některé měly fatální průběh.

Riziko hypertenze spojené s léčbou bevacizumabem nebylo závislé na stavu pacientů v okamžiku
zahájení léčby, doprovodném onemocnění nebo doprovodné léčbě.

Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie
U pacientů léčených bevacizumabem byly vzácně hlášeny známky a příznaky odpovídající syndromu
zadní reverzibilní encefalopatie vyskytující neurologické poruchy. Příznaky mohou zahrnovat křeče, bolest hlavy, změny mentálního
stavu, poruchy vidění nebo kortikální slepotu, společně s hypertenzí nebo bez hypertenze. Klinické
projevy PRES jsou často nespecifické, a proto k potvrzení diagnózy PRES je nutné provedení
zobrazovacího vyšetření mozku, přednostně pomocí magnetické rezonance.

U pacientů se syndromem zadní reverzibilní encefalopatie se doporučuje včasné rozpoznání příznaků a
vedle ukončení léčby bevacizumabem též okamžitá léčba specifických příznaků včetně úpravy
hypertenze zpravidla zmírní nebo vymizí během dní po ukončení léčby, i když někteří pacienti měli nějaké
neurologické následky. Bezpečnost opětovného zahájení terapie bevacizumabem u pacientů s
předchozím výskytem syndromu zadní reverzibilní encefalopatie není známa.

V klinických studiích bylo hlášeno 8 případů syndromu zadní reverzibilní encefalopatie. Dva z těchto
osmi případů nebyly potvrzeny magnetickou rezonancí.

Proteinurie
V klinických studiích byla proteinurie hlášena u 0,7 % až 54,7 % pacientů léčených bevacizumabem.

Její závažnost byla v rozmezí od klinicky asymptomatické, přechodné a stopové proteinurie k
nefrotickému syndromu, s velkou většinou případů klasifikovaných jako proteinurie stupně 1CTCAE v.3přípravkem MVASI se doporučuje vyšetřit moč na proteinurii. Ve většině klinických hodnocení vedla
proteinurie ≥ 2 g/24 hodin k ukončení léčby bevacizumabem až do úpravy na < 2 g/24 hodin.

Krvácení
Celková incidence krvácivých nežádoucích účinků stupně 3-5 dle NCI-CTCAE v.3 v klinických
studiích napříč všemi indikacemi se u pacientů léčených bevacizumabem pohybovala mezi 0,4 % až
6,9 % ve srovnání s až 4,5 % u pacientů v kontrolní chemoterapeutické skupině.

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 4,6 % pacientek
léčených paklitaxelem a topotekanem.

Krvácení, které bylo pozorováno v klinických hodnoceních, bylo většinou krvácením v důsledku
onkologického onemocnění epistaxe
Krvácení související s nádorovým onemocněním
Velké nebo masivní plicní krvácení/hemoptýza bylo v klinických hodnoceních pozorováno především
u pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic. Mezi možné rizikové faktory patří histologický nález
dlaždicových buněk, léčba antirevmatiky/antiflogistiky, léčba antikoagulancii, předchozí radioterapie,
léčba bevacizumabem, anamnéza aterosklerózy, centrální uložení nádoru a kavitace v nádoru před
léčbou nebo v jejím průběhu. Jedinými proměnnými, u kterých byla prokázána statisticky významná
korelace s krvácením, byly léčba bevacizumabem a histologický nález dlaždicových buněk. Pacienti s
nemalobuněčným karcinomem plic s histologickým nálezem dlaždicových buněk nebo se smíšeným
typem s převahou dlaždicobuněčné složky byli z následujících klinických hodnocení fáze III
vyloučeni, pacienti s neznámou histologií nádoru byli zařazeni.

U pacientů s nemalobuněčným karcinomem plic s vyloučením predominantní dlaždicové histologie
byla frekvence nežádoucích účinků všech stupňů až 9,3 % při léčbě bevacizumabem plus chemoterapií
ve srovnání s až 5 % u pacientů léčených samotnou chemoterapií. Nežádoucí účinky stupně 3-5 byly
pozorovány až u 2,3 % pacientů léčených bevacizumabem plus chemoterapií ve srovnání s < 1 % při
samotné chemoterapii objevit náhle a až dvě třetiny případů závažného plicního krvácení končily fatálně.

U pacientů s kolorektálním karcinomem bylo hlášeno gastrointestinální krvácení včetně rektálního
krvácení a melény. Tyto případy krvácení byly hodnoceny jako krvácení související s nádorem.

Krvácení spojené s onkologickým onemocněním bylo vzácně pozorováno i u jiných typů nádorů a v
jiných lokalizacích nádorů, včetně případů krvácení v centrálním nervovém systému s metastázami v CNS
Incidence krvácení do CNS u pacientů s neléčenými metastázami v CNS, kteří dostávají bevacizumab,
nebyla prospektivně hodnocena v randomizovaném klinickém hodnocení. V explorativní
retrospektivní analýze dat ze 13 dokončených randomizovaných studií u pacientů s různými typy
nádorů bylo krvácení do CNS celkového počtu 96 pacientů studiích u pacientů s léčenými mozkovými metastázami léčených bevacizumabem
Ve všech klinických studiích bylo krvácení ze sliznic pozorováno až u 50 % pacientů léčených
bevacizumabem. Nejčastěji se jednalo o epistaxi 1. stupně dle NCI-CTCAE v.3, která trvala méně než
minut, odezněla bez léčebného zákroku a nevyžadovala jakékoli změny léčby bevacizumabem. Dle
klinických dat o bezpečnosti se zdá, že incidence menšího krvácení ze sliznic a kůže může být závislá na dávce.

Bylo rovněž zaznamenáno méně časté lehké krvácení ze sliznic v jiných lokalitách, jako krvácení v
ústní dutině nebo vaginální krvácení.

Tromboembolie
Arteriální tromboembolie: U pacientů léčených bevacizumabem byla napříč klinickými studiemi
pozorována zvýšená incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků, včetně
cerebrovaskulárních příhod, infarktů myokardu, tranzitorních ischemických atak a dalších arteriálních
tromboembolických nežádoucích účinků.

V klinických studiích se celková incidence arteriálních tromboembolických nežádoucích účinků v
ramenech s bevacizumabem dosahovala až 3,8 % ve srovnání s až 2,1 % v kontrolních ramenech s
chemoterapií. Fatální vyústění bylo hlášeno u 0,8 % pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s
0,5 % pacientů léčených samotnou chemoterapií. Cerebrovaskulární příhody ischemických atakchemoterapií ve srovnání s až 0,5 % pacientů léčených chemoterapií samotnou. Infarkt myokardu byl
hlášen u až 1,4 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až
0,7 % pacientů léčených chemoterapií samotnou.

Do klinické studie AVF2192g, která hodnotila bevacizumab v kombinaci s fluoruracilem/kyselinou
folinovou, byli zařazováni pacienti s metastazujícím kolorektálním karcinomem, kteří nebyli
kandidáty léčby irinotekanem. V této studii byly tromboembolické nežádoucí účinky pozorovány u %
Žilní tromboembolie: Incidence žilních tromboembolických nežádoucích účinků v klinických studiích
byla podobná u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pacienty
léčených v kontrolních ramenech samotnou chemoterapií. Žilní tromboembolické nežádoucí účinky
zahrnují hlubokou žilní trombózu, plicní embolii a tromboflebitidu.

V klinických studiích napříč indikacemi se celková incidence žilních tromboembolických nežádoucích
účinků pohybovala mezi 2,8 % až 17,3 % u pacientů léčených bevacizumabem ve srovnání s 3,2 % až
15,6 % v kontrolních ramenech.

Žilní tromboembolické nežádoucí účinky stupně 3-5 pacientů léčených chemoterapií a bevacizumabem ve srovnání s až 4,9 % pacientů léčených samotnou
chemoterapií děložního čípku
V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku pacientek léčených bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a cisplatinou ve srovnání s až 7,0 %
pacientek léčených paklitaxelem a cisplatinou.

Pacienti, kteří prodělali žilní tromboembolický nežádoucí účinek, mohou být ve větším riziku
recidivy, pokud jsou léčeni bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií než při léčbě samotnou
chemoterapií.

Městnavé srdeční selhání

V klinických studiích s bevacizumabem bylo městnavé srdeční selhání pozorováno u všech dosud
hodnocených indikací, ale vyskytovalo se především u pacientů s metastazujícím karcinomem prsu.
Ve čtyřech klinických hodnoceních fáze III metastazujícím karcinomem prsu bylo městnavé srdeční selhání stupně 3 a vyššího hlášeno až u 3,5 % pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s až 0,% v kontrolních ramenech. U pacientů ve studii AVF3694g, kteří dostali antracykliny souběžně s
bevacizumabem, byla incidence městnavého srdečního selhání stupně 3 nebo vyššího v příslušném
rameni s bevacizumabem nebo v kontrolním rameni podobná jako v jiných studiích u metastazujícího
karcinomu prsu: 2,9 % v rameni s antracyklinem + bevacizumabem a 0 % v rameni s antracyklinem +
placebem. Kromě toho byla ve studii AVF3694g incidence městnavého srdečního selhání všech
stupňů podobná v rameni s antracyklinem + bevacizumabem placebem
U většiny pacientů, u kterých se ve studiích s metastazujícím karcinomem prsu projevilo městnavé
srdeční selhání, došlo po odpovídající léčbě k úpravě příznaků a/nebo funkce levé srdeční komory.

Z většiny studií byli vyloučeni pacienti s preexistujícím městnavým srdečním selháním stupně II-IV
dle NYHA žádné údaje o riziku městnavého srdečního selhání.

Předchozí expozice antracykliny a/nebo ozáření levé hrudní stěny mohou být možnými rizikovými
faktory vzniku městnavého srdečního selhání.

Vyšší incidence městnavého srdečního selhání byla pozorována v klinické studii u pacientů s difuzním
velkobuněčným B-lymfomem, pokud dostali bevacizumab a doxorubicin v kumulativní dávce vyšší
než 300 mg/m2. Tato klinická studie fáze III porovnávala
rituximab/cyklofosfamid/doxorubicin/vinkristin/prednison bez bevacizumabu. I když incidence městnavého srdečního selhání byla v obou ramenech vyšší, než
bylo dosud pozorováno při léčbě doxorubicinem, četnost byla vyšší v rameni R-CHOP plus
bevacizumab. Tyto výsledky naznačují, že je třeba u pacientů, kteří jsou vystaveni kumulativním
dávkám doxorubicinu vyšším než 300 mg/m2 v kombinaci s bevacizumabem, zvážit pečlivé klinické
pozorování s příslušným vyhodnocením kardiálních funkcí.

Hypersenzitivní reakce Postmarketingové zkušenosti
V některých klinických hodnoceních byly u pacientů léčených bevacizumabem v kombinaci s
chemoterapií ve srovnání se samotnou chemoterapií častěji hlášeny anafylaktické a anafylaktoidní
reakce. Incidence těchto reakcí byla v některých klinických hodnoceních s bevacizumabem častá % pacientů léčených bevacizumabem
Infekce

V klinické studii u pacientek s přetrvávajícím, rekurentním nebo metastazujícím karcinomem
děložního čípku bevacizumabem v kombinaci s paklitaxelem a topotekanem ve srovnání s až 13 % pacientek léčených
paklitaxelem a topotekanem.

Selhání vaječníků/fertility
Ve studii fáze III NSABP C-08 s bevacizumabem v adjuvantní léčbě pacientů s karcinomem tračníku
byla incidence nových případů selhání vaječníků, které bylo definováno jako amenorea trvající měsíce nebo déle, hladina FSH ≥ 30 mIU/ml a negativní těhotenský test na β-HCG v séru,
vyhodnocena u 295 premenopauzálních žen. Nové případy selhání vaječníků byly hlášeny u 2,6 %
pacientek v rameni s režimem mFOLFOX-6 ve srovnání s 39 % v rameni s režimem mFOLFOX-6 +
bevacizumab. Po ukončení léčby bevacizumabem se funkce vaječníků upravila u 86,2 % těchto
hodnotitelných žen. Dlouhodobý vliv léčby bevacizumabem na fertilitu není znám.

Laboratorní odchylky

S léčbou přípravkem MVASI může souviset pokles počtu neutrofilů, pokles počtu leukocytů a
přítomnost bílkoviny v moči.

Napříč klinickými studiemi byly zaznamenány následující laboratorní odchylky stupně 3 a 4 CTCAE v.3srovnání s odpovídajícími kontrolními skupinami: hyperglykémie, pokles hladiny hemoglobinu,
hypokalemie, hyponatremie, pokles počtu leukocytů, zvýšení mezinárodního normalizovaného
poměru
Klinické studie prokázaly, že přechodná zvýšení kreatininu v séru výchozí hladinykreatininu v séru nesouviselo s vyšším výskytem klinických projevů poruchy funkce ledvin u pacientů
léčených bevacizumabem.

Další zvláštní populace

Starší pacienti

V randomizovaných klinických studiích byl při léčbě bevacizumabem věk pacienta > 65 let spojen se
zvýšeným rizikem rozvoje arteriální tromboembolie včetně cerebrovaskulárních příhod, tranzitorních
ischemických záchvatů a infarktů myokardu. Dalšími účinky pozorovanými s vyšší frekvencí při léčbě
bevacizumabem u pacientů nad 65 let než u pacientů ve věku ≤ 65 let byly: leukopenie a
trombocytopenie stupně 3-4 hlavy a únava hypertenze stupně ≥ 3 dvojnásobně vyšší u pacientů ve věku > 65 let než u mladší věkové skupiny
hlášeny alopecie, zánět sliznice, periferní senzorická neuropatie, proteinurie a hypertenze a jejich
výskyt byl minimálně o 5 % vyšší v rameni CHT + BV u pacientů ve věku ≥ 65let léčených
bevacizumabem, ve srovnání s pacienty ve věku < 65 let léčených bevacizumabem.

Při léčbě bevacizumabem nebyla u starších pacientů příhod včetně gastrointestinální perforace, komplikací při hojení ran, městnavého srdečního selhání a
krvácení ve srovnání s pacienty ve věku ≤ 65 let léčených bevacizumabem.

Pediatrická populace

Bezpečnost a účinnost bevacizumabu u dětí mladších 18 let nebyla stanovena.

Ve studii BO25041 s bevacizumabem přidaným k postoperační radioterapii se současně podávaným
temozolomidem adjuvantně u pediatrické populace s nově diagnostikovaným supratentoriálním,
infratentoriálním, cerebelárním nebo pedunkulárním gliomem vysokého stupně malignity byl
bezpečnostní profil srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Ve studii BO20924 s bevacizumabem přidaným ke standardní léčbě sarkomu měkkých tkání typu
rhabdomyosarkomu a nonrhabdomyosarkomu byl bezpečnostní profil dětí léčených bevacizumabem
srovnatelný s bezpečnostním profilem dospělých léčených bevacizumabem.

Přípravek MVASI není schválen k použití u pacientů mladších 18 let. V publikované literatuře se
uvádí, že u pacientů mladších 18 let léčených bevacizumabem byly pozorovány případy
nonmandibulární osteonekrózy.

Postmarketingové zkušenosti

Tabulka 3 Nežádoucí účinky při postmarketingovém použití

Třídy orgánových
systémů Nežádoucí účinek Infekce a infestace Nekrotizující fasciitida, obvykle po předchozích komplikacích při
hojení rány, gastrointestinální perforaci nebo vzniku píštěle Poruchy imunitního
systému
Hypersenzitivní reakce a reakce na infuzi možnými společnými příznaky: dušnost/dýchací obtíže, návaly
horka/zrudnutí/vyrážka, hypotenze nebo hypertenze, nízká saturace
kyslíkem, bolest na hrudi, ztuhlost a nauzea/zvracení
Anafylaktický šok Poruchy nervového systému Hypertensní encefalopatie bodě 4.8Syndrom zadní reverzibilní encefalopatie 4.4Cévní poruchy Ledvinná trombotická mikroangiopatie, která může být klinicky
manifestovaná proteinurií podávání sunitinibu. Další informace o proteinurii viz bod 4.4 a
Proteinurie v bodě 4.Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
Perforace nosní přepážky Plicní hypertenze Dysfonie Gastrointestinální poruchy Gastrointestinální vřed Poruchy jater a žlučových
cest Perforace žlučníku Třídy orgánových
systémů Nežádoucí účinek Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
U pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny případy
osteonekrózy čelisti, ve většině případů u pacientů se známými riziky
osteonekrózy čelisti, zejména expozicí nitrožilními bisfosfonáty a/nebo
anamnézou stomatologického onemocnění, které vyžadovalo invazivní
stomatologické zákroky U pediatrických pacientů léčených bevacizumabem byly hlášeny
případy nonmandibulární osteonekrózy populaceVrozené, dědičné a
genetické vady
U žen léčených bevacizumabem samotným nebo v kombinaci se
známými embryotoxickými chemoterapeutiky byly pozorovány
případy fetálních abnormalit * Pokud je frekvence uvedena, byla odvozena z dat z klinických studií.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky

Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky prostřednictvím národního systému hlášení nežádoucích
účinků uvedeného v Dodatku V.