1/11

Sp.zn. sukls

SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU


1. NÁZEV PŘÍPRAVKU

Montelar 4 mg žvýkací tablety
Montelar 5 mg žvýkací tablety


2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ

Montelar 4 mg žvýkací tablety:
Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum odpovídající montelukastum 4 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna žvýkací tableta obsahuje 4,8 mg aspartamu (E 951).

Montelar 5 mg žvýkací tablety:
Jedna žvýkací tableta obsahuje montelukastum natricum odpovídající montelukastum 5 mg.
Pomocná látka se známým účinkem: Jedna žvýkací tableta obsahuje 6 mg aspartamu (E 951).

Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.


3. LÉKOVÁ FORMA

Žvýkací tableta.
Montelar 4 mg žvýkací tablety:
Růžové, oválné, bikonvexní tablety o rozměrech 11,0×8,0 mm s vyraženým „M4“ na jedné straně.
Montelar 5 mg žvýkací tablety:
Růžové, kulaté, bikonvexní tablety o průměru 9,6 mm s vyraženým „M5“ na jedné straně.


4. KLINICKÉ ÚDAJE

4.1 Terapeutické indikace

Přípravek Montelar je indikován k léčbě astmatu jako doplňková léčba u těch pacientů s mírným až
středně těžkým perzistujícím astmatem, jejichž nemoc není dostatečně zvládána inhalačními
kortikosteroidy a jimž podávání krátkodobě působících -agonistů “podle potřeby” neposkytuje
odpovídající klinickou kontrolu nad astmatem.

Přípravek Montelar může být rovněž použit jako alternativní léčba k inhalačním kortikosteroidům
v nízkých dávkách u pacientů s mírným perzistujícím astmatem bez závažných astmatických záchvatů
v nedávné anamnéze, kteří vyžadovali používání perorálních kortikosteroidů, a u kterých se prokázalo,
že nejsou schopni používat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.2).

Přípravek Montelar je rovněž indikován k profylaxi astmatu, při kterém je převládající složkou námahou
indukovaná bronchokonstrikce.

Montelar 4 mg žvýkací tablety:
Přípravek Montelar 4 mg je určen pro pediatrické pacienty od 2 do 5 let věku.
Montelar 5 mg žvýkací tablety:
Přípravek Montelar 5 mg je určen pro pediatrické pacienty od 6 do 14 let věku.

4.2 Dávkování a způsob podání

Dávkování
Montelar 4 mg žvýkací tablety:
Tento léčivý přípravek musí být podáván pediatrickým pacientům pod dozorem dospělé osoby.

Doporučená dávka u pediatrických pacientů ve věku 2–5 let je jedna 4 mg žvýkací tableta jednou denně,
která se užívá večer. Pokud se užívá ve spojitosti s jídlem, přípravek Montelar se má užívat 1 hodinu
před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. V této věkové skupině není třeba žádné úpravy dávky.

Montelar 5 mg žvýkací tablety:
Doporučená dávka u pediatrických pacientů ve věku 6-14 let je jedna 5 mg žvýkací tableta jednou
denně, která se užívá večer. Pokud se užívá ve spojitosti s jídlem, přípravek Montelar 5 mg žvýkací
tablety se má užívat 1 hodinu před jídlem nebo 2 hodiny po jídle. V této věkové skupině není třeba
žádná úprava dávky.

Obecná doporučení
Terapeutický účinek přípravku Montelar na parametry zvládání astmatu se projeví během jednoho dne.
Pacienty je nutno poučit, aby přípravek Montelar užívali, i pokud bude jejich astma pod kontrolou,
stejně jako v obdobích jeho zhoršení.
U pacientů s poruchou funkce ledvin ani u pacientů s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater
není nutná žádná úprava dávkování. O pacientech se závažnou poruchou funkce jater nejsou k dispozici
žádné údaje. Dávkování je stejné jak u pacientů mužského, tak ženského pohlaví.

Přípravek Montelar jako alternativní možnost léčby mírného perzistujícího astmatu k inhalačním
kortikosteroidům v nízkých dávkách
Montelukast v monoterapii se u pacientů se středně těžkým přetrvávajícím astmatem nedoporučuje.
Použití montelukastu jako alternativní možnosti k léčbě inhalačními kortikosteroidy v nízkých dávkách
u dětí s mírným perzistujícím astmatem přichází v úvahu pouze u pacientů, kteří v nedávné anamnéze
nemají závažné astmatické záchvaty, které vyžadovaly podání perorálního kortikosteroidu, a u kterých
se prokázalo, že nejsou schopni užívat inhalační kortikosteroidy (viz bod 4.1). Mírné perzistující astma
je definováno jako astmatické symptomy vyskytující se více než jednou týdně, ale méně než jednou
denně, noční symptomy více než dvakrát měsíčně, ale méně než jednou týdně, plicní funkce mezi
záchvaty normální. Pokud se následně (obvykle během jednoho měsíce) nedosáhne uspokojivé kontroly
astmatu, je nutno zvážit potřebu dodatečné nebo jiné protizánětlivé léčby založené na krokovém
schématu léčby astmatu. Pacienty je nutno s ohledem na kontrolu astmatu pravidelně kontrolovat.

Přípravek Montelar jako profylaxe astmatu u pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku, u kterých je
převládající složkou astmatu námahou indukovaná bronchokonstrikce
U pacientů ve věku 2 až 5 let může být převažujícím projevem perzistujícího astmatu, který vyžaduje
léčbu inhalačními kortikosteroidy, námahou vyvolaná bronchokonstrikce. Pacienti musí být vyšetřeni po
až 4 týdnech léčby montelukastem. Pokud se nedosáhne uspokojivé odpovědi na léčbu, musí být
zvážena přídatná nebo jiná léčba.

Léčba přípravkem Montelar v souvislosti s jinými způsoby léčby astmatu
Pokud se léčba přípravkem Montelar používá jako doplňková terapie k inhalačním kortikosteroidům,
nesmí se inhalační kortikosteroidy přípravkem Montelar náhle nahradit (viz bod 4.4).

Pro dospělé a dospívající pacienty od 15 let věku jsou k dispozici 10 mg potahované tablety.

Pediatrická populace
Montelar 4 mg žvýkací tablety
Nepodávejte přípravek Montelar 4 mg žvýkací tablety dětem ve věku do 2 let. Bezpečnost a účinnost
přípravku Montelar 4 mg žvýkací tablety u dětí ve věku do 2 let nebyla dosud stanovena.
Pro pediatrické pacienty od 6 do 14 let věku jsou k dispozici 5 mg žvýkací tablety.

Montelar 5 mg žvýkací tablety
Nepodávejte přípravek Montelar 5 mg žvýkací tablety dětem ve věku do 6 let Bezpečnost a účinnost
přípravku Montelar 5 mg žvýkací tablety u dětí ve věku do 6 let nebyla dosud stanovena.
Pro pediatrické pacienty od 2 do 5 let věku jsou k dispozici 4 mg žvýkací tablety.

Způsob podání
Perorální podání.
Tablety mají být před spolknutím rozžvýkány.

4.3 Kontraindikace

Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.

4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití

Pacienty je nutno poučit, aby perorální montelukast nikdy nepoužívali k léčení akutních záchvatů
astmatu a aby k tomuto účelu vždy měli po ruce svou obvyklou vhodnou záchrannou medikaci. Pokud
k akutnímu záchvatu dojde, je nutno použít krátkodobě působící inhalační -agonisty. Pokud pacienti
budou potřebovat více inhalací krátkodobě působících -agonistů než obvykle, musí co nejdříve
vyhledat svého lékaře.

Inhalační nebo perorální kortikosteroidy nesmí být montelukastem náhle nahrazeny.

Nejsou k dispozici žádné údaje prokazující, že lze dávkování perorálních kortikosteroidů při současném
podávání montelukastu snížit.

Ve vzácných případech se může u pacientů léčených antiastmatiky včetně montelukastu objevit
systémová eosinofilie, někdy se projevující klinickými projevy vaskulitidy shodnými se syndromem
Churga-Straussové, což je stav často léčený systémovými kortikosteroidy. Tyto případy byly občas
spojeny se snížením dávkování nebo vysazením perorálních kortikosteroidů. Přestože možná souvislost
s antagonismem leukotrienových receptorů nebyla dosud potvrzena, musí si lékař být u svých pacientů
vědom rizika eosinofilie, vaskulitické vyrážky, zhoršení plicních symptomů, srdečních komplikací
a/nebo neuropatie. Pacienti, u kterých se tyto symptomy vyvinou, musí být znovu vyšetřeni a jejich
léčebné režimy přehodnoceny.
Léčba montelukastem nezbavuje pacienty s aspirin-senzitivním astmatem nutnosti vyvarovat se užívání
kyseliny acetylsalicylové nebo jiných nesteroidních protizánětlivých přípravků.
U dospělých, dospívajících a dětí, kteří užívali přípravek Montelar byly hlášeny neuropsychiatrické
reakce (viz bod 4.8). Pacienti a lékaři mají dávat pozor na neuropsychiatrické reakce. Pacienti a/nebo
ošetřující osoby mají být poučeni, aby v případě výskytu těchto změn informovali lékaře. Pokud se
takové případy vyskytnou, lékaři by měli pečlivě zvážit rizika a přínosy pokračování v léčbě přípravkem
Montelar.

Pomocné látky
Přípravek Montelar obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Ten může být škodlivý pro pacienty
s fenylketonurií.
Tento léčivý přípravek obsahuje méně než 1 mmol (23 mg) sodíku v jedné tabletě, to znamená, že je v
podstatě „bez sodíku“.

4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce

Montelukast lze podávat s jinými léčivy rutinně používanými při profylaxi a chronické léčbě astmatu.
Ve studiích lékových interakcí neměla doporučená klinická dávka montelukastu klinicky významné
účinky na farmakokinetiku následujících léčiv: theofylin, prednison, prednisolon, perorální
kontraceptiva (ethinylestradiol/norethindron 35/1), terfenadin, digoxin a warfarin.

Plocha pod křivkou plazmatických koncentrací (AUC) montelukastu byla u subjektů, kterým byl
současně podáván fenobarbital, snížena přibližně o 40 %. Jelikož je montelukast metabolizován
CYP 3A4, 2C8 a 2C9, je zejména u dětí potřebná opatrnost, při jeho podávání spolu s induktory
CYP 3A4, 2C8 a 2C9, jako je fenytoin, fenobarbital a rifampicin.

In vitro studie ukázaly, že montelukast je účinným inhibitorem CYP 2C8. Data z klinických studií
lékových interakcí zahrnujících montelukast a rosiglitazon (testovací reprezentant substrátu léčiv
metabolizovaných převážně CYP 2C8) však prokázala, že montelukast CYP 2C8 in vivo neinhibuje.
U montelukastu se tudíž nepředpokládá, že by metabolismus léčiv metabolizovaných tímto enzymem
(např. paklitaxelu, rosiglitazonu a repaglinidu) výrazně narušoval.

In vitro studie prokázaly, že montelukast je substrátem CYP 2C8, a už méně významně 2C9 a 3A4.
Údaje z klinické studie lékových interakcí zahrnující montelukast a gemfibrozil (což je inhibitor jak
CYP 2C8, tak 2C9) prokázaly, že gemfibrozil zvyšuje systémovou expozici montelukastu 4,4krát.
Při současném podávání s gemfibrozilem nebo s jinými silnými inhibitory CYP 2C8 není rutinní úprava
dávkování montelukastu potřebná, nicméně lékař si má být vědom možnosti zvýšeného výskytu
nežádoucích reakcí.

Na základě údajů in vitro se klinicky významné lékové interakce s jinými méně účinnými inhibitory
CYP 2C8 (např. trimethoprimem) neočekávají. Současné podávání montelukastu s itrakonazolem,
silným inhibitorem CYP 3A4, nevedlo k významnému zvýšení systémové expozice montelukastu.

4.6 Fertilita, těhotenství a kojení

Těhotenství
Studie na zvířatech neukazují škodlivé účinky, pokud jde o vliv na graviditu nebo vývoj embrya/plodu.
Dostupné údaje z publikovaných prospektivních a retrospektivních kohortových studií hodnotících
vážné vrozené vady neprokázaly riziko jejich vzniku spojené s podáváním montelukastu těhotným
ženám. Dostupné studie mají metodologická omezení, včetně malé velikosti zkoumaného vzorku, v
některých studiích retrospektivní sběr dat a nekonzistentnost porovnávané skupiny.
Montelukast lze v těhotenství užívat pouze tehdy, pokud se má za to, že to je jednoznačně nezbytné.

Kojení
Studie na potkanech ukázaly, že se montelukast vylučuje do mléka (viz bod 5.3). Není známo, zda se
montelukast nebo jeho metabolity vylučují do lidského mléka.
Montelukast mohou kojící matky užívat pouze tehdy, pokud se má za to, že to je jednoznačně nezbytné.

4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje

Montelukast nemá žádný nebo má zanedbatelný vliv na schopnost řídit nebo obsluhovat stroje. Ve
velmi vzácných případech však jednotlivci hlásili ospalost nebo závrať.

4.8 Nežádoucí účinky

Montelukast byl v klinických studiích na pacientech s přetrvávajícím astmatem hodnocen následovně:
- 10 mg potahované tablety na přibližně 4 000 dospělých a dospívajících pacientech od 15 let věku,
- 5 mg žvýkací tablety na přibližně 1 750 pediatrických pacientech ve věku 6 až 14 let a
- 4 mg žvýkací tablety na 851 pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let.
Montelukast byl v klinických studiích na pacientech s intermitentním astmatem hodnocen následovně:
- 4 mg žvýkací tablety na 1 038 pediatrických pacientech ve věku 6 měsíců až 5 let.

Následující nežádoucí účinky související s léčivem byly u pacientů léčených montelukastem
v klinických studiích hlášeny často (≥ 1/100 až < 1/10) a s vyšší incidencí než u pacientů léčených
placebem:

Třída orgánových systémů Dospělí a
dospívající
pacienti od 15 let
věku
(dvě 12týdenní
studie; n = 795)
Pediatričtí
pacienti
ve věku 6 až let
(jedna 8týdenní
studie; n=201)
(dvě 56týdenní
studie; n = 615)
Pediatričtí
pacienti
ve věku 2 až 5 let
(jedna 12týdenní
studie; n = 461)
(jedna 48týdenní
studie; n = 278)
Poruchy nervového
systému bolest hlavy bolest hlavy


Gastrointestinální
poruchy bolest břicha



bolest břicha
Celkové poruchy a reakce
v místě aplikace žízeň

Při dlouhodobé léčbě omezeného počtu pacientů v rámci klinických studií trvajících u dospělých až
roky a až 12 měsíců u pediatrických pacientů ve věku 6 až 14 let se bezpečnostní profil nezměnil.

Kumulativně bylo montelukastem léčeno 502 pediatrických pacientů od 2 do 5 let věku po dobu alespoň
měsíců, 338 po dobu 6 měsíců nebo déle a 534 pacientů po dobu 12 měsíců nebo déle. Bezpečnostní
profil se u těchto pacientů během dlouhodobé léčby rovněž nezměnil.

Tabulka nežádoucích účinků
Nežádoucí účinky hlášené po uvedení na trh jsou uvedeny v tabulce níže podle třídy orgánových
systémů a specifického nežádoucího účinku. Kategorie četnosti byly odhadnuty na základě relevantních
klinických studií.

Třída orgánových systémů Nežádoucí účinek Kategorie četnosti*
Infekce a infestace infekce horních dýchacích cest 1 Velmi časté
Poruchy krve a
lymfatického
systému
zvýšený sklon ke krvácení Vzácné
trombocytopenie Velmi vzácné
Poruchy imunitního systému hypersenzitivní reakce včetně
anafylaxe
Méně časté
infiltrace jater eosinofily Velmi vzácné
Psychiatrické poruchy abnormální sny včetně nočních
můr, insomnie, somnambulismus,
úzkost, agitovanost včetně
agresivního chování nebo
hostility, deprese, psychomotorická
hyperaktivita (zahrnující
podrážděnost, neklid, třes2)
Méně časté
porucha pozornosti, zhoršení paměti,
tik
Vzácné
halucinace, dezorientace,
sebevražedné myšlenky a jednání
(suicidalita), obsedantně-kompulzivní
symptomy, dysfemie
Velmi vzácné
Poruchy nervového systému závratě, ospalost,
parestezie/hypestezie, záchvaty
křečí
Méně časté
Srdeční poruchy palpitace Vzácné
Respirační, hrudní a
mediastinální poruchy
epistaxe Méně časté
syndrom Churga-Straussové (CSS)
(viz bod 4.4), plicní eosinofilie
Velmi vzácné
Gastrointestinální poruchy průjem3, nauzea3, zvracení3 Časté
sucho v ústech, dyspepsie Méně časté
Poruchy jater a žlučových
cest
zvýšené hladiny sérových
transamináz (ALT, AST)
Časté
hepatitida (včetně cholestatického,
hepatocelulárního a smíšeného
poškození jater)
Velmi vzácné
Poruchy kůže a podkožní
tkáně vyrážkaČasté
tvorba modřin, kopřivka, svědění Méně časté
angioedém Vzácné
erythema nodosum, erythema
multiforme
Velmi vzácné
Poruchy svalové a kosterní
soustavy a pojivové tkáně
artralgie, myalgie včetně
svalových křečí
Méně časté
Poruchy ledvin a močových
cest
enuréza u dětí Méně časté
Celkové poruchy a reakce v
místě aplikace
pyrexie3 Časté
astenie/únava, malátnost, otok Méně časté
*Kategorie četnosti: definováno pro každý nežádoucí účinek podle incidence hlášené
v údajích z klinických studií: velmi časté (≥ 1/10), časté (≥ 1/100 až < 1/10), méně časté (≥ 1/1 000 až <
1/100), vzácné (≥ 1/10 000 až < 1/1 000), velmi vzácné (< 1/10 000).
1Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických studiích u pacientů léčených montelukastem jako velmi
častý, byl rovněž hlášen jako velmi častý u pacientů léčených placebem.
Kategorie četnosti: vzácné.
3Tento nežádoucí účinek, hlášený v klinických studiích u pacientů léčených montelukastem jako častý,
byl rovněž hlášen jako častý u pacientů léčených placebem.

Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:

Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek

4.9 Předávkování

Při studiích chronického astmatu byl montelukast podáván dospělým pacientům po dobu 22 týdnů
v dávkách do 200 mg/den a v krátkodobých studiích v dávkách až do 900 mg/den po dobu přibližně
jednoho týdne bez klinicky významných nežádoucích účinků.

Po uvedení na trh a během klinických studií byly hlášeny případy akutního předávkování
montelukastem. Tyto případy zahrnují hlášení o dospělých a dětech s dávkou až 1 000 mg (přibližně
61 mg/kg u dítěte ve věku 42 měsíců). Klinické a laboratorní nálezy byly v souladu s bezpečnostním
profilem u dospělých a pediatrických pacientů. Většina hlášení o předávkování nezahrnovala žádné
nežádoucí účinky.

Symptomy
Nejčastější nežádoucí účinky byly v souladu s bezpečnostním profilem montelukastu a zahrnovaly
bolest břicha, ospalost, žízeň, bolest hlavy, zvracení a psychomotorickou hyperaktivitu.

Léčba
O léčbě předávkování montelukastem nejsou k dispozici žádné specifické údaje.
Není známo, zda je montelukast dialyzovatelný peritoneální dialýzou nebo hemodialýzou.


5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI

5.1 Farmakodynamické vlastnosti

Farmakoterapeutická skupina: léčiva k terapii onemocnění spojených s obstrukcí dýchacích cest,
antagonisté leukotrienových receptorů, ATC kód: R03D C
Mechanismus účinku
Cysteinylové leukotrieny (LTC4, LTD4, LTE4) jsou silné zánětlivé eikosanoidy, které jsou uvolňovány
z různých buněk včetně žírných buněk a eosinofilů. Tyto důležité proastmatické mediátory se váží na
cysteinyl-leukotrienové (CysLT) receptory, které se nacházejí v dýchacích cestách člověka a které
ovlivňují fungování dýchacích cest, včetně bronchokonstrikce, sekrece hlenu, cévní permeability
a zmnožení eosinofilů.

Farmakodynamické účinky
Montelukast je perorálně účinnou sloučeninou, která se s vysokou afinitou a selektivitou váže na
receptor CysLT1. V klinických studiích montelukast inhibuje bronchokonstrikci navozenou
inhalovanými LTD4 v dávkách pouhých 5 mg. Bronchodilatace byla pozorována do 2 hodin po
perorálním podání. Bronchodilatační účinek navozený -agonistou byl aditivní k bronchodilatačnímu
účinku navozenému montelukastem. Léčba montelukastem inhibovala jak časnou, tak pozdní fázi
bronchokonstrikce navozené antigenním podnětem. Montelukast, v porovnání s placebem, snižoval
u dospělých a pediatrických pacientů počty eosinofilů v periferní krvi. Ve zvláštní studii léčba
montelukastem významně snižovala počty eosinofilů v dýchacích cestách (měřeno ve sputu).
U dospělých pacientů a pediatrických pacientů od 2 do 14 let věku montelukast, v porovnání
s placebem, snižoval počty eosinofilů v periferní krvi, přičemž zlepšoval klinickou kontrolu astmatu.

Klinická účinnost a bezpečnost
Ve studiích na dospělých pacientech montelukast v dávce 10 mg jednou denně, v porovnání s placebem,
vykázal významná zlepšení ranní FEV1 (změna výchozích hodnot 10,4 % oproti 2,7 %), dopolední
maximální výdechové rychlosti (PEFR) (změna výchozích hodnot 24,5 litrů/min oproti 3,3 litrů/min)
a významné snížení celkové spotřeby -agonistů (změna výchozích hodnot -26,1 % oproti -4,6 %).
Zlepšení pacienty hlášených skóre denních a nočních astmatických symptomů bylo významně lepší než
u placeba.

Studie na dospělých pacientech prokázaly u montelukastu schopnost adice ke klinickému účinku
inhalačních kortikosteroidů (% změny výchozích hodnot FEV1 pro inhalační beklometason plus
montelukast v porovnání s beklometasonem v uvedeném pořadí: 5,43 % oproti 1,04 %; použití
-agonisty: -8,70 % oproti 2,64 %). V porovnání s inhalačním beklometasonem (200 g dvakrát denně
s využitím spaceru) prokázal montelukast rychlejší počáteční odpověď, i když v průběhu 12týdenní
studie beklometason poskytoval vyšší průměrný léčebný účinek (% změny výchozích hodnot FEVu montelukastu v porovnání s beklometasonem v uvedeném pořadí: 7,49 % oproti 13,3 %; použití
-agonisty: -28,28 % oproti -43,89 %). V porovnání s beklometasonem však vysoké procento pacientů
léčených montelukastem dosáhlo podobných klinických odpovědí (např. 50 % pacientů léčených
beklometasonem dosáhlo zlepšení FEV1 přibližně o 11 % nebo více v porovnání s výchozími
hodnotami, zatímco přibližně 42 % pacientů léčených montelukastem dosáhlo stejné odpovědi).

Ve 12týdenní placebem kontrolované studii u pediatrických pacientů ve věku 2 až 5 let zlepšoval
montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání s placebem parametry kontroly astmatu bez ohledu
na současnou základní antiastmatickou léčbu (inhalační/nebulizované kortikosteroidy nebo
inhalační/nebulizovaný dinatrium kromoglykát). Šedesát procent pacientů neužívalo žádnou další
základní léčbu. Montelukast v porovnání s placebem zlepšoval denní symptomy (včetně kašle, sípání,
potíží s dechem a omezení aktivity) a noční symptomy. Montelukast v porovnání s placebem rovněž
snižoval používání -agonistů „podle potřeby“ a záchranné léčby kortikosteroidy v důsledku zhoršení
astmatu. U pacientů léčených montelukastem bylo více dnů bez astmatu než u pacientů léčených
placebem. Léčebného účinku se dosáhlo po první dávce.

Ve 12měsíční placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech ve věku 2 až 5 let s mírným
astmatem a epizodickými exacerbacemi montelukast v dávce 4 mg jednou denně v porovnání
s placebem významně (p ≤ 0,001) snižoval roční výskyt exacerbací astmatu (1,60 exacerbací oproti 2,exacerbací), [exacerbace je definována jako ≥ 3 po sobě jdoucí dny s denními symptomy vyžadujícími
použití -agonisty nebo kortikosteroidů (perorálně nebo inhalačně) nebo hospitalizaci kvůli astmatu].
Procento snížení ročního výskytu exacerbací bylo 31,9 %, s 95 % intervalem spolehlivosti 16,9 - 44,1.

V placebem kontrolované studii na pediatrických pacientech od 6 měsíců do 5 let věku s intermitentním
astmatem, ale nikoli s perzistujícím astmatem, byla po dobu 12 měsíců podávána léčba montelukastem,
buď v režimu 4 mg jednou denně nebo jako série 12denních kúr, které byly zahájeny při nástupu
epizody intermitentních symptomů. Mezi pacienty léčenými montelukastem v dávce 4 mg nebo
placebem nebyl pozorován žádný rozdíl v počtu astmatických epizod kulminujících v astmatický
záchvat vyžadující použití zdrojů zdravotní péče, jako je neplánovaná návštěva lékaře, pohotovosti nebo
nemocnice, nebo léčba perorálními, intravenózními nebo intramuskulárními kortikosteroidy.

V 8týdenní studii na pediatrických pacientech od 6 do 14 let věku montelukast v dávce 5 mg jednou
denně v porovnání s placebem významně zlepšoval respirační funkce (změna výchozích hodnot FEV8,71 % oproti 4,16 %; změna výchozích hodnot dopolední PEFR 27,9 litrů/min oproti 17,8 litrů/min)
a snižoval používání -agonistů „podle potřeby“ (změna výchozích hodnot -11,7 % oproti +8,2 %).

Ve 12měsíční studii porovnávající účinnost montelukastu s inhalačním flutikasonem na zvládání
astmatu u pediatrických pacientů od 6 do 14 let věku s mírným perzistujícím astmatem nebyl
montelukast při zvyšování procenta dní bez záchranné antiastmatické medikace (rescue-free days,
RFDs), což je primární kritérium účinnosti (primary endpoint), horší než flutikason. V průměru za celou
dobu 12 měsíců léčby se procento dnů bez záchranné antiastmatické medikace zvýšilo z 61,6 na 84,0 ve
skupině léčené montelukastem a z 60,9 na 86,7 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami
ve střední hodnotě zvýšení procenta dnů bez záchranné antiastmatické medikace získaný metodou
nejmenších čtverců byl statisticky významný (-2,8 s 95% intervalem spolehlivosti -4,7 až -0,9), nicméně
v limitu, který byl předem definován jako klinicky nikoli horší.
Jak montelukast, tak flutikason rovněž během 12měsíčního období léčby zlepšovaly kontrolu astmatu
s ohledem na sekundární proměnné:
- FEV1 se zvýšilo z 1,83 litru na 2,09 litru ve skupině léčené montelukastem a z 1,85 litru na
2,14 litru ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě zvýšení
FEV1 získaný metodou nejmenších čtverců byl -0,02 litru s 95% intervalem spolehlivosti -0,06 až
0,02. Střední hodnota zvýšení z výchozích hodnot predikované hodnoty FEV1 v % byla 0,6 % ve
skupině léčené montelukastem a 2,7 % ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl oproti výchozím
hodnotám ve středních hodnotách zvýšení predikovaných hodnot FEV1 v % získaný metodou
nejmenších čtverců byl významný: -2,2 % s 95% intervalem spolehlivosti -3,6 až -0,7.
- Procento dnů, kdy byl použit β-agonista, se ve skupině léčené montelukastem snížilo z 38,0 na
15,4 a z 38,5 na 12,8 ve skupině léčené flutikasonem. Rozdíl mezi skupinami ve střední hodnotě
procenta dnů, kdy byl použit β-agonista, získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 2,s 95% intervalem spolehlivosti 0,9 až 4,5.
- Procento pacientů s astmatickým záchvatem (astmatický záchvat je definován jako období
zhoršení astmatu, které vyžaduje léčbu perorálními steroidy, neplánovanou návštěvu lékaře,
pohotovosti nebo hospitalizaci) bylo ve skupině léčené montelukastem 32,2 a ve skupině léčené
flutikasonem 25,6; odds ratio (95% interval spolehlivosti) je významný: roven 1,38 (1,04 až
1,84).
- Procento pacientů, kteří během studie systémově užívali (zejména perorálně) kortikosteroid bylo
ve skupině léčené montelukastem 17,8 % a ve skupině léčené flutikasonem 10,5 %. Rozdíl mezi
skupinami získaný metodou nejmenších čtverců byl významný: 7,3 % s 95% intervalem
spolehlivosti 2,9 až 11,7.

Významné snížení námahou indukované bronchokonstrikce (EIB) bylo prokázáno ve 12týdenní studii
na dospělých pacientech (maximální pokles FEV1 22,33 % u montelukastu oproti 32,40 % u placeba;
čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 % byl 44,22 min oproti 60,64 min). Tento
účinek byl během 12 týdnů trvání studie setrvalý. Snížení námahou indukované bronchokonstrikce bylo
rovněž prokázáno v krátkodobé studii na pediatrických pacientech od 6 do 14 let věku (maximální
pokles FEV1 18,27 % oproti 26,11 %; čas do návratu k výchozím hodnotám FEV1 s odchylkou do 5 %
byl 17,76 min oproti 27,98 min). Účinek v obou studiích byl prokázán na konci dávkovacího intervalu
jednou denně.

U pacientů s aspirin-senzitivním astmatem současné podávání inhalačních nebo perorálních
kortikosteroidů s montelukastem v porovnání s placebem významně zlepšilo kontrolu astmatu (FEV1 -
změna výchozích hodnot 8,55 % oproti -1,74 % a snížení celkové potřeby beta-agonistů – změna
výchozích hodnot -27,78 % oproti 2,09 %).

5.2 Farmakokinetické vlastnosti

Absorpce
Montelukast se po perorálním podání rychle vstřebává. V případě 10 mg potahovaných tablet se
u dospělých nalačno střední hodnoty maximální plazmatické koncentrace (Cmax) dosáhne za 3 hodiny
(Tmax) po podání. Střední hodnota perorální biologické dostupnosti je 64 %. Perorální biologická
dostupnost a Cmax nejsou běžným jídlem ovlivněny. Bezpečnost a účinnost byly prokázány v klinických
studiích, kde 10 mg potahované tablety byly podávány bez ohledu na načasování příjmu potravy.
V případě 5 mg žvýkacích tablet se u dospělých nalačno Cmax dosáhne za 2 hodiny po podání. Střední
hodnota perorální biologické dostupnosti je 73 %, přičemž běžné jídlo ji sníží na 63 %.
Po podání 4 mg žvýkacích tablet pediatrickým pacientům od 2 do 5 let věku nalačno se Cmax dosáhne za
hodiny po podání. Střední hodnota Cmax je o 66 % vyšší, zatímco střední hodnota Cmin je nižší než
u dospělých, kterým se podávají 10 mg tablety.

Distribuce
Montelukast je z více než 99 % navázán na plazmatické proteiny. Distribuční objem v rovnovážném
stavu montelukastu je v průměru 8 až 11 l. Studie na potkanech provedené s radioaktivně značeným
montelukastem ukazují na minimální prostup hematoencefalickou bariérou. Navíc byly koncentrace
radioaktivně značeného materiálu 24 hodin po podání dávky ve všech ostatních tkáních minimální.

Biotransformace
Montelukast je rozsáhle metabolizován. Ve studiích s terapeutickými dávkami jsou u dospělých a dětí
v rovnovážném stavu plazmatické koncentrace metabolitů montelukastu nedetekovatelné.

Cytochrom P450 2C8 je hlavním enzymem v metabolismu montelukastu. Navíc se mohou v malé míře
podílet CYP 3A4 a 2C9, i když u itrakonazolu, který je inhibitorem CYP 3A4, bylo prokázáno, že
nemění farmakokinetické proměnné montelukastu u zdravých subjektů, kteří užívali 10 mg
montelukastu denně. Na základě in vitro výsledků získaných na mikrozomech z lidských jater
terapeutické plazmatické koncentrace montelukastu neinhibují izoenzymy cytochromu P450 3A4, 2C9,
1A2, 2A6, 2C19 ani 2D6. Příspěvek metabolitů k léčebnému účinku montelukastu je minimální.

Eliminace
Plazmatická clearance montelukastu dosahuje u zdravých dospělých v průměru 45 ml/min. Po perorální
dávce radioaktivně značeného montelukastu se 86 % radioaktivity zjistilo v 5denním sběru stolice,
přičemž v moči bylo zjištěno < 0,2 %. Ve spojení s odhady perorální biologické dostupnosti
montelukastu to ukazuje na skutečnost, že montelukast a jeho metabolity jsou vylučovány téměř
výhradně žlučí.

Individuální rozdíly u pacientů
U starších pacientů nebo u pacientů s mírnou až středně závažnou poruchou funkce jater není nutná
úprava dávkování. Studie na pacientech s poruchou funkce ledvin nebyly provedeny. V důsledku
skutečnosti, že montelukast a jeho metabolity jsou eliminovány žlučí, se u pacientů s poruchou funkce
ledvin potřeba úpravy dávky nepředpokládá. O farmakokinetice montelukastu u pacientů s těžkou
poruchou funkce jater (Child-Pughovo skóre > 9) nejsou k dispozici žádné údaje.
Při vysokých dávkách montelukastu (20 a 60násobek doporučené dávky pro dospělé) byl pozorován
pokles plazmatických koncentrací theofylinu. Tento účinek nebyl při doporučené dávce 10 mg jednou
denně pozorován.

5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti

Ve studiích toxicity na zvířatech byly pozorovány menší sérové biochemické změny ALT, glukosy,
fosforu a triglyceridů, jež byly přechodné povahy. Známky toxicity u zvířat představovaly zvýšenou
sekreci slin, gastrointestinální symptomy, řídkou stolici a iontovou nerovnováhu. K těmto jevům
docházelo při dávkách, které dávaly > 17násobek systémové expozice pozorované při klinickém
dávkování. U opic se nežádoucí účinky objevily při dávkách od 150 mg/kg/den (> 232násobek
systémové expozice pozorované při klinické dávce).

Ve studiích na zvířatech montelukast při systémové expozici přesahující klinickou systémovou expozici
více než 24násobně neovlivňoval fertilitu ani reprodukční schopnosti. Ve studii samičí plodnosti na
potkanech v dávkách 200 mg/kg/den (> 69násobek klinické systémové expozice) byl zaznamenán mírný
pokles tělesné hmotnosti mláďat. Ve studiích na králících byla, v porovnání s kontrolními zvířaty, při
systémové expozici více než 24násobně přesahující klinickou systémovou expozici pozorovanou při
klinické dávce pozorována vyšší incidence nekompletní osifikace. U potkanů nebyly pozorovány žádné
abnormality. Bylo prokázáno, že montelukast prostupuje placentární bariérou a je vylučován do
mateřského mléka zvířat.

Po jedné perorální dávce sodné soli montelukastu v dávkách až 5 000 mg/kg u myší a potkanů
(15 000 mg/m2 a 30 000 mg/m2 u myší respektive u potkanů), což byla nejvyšší testovaná dávka,
nedošlo k žádnému úhynu. Tato dávka je ekvivalentní 25 000násobku doporučené denní dávky pro
dospělé pacienty (vztaženo ke hmotnosti dospělého pacienta 50 kg).

Bylo zjištěno, že montelukast není pro myši při dávkách až 500 mg/kg/den (přibližně > 200násobek
systémové expozice) fototoxický při UVA, UVB nebo viditelném světle.

Montelukast nebyl při in vitro a in vivo testech na hlodavcích ani mutagenní, ani karcinogenní.


6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE

6.1 Seznam pomocných látek

mikrokrystalická celulóza (E 460i)
mannitol (E 421)
krospovidon (typ B)
červený oxid železitý (E 172)
hyprolóza (E 463)
dinatrium-edetát (E 386)
třešňové aroma
aspartam (E 951)
mastek (E 553b)
magnesium-stearát (E 572)

6.2 Inkompatibility

Neuplatňuje se.

6.3 Doba použitelnosti

roky.

6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání

Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem.

6.5 Druh obalu a obsah balení

Nylon/Alu/PVC – aluminiové blistry: 28, 56, 98 tablet
HDPE lahvičky (s PP krytem a vysoušedlem): 28, 56, 98 tablet

Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.

6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku a pro zacházení s ním

Žádné zvláštní požadavky. Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován
v souladu s místními požadavky.


7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI

Zentiva, k. s., U Kabelovny 130, 102 37 Praha 10, Česká republika


8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO(A)

Montelar 4 mg: 14/632/10-C
Montelar 5 mg: 14/633/10-C


9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE

Datum první registrace: 1. 9. Datum posledního prodloužení registrace: 14. 8.

10. DATUM REVIZE TEXTU

2. 11.