1/9
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mirtor 15 mg tablety dispergovatelné v ústech
Mirtor 30 mg tablety dispergovatelné v ústech
Mirtor 45 mg tablety dispergovatelné v ústech
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 15 mg obsahuje mirtazapinum 15 mg.
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 30 mg obsahuje mirtazapinum 30 mg.
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 45 mg obsahuje mirtazapinum 45 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 15 mg obsahuje 3 mg aspartamu (E951).
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 30 mg obsahuje 6 mg aspartamu (E951).
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 45 mg obsahuje 9 mg aspartamu (E951).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety dispergovatelné v ústech.
15 mg dispergovatelná tableta: Bílá, kulatá, s označením „36“ na jedné straně a písmenem „A“ na
druhé straně
30 mg dispergovatelná tableta: Bílá, kulatá, s označením „37“ na jedné straně a písmenem „A“ na
druhé straně
45 mg dispergovatelná tableta: Bílá, kulatá, s označením „38“ na jedné straně a písmenem „A“ na
druhé straně
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Mirtor je indikován k léčbě epizod depresivní poruchy u dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Účinná denní dávka je obvykle mezi 15 a 45 mg; počáteční dávka je 15 nebo 30 mg. Účinek
mirtazapinu se začne projevovat obyčejně po 1-2 týdnech léčby. Léčba dostatečnou dávkou by měla
navodit příznivou odpověď během 2–4 týdnů. Nedostaví-li se dostatečná odpověď, je možno dávku
zvýšit až na maximální dávku. Nedostaví-li se odpověď během dalších 2-4 týdnů, má být léčba
ukončena.
Pacienti s depresí by měli být léčeni dostatečnou dobu, nejméně však 6 měsíců, aby se zajistilo, že
jsou bez příznaků.
Je doporučeno ukončovat léčbu mirtazapinem postupně, aby se předešlo příznakům z vysazení (viz
bod 4.4).
Starší pacienti
Doporučená dávka je stejná jako dávka pro dospělé. U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat pod
pečlivým dohledem, aby bylo dosaženo uspokojivé a bezpečné odpovědi.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin může být clearance mirtazapinu snížena
(clearance kreatininu < 40 ml/min). To je nutno brát v úvahu při předepisování mirtazapinu této
skupině pacientů (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater může být clearance mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu
při předepisování mirtazapinu této skupině pacientů, zejména u vážné poruchy funkce jater, neboť
pacienti s vážnou poruchou funkce jater nebyli v klinických hodnoceních studováni (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Z důvodů bezpečnosti (viz body 4.4, 4.8 a 5.1), a jelikož účinnost nebyla ve dvou krátkodobých
klinických studiích prokázána (viz bod 5.1), se mirtazapin nemá používat u dětí a dospívajících do let věku.
Způsob podání
Biologický poločas mirtazapinu je 20-40 hodin, a proto je Mirtor vhodný pro podávání jednou denně.
Měl by se užívat pokud možno v jedné večerní dávce před spaním.
Mirtor je možno podávat také ve dvou rozdělených dávkách (jednou ráno a jednou večer, kdy vyšší
dávka by měla být užita večer). Tablety by se měly užívat perorálně. Tableta se rychle rozpadne a je
možno ji spolknout i bez zapití vodou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku mirtazapin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Užívání mirtazapinu společně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pediatrická populace
Mirtazapin by neměl být použit k terapii dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o
sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly
v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy
v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně jestliže je na základě klinické potřeby přesto
rozhodnuto o léčbě, pak by měl být pacient pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů.
Navíc údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a
rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí jsou omezené.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (se
sebevraždou související události). Riziko přetrvává až do objevení se prokazatelné remise. Jelikož se
zlepšení nemusí objevit během několika prvních a více týdnů léčby, pacienti musí být pečlivě
monitorováni, dokud k takovému zlepšení nedojde. Je obecnou klinickou zkušeností, že riziko
sebevraždy se může v časných stádiích léčby zvýšit.
Pacienti s anamnézou sebevražedného chování v minulosti, nebo ti, kteří projeví významnou míru
sebevražedných představ před začátkem léčby, mají zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
pokusů a měli by být během léčby pečlivě sledováni. Z meta-analýz placebem kontrolovaných studií s
použitím antidepresiv u psychiatrických poruch vyplývá zvýšené riziko sebevražd u antidepresiv v
porovnání s placebem u pacientů mladších 25 let.
Je nutný bedlivý dohled nad pacienty, a zvláště nad těmi, u kterých může doprovázet terapii
antidepresivy vysoké riziko, zvláště v počátcích léčby a po změnách dávkování. Pacienti (a
ošetřovatelé pacientů) by měli být upozorněni na nutnost sledovat jakékoli klinické zhoršení,
sebevražedné chování nebo myšlenky a nezvyklé změny v chování a okamžitě vyhledat lékařskou
pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.
Vzhledem k riziku sebevraždy by zvláště v počátcích léčby mělo být vydáno pacientovi, v souladu se
správnou péčí o pacienta, pouze malé množství tablet přípravku Mirtor, aby se snížilo riziko
předávkování
Útlum kostní dřeně
V průběhu léčby mirtazapinem byl hlášen útlum kostní dřeně, který se obvykle projevoval
granulocytopénií či agranulocytózou. Reverzibilní agranulocytóza byla také ve vzácných případech
zaznamenána v průběhu klinických studií s mirtazapinem. V postmarketingovém období byl u
mirtazapinu velmi vzácně hlášen výskyt agranulocytózy, většinou reverzibilní, ale v některých
případech fatální. Většina případů fatální agranulocytózy se týkala pacientů starších 65 let. Lékaři by
měli věnovat pozornost výskytu příznaků jako je horečka, bolest v krku, stomatitida nebo jiné
příznaky infekce; při výskytu těchto příznaků je třeba léčbu ukončit a vyšetřit krevní obraz.
Žloutenka
Při výskytu žloutenky je třeba léčbu přerušit.
Stavy, které vyžadují sledování
Opatrné dávkování, stejně jako pravidelné a pečlivé sledování, je nezbytné u pacientů s:
- epilepsií a organickým poškozením mozku: přestože klinická zkušenost ukazuje, že epileptické
záchvaty jsou během léčby mirtazapinem, stejně jako u jiných antidepresiv, vzácné, měl by být
mirtazapin u pacientů s anamnézou záchvatů nasazován s opatrností. Léčba by měla být
přerušena u pacientů, u kterých se záchvaty objevily, nebo u kterých došlo ke zvýšení počtu
záchvatů.
- poruchou funkce jater: po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu byla u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater clearance mirtazapinu snížena přibližně o
35 %, v porovnání s osobami s normální jaterní funkcí. Průměrná plazmatická koncentrace
mirtazapinu byla zvýšena, okolo 55 %.
- porucha funkce ledvin: po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu pacientům se
středně těžkou (clearance kreatininu < 40 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu ≤ 10 ml/min)
poruchou funkce ledvin byla clearance kreatininu snížena přibližně o 30 % a 50 % v porovnání s
normálními pacienty. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o
55 % a 115 %. Nebyly nalezeny žádné signifikantní rozdíly mezi pacienty s mírnou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) v porovnání s kontrolní skupinou.
- onemocněním srdce, jako např. převodní poruchy, angina pectoris a infarkt myokardu v
nedávné době, v tom případě je třeba učinit běžná opatření a současně užívané léky podávat s
opatrností.
- nízkým krevním tlakem.
- diabetes mellitus: U pacientů s diabetem mohou antidepresiva změnit kontrolu glykémie.
Dávka insulinu a/nebo perorálních antidiabetik může vyžadovat úpravu a je doporučováno
pečlivé monitorování.
Stejně jako v případě jiných antidepresiv je třeba vzít v úvahu následující:
- Při podání antidepresiv pacientům se schizofrenií nebo jinou psychotickou poruchou, neboť
může dojít ke zhoršení psychotických příznaků; možný je nárůst intenzity paranoidních
myšlenek.
- Při léčbě depresivní fáze bipolární poruchy může dojít k přechodu do manické fáze. Pacienti s
anamnézou mánie/hypománie by měli být pečlivě monitorováni. U pacientů, kteří vstoupí do
manické fáze, má být léčba mirtazapinem ukončena.
- Přestože mirtazapin není návykový, postmarketingová zkušenost ukázala, že náhlé ukončení
léčby po dlouhodobém podávání může někdy vést k příznakům z vysazení. Většina příznaků z
vysazení je mírná a spontánně mizí. Mezi nejčastěji hlášené příznaky z vysazení patří závrať,
agitovanost, úzkost, bolest hlavy a nauzea. Přestože byly označeny za příznaky z vysazení, mělo
by být na paměti, že to mohou být i příznaky probíhajícího onemocnění. Jak bylo uvedeno v
bodě 4.2, je doporučováno vysazovat léčbu mirtazapinem postupně.
- Pozornost má být věnována pacientům s poruchami močení, jako je hypertrofie prostaty, a
pacientům s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem a zvýšeným intraokulárním tlakem (ačkoli
je zde malá šance výskytu potíží, protože mirtazapin má jen velmi slabé anticholinergní účinky).
- Akatizie/psychomotorický neklid: Užívání antidepresiv je spojováno s vývojem akatizie,
charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou pohybu často
doprovázenou neschopností vydržet sedět nebo stát v klidu. Toto se často vyskytuje během
několika prvních týdnů léčby. U pacientů, u kterých se objeví tyto příznaky, může být zvýšení
dávky škodlivé.
- Po uvedení mirtazapinu na trh byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, torsades de
pointes, ventrikulární tachykardie a náhlé smrti. Většina těchto hlášení se objevila v souvislosti
s předávkováním nebo u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT,
včetně současného podávání přípravků prodlužujících interval QTc (viz body 4.5 a 4.9). Je třeba
opatrnost, pokud je mirtazapin předepsán pacientům se známým kardiovaskulárním
onemocněním nebo prodloužením intervalu QT v rodinné anamnéze a při současném užívání
jiných léčivých přípravků, o kterých se soudí, že prodlužují interval QTc.
Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme, které
mohou být život ohrožující či fatální.
Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba mirtazapin okamžitě vysadit.
Pokud se u pacienta v souvislosti s užíváním mirtazapinu vyskytne některý z těchto nežádoucích
účinků, nesmí být léčba mirtazapinem u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.
Hyponatrémie
Hyponatrémie, způsobená pravděpodobně nepřiměřenou sekrecí antidiuretického hormonu (SIADH),
byla velmi vzácně hlášena ve spojení s užíváním mirtazapinu. Je nutná opatrnost u rizikových
pacientů, jako jsou staří pacienti nebo pacienti současně léčeni léčivými přípravky, o nichž je známo,
že způsobují hyponatrémii.
Serotoninový syndrom
Interakce se serotonergními léky: serotoninový syndrom se může objevit, pokud jsou selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) podávány v kombinaci s dalšími serotoninergními
léčivými přípravky (viz bod 4.5). Příznaky serotoninového syndromu mohou být hypertermie, rigidita,
myoklonus, autonomní nestabilita s možnými rychlými výkyvy vitálních funkcí, změny mentálního
stavu, které zahrnují zmatenost, podrážděnost a extrémní agitovanost s vývojem k deliriu a komatu.
Při kombinaci serotonergních léků s mirtazapinem je nutná opatrnost a pečlivé monitorování pacienta.
Pokud se vyskytnou příznaky serotoninového syndromu, léčba mirtazapinem musí být přerušena a
musí být zahájena podpůrná symptomatická léčba. Z postmarketingové zkušenosti vyplývá, že
serotoninový syndrom se jen velmi vzácně objevuje u pacientů, kteří jsou léčeni pouze mirtazapinem
(viz bod 4.8).
Starší pacienti
Starší pacienti jsou často citlivější, zvláště k nežádoucím účinkům antidepresiv. Během klinických
studií s mirtazapinem nebyly u starších pacientů zaznamenány nežádoucí účinky častěji než u jiných
věkových skupin.
Aspartam
Tento léčivý přípravek obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Jedna dispergovatelná 15 mg tableta
obsahuje 3 mg aspartamu. Jedna dispergovatelná 30 mg tableta obsahuje 6 mg aspartamu. Jedna
dispergovatelná 45 mg tableta obsahuje 9 mg aspartamu. Může být škodlivý pro pacienty
s fenylketonurií.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
tryptofan, triptany, tramadol, buprenorfin, linezolid, methylenová modř, SSRI, venlafaxin, litium a
přípravky s třezalkou tečkovanou – Hypericum perforatum) může vést k výskytu nežádoucích účinků
spojených se serotoninem (serotoninový syndrom: viz bod 4.4). V případě, že jsou tyto léčivé látky
užívány společně s mirtazapinem, doporučuje se opatrnost a je nutné pečlivé klinické sledování.
- Mirtazapin může zvýšit sedativní vlastnosti benzodiazepinů a ostatních sedativ (zejména
antipsychotik, antagonistů antihistaminu H1, opioidů). V případě společné preskripce s mirtazapinem
je nutná opatrnost.
- Mirtazapin může zvýšit tlumivý účinek alkoholu na CNS. Proto je pacientům doporučeno vyhýbat se
během užívání mirtazapinu alkoholickým nápojům.
- Mirtazapin dávkován po 30 mg jednou denně způsobuje malé, ale statisticky významné zvýšení INR
u osob léčených warfarinem. Jelikož nemůže být vyloučeno, že s vyšší dávkou mirtazapinu dochází ke
zřetelnějšímu účinku, je vhodné monitorovat INR v případě společné léčby warfarinem a
mirtazapinem.
- Při současném užívání léčivých přípravků, které prodlužují interval QT (např. některá antipsychotika
nebo antibiotika), může být zvýšené riziko prodloužení intervalu QT a/nebo ventrikulárních arytmií
(např. torsades de pointes).
Farmakokinetické interakce
- Karbamazepin a fenytoin, induktory CYP3A4, zvyšují clearance mirtazapinu přibližně dvojnásobně s
následným snížením průměrné plazmatické hladiny koncentrace mirtazapinu o 60 % resp. 45 %. Při
přidání karbamazepinu nebo jiného induktoru jaterního metabolismu (jako je rifampicin) k léčbě
mirtazapinem může být nutné zvýšit dávku mirtazapinu. Jestliže je léčba těmito léčivými přípravky
ukončena, může být nutné snížení dávky mirtazapinu.
- Současné podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu zvyšuje vrchol plazmatické hladiny a
AUC mirtazapinu přibližně o 40 % a 50 %.
- Pokud je cimetidin (slabý inhibitor CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4) podáván spolu s mirtazapinem,
může hlavní plasmatická koncentrace mirtazapinu vzrůst více než o 50 %. Je nutná opatrnost a dávka
by měla být snížena, pokud je mirtazapin podáván se silnými inhibitory CYP3A4, inhibitorů HIV
proteázy, azolových antimykotik, erythromycinu, cimetidinu nebo nefazodonu.
- Ve studiích interakce neovlivňovala současná léčba mirtazapinem farmakokinetiku současně
podávaného paroxetinu, amitriptylinu, risperidonu nebo litia.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Omezené údaje o podávání mirtazapinu těhotným ženám nenaznačují zvýšené riziko kongenitálních
malformací. Studie provedené u zvířat nevykazovaly žádné klinicky významné teratogenní účinky,
nicméně byla pozorována vývojová toxicita (viz bod 5.3).
Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu,
může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly
provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou mirtazapinem a rizikem vzniku PPHN, nelze
vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (zvýšení koncentrace serotoninu) riziko vzniku PPHN
vyloučit.
Je nutná opatrnost při předepisování těhotným ženám. Pokud je mirtazapin užíván do porodu nebo
krátce před porodem, je doporučeno postnatální sledování novorozence pro možné příznaky z
vysazení.
Kojení
Pokusy u zvířat a limitovaná data z klinických studií prokázaly, že je mirtazapin vylučován do
mateřského mléka jen ve velmi malém množství. Rozhodnutí, zda pokračovat/nepokračovat v kojení
nebo pokračovat/nepokračovat v léčbě mirtazapinem, má být učiněno na podkladě zvážení přínosu
kojení pro dítě a přínosu léčby mirtazapinem pro ženu.
Fertilita
Neklinické studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Mirtazapin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Mirtazapin může narušit
schopnost koncentrace a pozornost (zvláště v počáteční fázi léčby). Léčení pacienti se v době výskytu
těchto účinků mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem vyžadujícím pozornost a náležitou
koncentraci, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Pacienti v depresi vykazují řadu příznaků spojených se samotným onemocněním. Proto je někdy
obtížné zjistit, které příznaky jsou působeny samotným onemocněním, a které léčbou mirtazapinem.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích
vyskytující se u více než 5 % pacientů léčených mirtazapinem (viz níže) jsou ospalost, sedace, sucho v
ústech, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, závratě a únava.
V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme (viz bod
4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Všechny randomizované placebem kontrolované studie (včetně indikací jiných než těžkých
depresivních poruch) byly zhodnoceny na nežádoucí účinky mirtazapinu. Meta-analýza zahrnovala studií, s plánovanou délkou trvání léčby delší než 12 týdnů, 1501 pacientů (134 pacient-roků, “person
years”) dostávajících dávky mirtazapinu do 60 mg a 850 pacientů (79 pacient-roků, “person years”)
dostávajících placebo. Rozšiřující fáze těchto studií byly vyloučeny pro zachování komparability s
léčbou placebem.
Tabulka 1 ukazuje rozřazený výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických studiích
statisticky významně častěji během léčby mirtazapinem, oproti placebu, s doplněním nežádoucích
účinků ze spontánního hlášení. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení jsou založeny
na hlášeních těchto účinků v klinických studiích. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního
hlášení, které nebyly pozorovány případy v randomizovaných placem kontrolovaných pacientských
studiích s mirtazapinem, byly klasifikovány jako „není známo“.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky mirtazapinu
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Není známo
(z dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Útlum kostní dřeně
(granulocytopénie,
agranulocytóza,
aplastická anémie,
trombocytopénie),
eozinofilie
Endokrinní poruchy Nepřiměřená sekrece
antidiuretického
hormonu,
hyperprolaktinémie (a
související projevy
galaktorea a
gynekomastie)
3 R U X F K \
P H W D E R O L V P X D
výživy
Přírůstek tělesné
桭潴渀潳琀椀,
zvýšená chuť k
jídlu
Hyponatré洀楥
Psychiatrické
poruchy
Abnormální
猀ny,
zmatenost,
úzkost2,5,
nespavost3,
Noční můry(ᄀ),
洀渀椀攀,
agitovanost2,
halucinace,
psycho-
motorický
neklid (včetně
akatizie,
hyperkineze)
Agresivita Sebevražedné
瀀ředstavy6,
sebevražedné
chování6,
somnambulismus
Poruchy nervového
systému
Ospalost1,4,
猀攀搀愀挀攀 1,4,
bolest
hlavyLetargie,
závrať,
třes,
amnézieParestézie(ᄀ),
渀eklidné nohy,
synkopa
Myoklonus Křeče (poranění),
猀erotoninový
syndrom,
orální parestézie,
dysartrie
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze
Hypotenze(ᄀ)
Gastrointestinální
poruchy
Sucho
v ústech
nauzea㌀,
瀀růjem2,
zvracení2,
z挀瀀愀
Orální
hypestézie
Pankreatitida Otok v ústech,
zvýšené slinění
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená
aktivita
transamináz
v séru
3 R U X F K \ N$ å H D
S R G N R å Q t W N i Q
Exantém(ᄀ) StevensⴀJohnsonův
syndrom,
bulózní dermatitida,
erythema multiforme,
toxická epidermální
nekrolýza,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými příznaky
(DRESS)
Por X F K \ V Y D O R Y p D
N R V W H U Q t V R X V W D Y \ D
pojivové tkáně
Artralgie,
洀yalgie,
bolesti zad Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a
močových cest
Retence moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsů
Priapismus
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Periferní
otok1,
únava
Generalizovaný edém,
氀okální edém
Vyšetření Zvýšená hlad椀渀愀
kreatinkinázy
V klinických studiích se tyto účinky vyskytly statisticky významně častěji při léčbě mirtazapinem,
nežli s placebem.
V klinických studiích se tyto účinky vyskytly častěji během léčby placebem, nežli mirtazapinem,
nicméně ne statisticky významně častěji.
V klinických studiích se tyto účinky vyskytly statisticky významně častěji během léčby placebem,
nežli mirtazapinem.
N.B. redukce dávky obecně nevede k nižší ospalosti/sedaci, ale může ohrozit účinnost antidepresiv.
Obecně při léčbě antidepresivy, se mohou rozvinout nebo zhoršit úzkost a nespavost (což můžou být
známky deprese). Během léčby mirtazapinem byl hlášen rozvoj nebo zhoršení úzkosti a nespavosti.
Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny během léčby mirtazapinem
nebo časně po ukončení léčby (viz bod 4.4).
Ve většině případů se pacienti zotavili po vysazení léčivého přípravku.
V laboratorním hodnocení klinických studií bylo pozorováno přechodné zvýšení transamináz a
gamma-glutamyltransferázy (asociované nežádoucí účinky však nebyly hlášeny statisticky významně
častěji při léčbě mirtazapinem, než ve skupině s placebem).
Pediatrická populace
Následující nežádoucí účinky byly často pozorovány v klinických studiích u dětí: nárůst hmotnosti,
kopřivka a hypertriglyceridémie (viz také bod 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Stávající zkušenosti z předávkování samotným mirtazapinem ukazují, že příznaky jsou obvykle mírné.
Byl zaznamenán útlum centrální nervové soustavy s dezorientací a déletrvající sedací, doprovázený
tachykardií a mírnou hypertenzí nebo hypotenzí. Je zde ale možnost velmi závažných dopadů (včetně
fatálních) při mnohem vyšším dávkování, než je terapeutická dávka, obzvláště jde-li o smíšené
předávkování. V těchto případech bylo také hlášeno prodloužení intervalu QT a torsades de pointes.
Pacienti s předávkováním by pro udržení vitálních funkcí měli dostat příslušnou symptomatickou a
podpůrnou léčbu. Mělo by také být sledováno EKG. Doporučuje se zvážit také podání živočišného
uhlí nebo výplach žaludku.
Pediatrická populace
V případě předávkování u pediatrické populace by měla být dodržena stejná opatření jako v případě
předávkování dospělých.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku / farmakodynamické účinky
Mirtazapin je centrálně působící presynaptický α2-antagonista, který zvyšuje centrální noradrenergní a
serotonergní přenos. Posílení serotonergního přenosu je specificky modulováno prostřednictvím 5-HTreceptorů, protože 5-HT2 a 5-HT3 receptory jsou mirtazapinem blokovány. Předpokládá se, že se na
antidepresivním účinku podílejí oba enantiomery mirtazapinu, S(+) enantiomer blokádou α2 a 5-HTreceptorů a R(-) enantiomer blokádou 5-HT3 receptorů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Příčinou sedativních vlastností mirtazapinu je jeho antagonistické působení na histaminové Hreceptory. Nevykazuje prakticky žádné anticholinergní účinky a v terapeutických dávkách má pouze
omezené účinky na kardiovaskulární systém (např.ortostatická hypotenze).
Účinek mirtazapinu na QTc interval byl hodnocen v randomizované, placebem a moxifloxacinem
kontrolované klinické studii zahrnující 54 zdravých dobrovolníků užívajících pravidelnou dávku mg a supraterapeutickou dávku 75 mg. Lineární e-max modelování naznačuje, že prodloužení QTc
intervalu zůstalo pod hranicí klinické významnosti (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u dětí ve věku od 7 do 18 let s
velkou depresivní poruchou (n=259) s použitím flexibilní dávky po dobu prvních 4 týdnů (15-45 mg
mirtazapinu) následované fixní dávkou (15, 30 nebo 45 mg mirtazapinu) po dobu dalších 4 týdnů
neprokázaly výrazné rozdíly mezi mirtazapinem a placebem u primárních a všech sekundárních
cílových ukazatelů. Výrazný nárůst hmotnosti (≥ 7 %) byl pozorován u 48,8 % pacientů léčených
mirtazapinem, oproti 5,7 % ve skupině s placebem. Často byla pozorována také kopřivka (11,8 %
oproti 6,8 %) a hypertriglyceridémie (2,9 % oproti 0 %).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se mirtazapin rychle a dobře absorbuje (biologická dostupnost ≈ 50 %),
maximální plazmatické hladiny je dosaženo přibližně za 2 hodiny. Příjem potravy nemá žádný vliv na
farmakokinetiku mirtazapinu.
Distribuce
Vazba mirtazapinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 85 %.
Biotransformace
Hlavními biotransformačními cestami jsou demethylace a oxidace, následované konjugací. Údaje
získané in vitro z humánních jaterních mikrosomů ukazují, že enzymy cytochromu P450 CYP2D6 a
CYP1A2 se účastní procesu tvorby 8-hydroxy metabolitu mirtazapinu, zatímco CYP3A4 je
zodpovědný za tvorbu N-demethyl a N-oxid metabolitů. Demethyl metabolit je farmakologicky
aktivní a zdá se, že má stejný farmakokinetický profil jako mateřská látka.
Eliminace
Mirtazapin je ve velké míře metabolizován a eliminován prostřednictvím moči a stolice během
několika dnů. Střední poločas eliminace je 20-40 hodin; v ojedinělých případech byl zaznamenán delší
poločas – až 65 hodin; u mladých mužů byl pozorován kratší poločas. Poločas eliminace postačuje k
tomu, aby postačilo dávkování jedenkrát denně. Ustáleného stavu je dosaženo za 3-4 dny, poté k další
akumulaci nedochází.
Linearita / nelinearita
V rámci doporučeného dávkovacího rozmezí je farmakokinetika mirtazapinu lineární.
Speciální populace
Porucha funkce ledvin nebo jater může mít za následek snížení clearance mirtazapinu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích zkoumajících reprodukční toxicitu u laboratorních potkanů a králíků, nebyl pozorován
teratogenní efekt. Při dvojnásobném systémovém vystavení v porovnání s maximálním terapeutickým
vystavením u lidí, došlo u potkanů ke zvýšení postimplantačních ztrát, snížení porodní váhy mláďat a
k redukci přežití mláďat během prvních tří dnů laktace.
Mirtazapin nejevil známky genotoxicity v sérii testů na genové mutace, poškození chromozomů a
DNA. Nádory štítné žlázy u potkana a hepatocelulární novotvary u myší ve studiích na sledování
kancerogenity jsou považovány za druhově specifické negenotoxické odpovědi spojené s dlouhodobou
léčbou vysokými dávkami induktorů jaterních enzymů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Krospovidon (typ B)
Mannitol (E421)
Mikrokrystalická celulosa
Aspartam (E951)
Jahodo-guaranové aroma v prášku
Aroma máty peprné v prášku
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/polyamid/Al/polyester blistr
30 (5x6) a 90 (15x6) tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Orion Corporation
Orionintie FI-02200 Espoo
Finsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Mirtor 15 mg tablety dispergovatelné v ústech: 30/414/06-C
Mirtor 30 mg tablety dispergovatelné v ústech: 30/415/06-C
Mirtor 45 mg tablety dispergovatelné v ústech: 30/416/06-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
7. 10.
Sp. zn. sukls
SOUHRN ÚDAJŮ O PŘÍPRAVKU
1. NÁZEV PŘÍPRAVKU
Mirtor 15 mg tablety dispergovatelné v ústech
Mirtor 30 mg tablety dispergovatelné v ústech
Mirtor 45 mg tablety dispergovatelné v ústech
2. KVALITATIVNÍ A KVANTITATIVNÍ SLOŽENÍ
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 15 mg obsahuje mirtazapinum 15 mg.
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 30 mg obsahuje mirtazapinum 30 mg.
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 45 mg obsahuje mirtazapinum 45 mg.
Pomocné látky se známým účinkem:
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 15 mg obsahuje 3 mg aspartamu (E951).
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 30 mg obsahuje 6 mg aspartamu (E951).
Jedna dispergovatelná tableta přípravku Mirtor 45 mg obsahuje 9 mg aspartamu (E951).
Úplný seznam pomocných látek viz bod 6.1.
3. LÉKOVÁ FORMA
Tablety dispergovatelné v ústech.
15 mg dispergovatelná tableta: Bílá, kulatá, s označením „36“ na jedné straně a písmenem „A“ na
druhé straně
30 mg dispergovatelná tableta: Bílá, kulatá, s označením „37“ na jedné straně a písmenem „A“ na
druhé straně
45 mg dispergovatelná tableta: Bílá, kulatá, s označením „38“ na jedné straně a písmenem „A“ na
druhé straně
4. KLINICKÉ ÚDAJE
4.1 Terapeutické indikace
Mirtor je indikován k léčbě epizod depresivní poruchy u dospělých.
4.2 Dávkování a způsob podání
Dávkování
Dospělí
Účinná denní dávka je obvykle mezi 15 a 45 mg; počáteční dávka je 15 nebo 30 mg. Účinek
mirtazapinu se začne projevovat obyčejně po 1-2 týdnech léčby. Léčba dostatečnou dávkou by měla
navodit příznivou odpověď během 2–4 týdnů. Nedostaví-li se dostatečná odpověď, je možno dávku
zvýšit až na maximální dávku. Nedostaví-li se odpověď během dalších 2-4 týdnů, má být léčba
ukončena.
Pacienti s depresí by měli být léčeni dostatečnou dobu, nejméně však 6 měsíců, aby se zajistilo, že
jsou bez příznaků.
Je doporučeno ukončovat léčbu mirtazapinem postupně, aby se předešlo příznakům z vysazení (viz
bod 4.4).
Starší pacienti
Doporučená dávka je stejná jako dávka pro dospělé. U starších pacientů je třeba dávku zvyšovat pod
pečlivým dohledem, aby bylo dosaženo uspokojivé a bezpečné odpovědi.
Porucha funkce ledvin
U pacientů se střední až těžkou poruchou funkce ledvin může být clearance mirtazapinu snížena
(clearance kreatininu < 40 ml/min). To je nutno brát v úvahu při předepisování mirtazapinu této
skupině pacientů (viz bod 4.4).
Porucha funkce jater
U pacientů s poruchou funkce jater může být clearance mirtazapinu snížena. To je nutno brát v úvahu
při předepisování mirtazapinu této skupině pacientů, zejména u vážné poruchy funkce jater, neboť
pacienti s vážnou poruchou funkce jater nebyli v klinických hodnoceních studováni (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Z důvodů bezpečnosti (viz body 4.4, 4.8 a 5.1), a jelikož účinnost nebyla ve dvou krátkodobých
klinických studiích prokázána (viz bod 5.1), se mirtazapin nemá používat u dětí a dospívajících do let věku.
Způsob podání
Biologický poločas mirtazapinu je 20-40 hodin, a proto je Mirtor vhodný pro podávání jednou denně.
Měl by se užívat pokud možno v jedné večerní dávce před spaním.
Mirtor je možno podávat také ve dvou rozdělených dávkách (jednou ráno a jednou večer, kdy vyšší
dávka by měla být užita večer). Tablety by se měly užívat perorálně. Tableta se rychle rozpadne a je
možno ji spolknout i bez zapití vodou.
4.3 Kontraindikace
Hypersenzitivita na léčivou látku mirtazapin nebo na kteroukoli pomocnou látku uvedenou v bodě 6.1.
Užívání mirtazapinu společně s inhibitory monoaminooxidázy (MAO) (viz bod 4.5).
4.4 Zvláštní upozornění a opatření pro použití
Pediatrická populace
Mirtazapin by neměl být použit k terapii dětí a dospívajících do 18 let. Sebevražedné chování (pokus o
sebevraždu a sebevražedné myšlenky) a hostilita (převážně agresivita, opoziční chování a hněv) byly
v klinických studiích mnohem častěji pozorovány u dětí a dospívajících léčených antidepresivy
v porovnání s těmi, kteří byli léčeni placebem. Nicméně jestliže je na základě klinické potřeby přesto
rozhodnuto o léčbě, pak by měl být pacient pečlivě sledován pro výskyt sebevražedných symptomů.
Navíc údaje o dlouhodobé bezpečnosti použití u dětí a dospívajících týkající se růstu, dospívání a
rozvoje kognitivních a behaviorálních funkcí jsou omezené.
Sebevražda/sebevražedné myšlenky nebo klinické zhoršení
Deprese je spojena se zvýšeným rizikem sebevražedných myšlenek, sebepoškozování a sebevraždy (se
sebevraždou související události). Riziko přetrvává až do objevení se prokazatelné remise. Jelikož se
zlepšení nemusí objevit během několika prvních a více týdnů léčby, pacienti musí být pečlivě
monitorováni, dokud k takovému zlepšení nedojde. Je obecnou klinickou zkušeností, že riziko
sebevraždy se může v časných stádiích léčby zvýšit.
Pacienti s anamnézou sebevražedného chování v minulosti, nebo ti, kteří projeví významnou míru
sebevražedných představ před začátkem léčby, mají zvýšené riziko sebevražedných myšlenek a
pokusů a měli by být během léčby pečlivě sledováni. Z meta-analýz placebem kontrolovaných studií s
použitím antidepresiv u psychiatrických poruch vyplývá zvýšené riziko sebevražd u antidepresiv v
porovnání s placebem u pacientů mladších 25 let.
Je nutný bedlivý dohled nad pacienty, a zvláště nad těmi, u kterých může doprovázet terapii
antidepresivy vysoké riziko, zvláště v počátcích léčby a po změnách dávkování. Pacienti (a
ošetřovatelé pacientů) by měli být upozorněni na nutnost sledovat jakékoli klinické zhoršení,
sebevražedné chování nebo myšlenky a nezvyklé změny v chování a okamžitě vyhledat lékařskou
pomoc, pokud se tyto příznaky objeví.
Vzhledem k riziku sebevraždy by zvláště v počátcích léčby mělo být vydáno pacientovi, v souladu se
správnou péčí o pacienta, pouze malé množství tablet přípravku Mirtor, aby se snížilo riziko
předávkování
Útlum kostní dřeně
V průběhu léčby mirtazapinem byl hlášen útlum kostní dřeně, který se obvykle projevoval
granulocytopénií či agranulocytózou. Reverzibilní agranulocytóza byla také ve vzácných případech
zaznamenána v průběhu klinických studií s mirtazapinem. V postmarketingovém období byl u
mirtazapinu velmi vzácně hlášen výskyt agranulocytózy, většinou reverzibilní, ale v některých
případech fatální. Většina případů fatální agranulocytózy se týkala pacientů starších 65 let. Lékaři by
měli věnovat pozornost výskytu příznaků jako je horečka, bolest v krku, stomatitida nebo jiné
příznaky infekce; při výskytu těchto příznaků je třeba léčbu ukončit a vyšetřit krevní obraz.
Žloutenka
Při výskytu žloutenky je třeba léčbu přerušit.
Stavy, které vyžadují sledování
Opatrné dávkování, stejně jako pravidelné a pečlivé sledování, je nezbytné u pacientů s:
- epilepsií a organickým poškozením mozku: přestože klinická zkušenost ukazuje, že epileptické
záchvaty jsou během léčby mirtazapinem, stejně jako u jiných antidepresiv, vzácné, měl by být
mirtazapin u pacientů s anamnézou záchvatů nasazován s opatrností. Léčba by měla být
přerušena u pacientů, u kterých se záchvaty objevily, nebo u kterých došlo ke zvýšení počtu
záchvatů.
- poruchou funkce jater: po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu byla u pacientů
s mírnou až středně těžkou poruchou funkce jater clearance mirtazapinu snížena přibližně o
35 %, v porovnání s osobami s normální jaterní funkcí. Průměrná plazmatická koncentrace
mirtazapinu byla zvýšena, okolo 55 %.
- porucha funkce ledvin: po jednorázové perorální dávce 15 mg mirtazapinu pacientům se
středně těžkou (clearance kreatininu < 40 ml/min) a těžkou (clearance kreatininu ≤ 10 ml/min)
poruchou funkce ledvin byla clearance kreatininu snížena přibližně o 30 % a 50 % v porovnání s
normálními pacienty. Průměrná plazmatická koncentrace mirtazapinu byla zvýšena přibližně o
55 % a 115 %. Nebyly nalezeny žádné signifikantní rozdíly mezi pacienty s mírnou poruchou
funkce ledvin (clearance kreatininu < 80 ml/min) v porovnání s kontrolní skupinou.
- onemocněním srdce, jako např. převodní poruchy, angina pectoris a infarkt myokardu v
nedávné době, v tom případě je třeba učinit běžná opatření a současně užívané léky podávat s
opatrností.
- nízkým krevním tlakem.
- diabetes mellitus: U pacientů s diabetem mohou antidepresiva změnit kontrolu glykémie.
Dávka insulinu a/nebo perorálních antidiabetik může vyžadovat úpravu a je doporučováno
pečlivé monitorování.
Stejně jako v případě jiných antidepresiv je třeba vzít v úvahu následující:
- Při podání antidepresiv pacientům se schizofrenií nebo jinou psychotickou poruchou, neboť
může dojít ke zhoršení psychotických příznaků; možný je nárůst intenzity paranoidních
myšlenek.
- Při léčbě depresivní fáze bipolární poruchy může dojít k přechodu do manické fáze. Pacienti s
anamnézou mánie/hypománie by měli být pečlivě monitorováni. U pacientů, kteří vstoupí do
manické fáze, má být léčba mirtazapinem ukončena.
- Přestože mirtazapin není návykový, postmarketingová zkušenost ukázala, že náhlé ukončení
léčby po dlouhodobém podávání může někdy vést k příznakům z vysazení. Většina příznaků z
vysazení je mírná a spontánně mizí. Mezi nejčastěji hlášené příznaky z vysazení patří závrať,
agitovanost, úzkost, bolest hlavy a nauzea. Přestože byly označeny za příznaky z vysazení, mělo
by být na paměti, že to mohou být i příznaky probíhajícího onemocnění. Jak bylo uvedeno v
bodě 4.2, je doporučováno vysazovat léčbu mirtazapinem postupně.
- Pozornost má být věnována pacientům s poruchami močení, jako je hypertrofie prostaty, a
pacientům s akutním glaukomem s uzavřeným úhlem a zvýšeným intraokulárním tlakem (ačkoli
je zde malá šance výskytu potíží, protože mirtazapin má jen velmi slabé anticholinergní účinky).
- Akatizie/psychomotorický neklid: Užívání antidepresiv je spojováno s vývojem akatizie,
charakterizované subjektivně nepříjemným nebo úzkostným neklidem a potřebou pohybu často
doprovázenou neschopností vydržet sedět nebo stát v klidu. Toto se často vyskytuje během
několika prvních týdnů léčby. U pacientů, u kterých se objeví tyto příznaky, může být zvýšení
dávky škodlivé.
- Po uvedení mirtazapinu na trh byly hlášeny případy prodloužení intervalu QT, torsades de
pointes, ventrikulární tachykardie a náhlé smrti. Většina těchto hlášení se objevila v souvislosti
s předávkováním nebo u pacientů s dalšími rizikovými faktory pro prodloužení intervalu QT,
včetně současného podávání přípravků prodlužujících interval QTc (viz body 4.5 a 4.9). Je třeba
opatrnost, pokud je mirtazapin předepsán pacientům se známým kardiovaskulárním
onemocněním nebo prodloužením intervalu QT v rodinné anamnéze a při současném užívání
jiných léčivých přípravků, o kterých se soudí, že prodlužují interval QTc.
Závažné kožní nežádoucí účinky
V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce
s eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme, které
mohou být život ohrožující či fatální.
Pokud se objeví známky a příznaky naznačující tyto reakce, je třeba mirtazapin okamžitě vysadit.
Pokud se u pacienta v souvislosti s užíváním mirtazapinu vyskytne některý z těchto nežádoucích
účinků, nesmí být léčba mirtazapinem u tohoto pacienta již nikdy znovu zahájena.
Hyponatrémie
Hyponatrémie, způsobená pravděpodobně nepřiměřenou sekrecí antidiuretického hormonu (SIADH),
byla velmi vzácně hlášena ve spojení s užíváním mirtazapinu. Je nutná opatrnost u rizikových
pacientů, jako jsou staří pacienti nebo pacienti současně léčeni léčivými přípravky, o nichž je známo,
že způsobují hyponatrémii.
Serotoninový syndrom
Interakce se serotonergními léky: serotoninový syndrom se může objevit, pokud jsou selektivní
inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) podávány v kombinaci s dalšími serotoninergními
léčivými přípravky (viz bod 4.5). Příznaky serotoninového syndromu mohou být hypertermie, rigidita,
myoklonus, autonomní nestabilita s možnými rychlými výkyvy vitálních funkcí, změny mentálního
stavu, které zahrnují zmatenost, podrážděnost a extrémní agitovanost s vývojem k deliriu a komatu.
Při kombinaci serotonergních léků s mirtazapinem je nutná opatrnost a pečlivé monitorování pacienta.
Pokud se vyskytnou příznaky serotoninového syndromu, léčba mirtazapinem musí být přerušena a
musí být zahájena podpůrná symptomatická léčba. Z postmarketingové zkušenosti vyplývá, že
serotoninový syndrom se jen velmi vzácně objevuje u pacientů, kteří jsou léčeni pouze mirtazapinem
(viz bod 4.8).
Starší pacienti
Starší pacienti jsou často citlivější, zvláště k nežádoucím účinkům antidepresiv. Během klinických
studií s mirtazapinem nebyly u starších pacientů zaznamenány nežádoucí účinky častěji než u jiných
věkových skupin.
Aspartam
Tento léčivý přípravek obsahuje aspartam, zdroj fenylalaninu. Jedna dispergovatelná 15 mg tableta
obsahuje 3 mg aspartamu. Jedna dispergovatelná 30 mg tableta obsahuje 6 mg aspartamu. Jedna
dispergovatelná 45 mg tableta obsahuje 9 mg aspartamu. Může být škodlivý pro pacienty
s fenylketonurií.
4.5 Interakce s jinými léčivými přípravky a jiné formy interakce
Farmakodynamické interakce
tryptofan, triptany, tramadol, buprenorfin, linezolid, methylenová modř, SSRI, venlafaxin, litium a
přípravky s třezalkou tečkovanou – Hypericum perforatum) může vést k výskytu nežádoucích účinků
spojených se serotoninem (serotoninový syndrom: viz bod 4.4). V případě, že jsou tyto léčivé látky
užívány společně s mirtazapinem, doporučuje se opatrnost a je nutné pečlivé klinické sledování.
- Mirtazapin může zvýšit sedativní vlastnosti benzodiazepinů a ostatních sedativ (zejména
antipsychotik, antagonistů antihistaminu H1, opioidů). V případě společné preskripce s mirtazapinem
je nutná opatrnost.
- Mirtazapin může zvýšit tlumivý účinek alkoholu na CNS. Proto je pacientům doporučeno vyhýbat se
během užívání mirtazapinu alkoholickým nápojům.
- Mirtazapin dávkován po 30 mg jednou denně způsobuje malé, ale statisticky významné zvýšení INR
u osob léčených warfarinem. Jelikož nemůže být vyloučeno, že s vyšší dávkou mirtazapinu dochází ke
zřetelnějšímu účinku, je vhodné monitorovat INR v případě společné léčby warfarinem a
mirtazapinem.
- Při současném užívání léčivých přípravků, které prodlužují interval QT (např. některá antipsychotika
nebo antibiotika), může být zvýšené riziko prodloužení intervalu QT a/nebo ventrikulárních arytmií
(např. torsades de pointes).
Farmakokinetické interakce
- Karbamazepin a fenytoin, induktory CYP3A4, zvyšují clearance mirtazapinu přibližně dvojnásobně s
následným snížením průměrné plazmatické hladiny koncentrace mirtazapinu o 60 % resp. 45 %. Při
přidání karbamazepinu nebo jiného induktoru jaterního metabolismu (jako je rifampicin) k léčbě
mirtazapinem může být nutné zvýšit dávku mirtazapinu. Jestliže je léčba těmito léčivými přípravky
ukončena, může být nutné snížení dávky mirtazapinu.
- Současné podávání silného inhibitoru CYP3A4 ketokonazolu zvyšuje vrchol plazmatické hladiny a
AUC mirtazapinu přibližně o 40 % a 50 %.
- Pokud je cimetidin (slabý inhibitor CYP1A2, CYP2D6 a CYP3A4) podáván spolu s mirtazapinem,
může hlavní plasmatická koncentrace mirtazapinu vzrůst více než o 50 %. Je nutná opatrnost a dávka
by měla být snížena, pokud je mirtazapin podáván se silnými inhibitory CYP3A4, inhibitorů HIV
proteázy, azolových antimykotik, erythromycinu, cimetidinu nebo nefazodonu.
- Ve studiích interakce neovlivňovala současná léčba mirtazapinem farmakokinetiku současně
podávaného paroxetinu, amitriptylinu, risperidonu nebo litia.
Pediatrická populace
Studie interakcí byly provedeny pouze u dospělých.
4.6 Fertilita, těhotenství a kojení
Těhotenství
Omezené údaje o podávání mirtazapinu těhotným ženám nenaznačují zvýšené riziko kongenitálních
malformací. Studie provedené u zvířat nevykazovaly žádné klinicky významné teratogenní účinky,
nicméně byla pozorována vývojová toxicita (viz bod 5.3).
Epidemiologické údaje naznačují, že užívání SSRI během těhotenství, zvláště v jeho pozdním stádiu,
může zvýšit riziko vzniku perzistující plicní hypertenze novorozenců (PPHN). Ačkoliv nebyly
provedeny studie zkoumající souvislost mezi léčbou mirtazapinem a rizikem vzniku PPHN, nelze
vzhledem k podobnému mechanizmu účinku (zvýšení koncentrace serotoninu) riziko vzniku PPHN
vyloučit.
Je nutná opatrnost při předepisování těhotným ženám. Pokud je mirtazapin užíván do porodu nebo
krátce před porodem, je doporučeno postnatální sledování novorozence pro možné příznaky z
vysazení.
Kojení
Pokusy u zvířat a limitovaná data z klinických studií prokázaly, že je mirtazapin vylučován do
mateřského mléka jen ve velmi malém množství. Rozhodnutí, zda pokračovat/nepokračovat v kojení
nebo pokračovat/nepokračovat v léčbě mirtazapinem, má být učiněno na podkladě zvážení přínosu
kojení pro dítě a přínosu léčby mirtazapinem pro ženu.
Fertilita
Neklinické studie reprodukční toxicity na zvířatech neprokázaly žádný vliv na fertilitu.
4.7 Účinky na schopnost řídit a obsluhovat stroje
Mirtazapin má malý nebo mírný vliv na schopnost řídit a obsluhovat stroje. Mirtazapin může narušit
schopnost koncentrace a pozornost (zvláště v počáteční fázi léčby). Léčení pacienti se v době výskytu
těchto účinků mají vyhýbat potenciálně nebezpečným činnostem vyžadujícím pozornost a náležitou
koncentraci, jako je řízení motorových vozidel nebo obsluha strojů.
4.8 Nežádoucí účinky
Pacienti v depresi vykazují řadu příznaků spojených se samotným onemocněním. Proto je někdy
obtížné zjistit, které příznaky jsou působeny samotným onemocněním, a které léčbou mirtazapinem.
Souhrn bezpečnostního profilu
Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky v randomizovaných placebem kontrolovaných studiích
vyskytující se u více než 5 % pacientů léčených mirtazapinem (viz níže) jsou ospalost, sedace, sucho v
ústech, zvýšení tělesné hmotnosti, zvýšení chuti k jídlu, závratě a únava.
V souvislosti s léčbou mirtazapinem byly hlášeny závažné kožní nežádoucí účinky, včetně
Stevensova-Johnsonova syndromu (SJS), toxické epidermální nekrolýzy (TEN), lékové reakce s
eozinofilií a systémovými příznaky (DRESS), bulózní dermatitidy a erythema multiforme (viz bod
4.4).
Tabulkový přehled nežádoucích účinků
Všechny randomizované placebem kontrolované studie (včetně indikací jiných než těžkých
depresivních poruch) byly zhodnoceny na nežádoucí účinky mirtazapinu. Meta-analýza zahrnovala studií, s plánovanou délkou trvání léčby delší než 12 týdnů, 1501 pacientů (134 pacient-roků, “person
years”) dostávajících dávky mirtazapinu do 60 mg a 850 pacientů (79 pacient-roků, “person years”)
dostávajících placebo. Rozšiřující fáze těchto studií byly vyloučeny pro zachování komparability s
léčbou placebem.
Tabulka 1 ukazuje rozřazený výskyt nežádoucích účinků, které se vyskytly v klinických studiích
statisticky významně častěji během léčby mirtazapinem, oproti placebu, s doplněním nežádoucích
účinků ze spontánního hlášení. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního hlášení jsou založeny
na hlášeních těchto účinků v klinických studiích. Frekvence nežádoucích účinků ze spontánního
hlášení, které nebyly pozorovány případy v randomizovaných placem kontrolovaných pacientských
studiích s mirtazapinem, byly klasifikovány jako „není známo“.
Tabulka 1. Nežádoucí účinky mirtazapinu
Třídy orgánových
systémů
Velmi časté
(≥ 1/10)
Časté
(≥ 1/100 až
< 1/10)
Méně časté
(≥ 1/1 000 až
< 1/100)
Vzácné
(≥ 1/10 až < 1/1 000)
Není známo
(z dostupných údajů
nelze určit)
Poruchy krve a
lymfatického
systému
Útlum kostní dřeně
(granulocytopénie,
agranulocytóza,
aplastická anémie,
trombocytopénie),
eozinofilie
Endokrinní poruchy Nepřiměřená sekrece
antidiuretického
hormonu,
hyperprolaktinémie (a
související projevy
galaktorea a
gynekomastie)
3 R U X F K \
P H W D E R O L V P X D
výživy
Přírůstek tělesné
桭潴渀潳琀椀,
zvýšená chuť k
jídlu
Hyponatré洀楥
Psychiatrické
poruchy
Abnormální
猀ny,
zmatenost,
úzkost2,5,
nespavost3,
Noční můry(ᄀ),
洀渀椀攀,
agitovanost2,
halucinace,
psycho-
motorický
neklid (včetně
akatizie,
hyperkineze)
Agresivita Sebevražedné
瀀ředstavy6,
sebevražedné
chování6,
somnambulismus
Poruchy nervového
systému
Ospalost1,4,
猀攀搀愀挀攀 1,4,
bolest
hlavyLetargie,
závrať,
třes,
amnézieParestézie(ᄀ),
渀eklidné nohy,
synkopa
Myoklonus Křeče (poranění),
猀erotoninový
syndrom,
orální parestézie,
dysartrie
Cévní poruchy Ortostatická
hypotenze
Hypotenze(ᄀ)
Gastrointestinální
poruchy
Sucho
v ústech
nauzea㌀,
瀀růjem2,
zvracení2,
z挀瀀愀
Orální
hypestézie
Pankreatitida Otok v ústech,
zvýšené slinění
Poruchy jater a
žlučových cest
Zvýšená
aktivita
transamináz
v séru
3 R U X F K \ N$ å H D
S R G N R å Q t W N i Q
Exantém(ᄀ) StevensⴀJohnsonův
syndrom,
bulózní dermatitida,
erythema multiforme,
toxická epidermální
nekrolýza,
léková reakce
s eozinofilií a
systémovými příznaky
(DRESS)
Por X F K \ V Y D O R Y p D
N R V W H U Q t V R X V W D Y \ D
pojivové tkáně
Artralgie,
洀yalgie,
bolesti zad Rhabdomyolýza
Poruchy ledvin a
močových cest
Retence moči
Poruchy
reprodukčního
systému a prsů
Priapismus
Celkové poruchy a
reakce v místě
aplikace
Periferní
otok1,
únava
Generalizovaný edém,
氀okální edém
Vyšetření Zvýšená hlad椀渀愀
kreatinkinázy
V klinických studiích se tyto účinky vyskytly statisticky významně častěji při léčbě mirtazapinem,
nežli s placebem.
V klinických studiích se tyto účinky vyskytly častěji během léčby placebem, nežli mirtazapinem,
nicméně ne statisticky významně častěji.
V klinických studiích se tyto účinky vyskytly statisticky významně častěji během léčby placebem,
nežli mirtazapinem.
N.B. redukce dávky obecně nevede k nižší ospalosti/sedaci, ale může ohrozit účinnost antidepresiv.
Obecně při léčbě antidepresivy, se mohou rozvinout nebo zhoršit úzkost a nespavost (což můžou být
známky deprese). Během léčby mirtazapinem byl hlášen rozvoj nebo zhoršení úzkosti a nespavosti.
Případy sebevražedných představ a sebevražedného chování byly hlášeny během léčby mirtazapinem
nebo časně po ukončení léčby (viz bod 4.4).
Ve většině případů se pacienti zotavili po vysazení léčivého přípravku.
V laboratorním hodnocení klinických studií bylo pozorováno přechodné zvýšení transamináz a
gamma-glutamyltransferázy (asociované nežádoucí účinky však nebyly hlášeny statisticky významně
častěji při léčbě mirtazapinem, než ve skupině s placebem).
Pediatrická populace
Následující nežádoucí účinky byly často pozorovány v klinických studiích u dětí: nárůst hmotnosti,
kopřivka a hypertriglyceridémie (viz také bod 5.1).
Hlášení podezření na nežádoucí účinky
Hlášení podezření na nežádoucí účinky po registraci léčivého přípravku je důležité. Umožňuje to
pokračovat ve sledování poměru přínosů a rizik léčivého přípravku. Žádáme zdravotnické pracovníky,
aby hlásili podezření na nežádoucí účinky na adresu:
Státní ústav pro kontrolu léčiv
Šrobárova 48
100 41 Praha 10
Webové stránky: www.sukl.cz/nahlasit-nezadouci-ucinek
4.9 Předávkování
Stávající zkušenosti z předávkování samotným mirtazapinem ukazují, že příznaky jsou obvykle mírné.
Byl zaznamenán útlum centrální nervové soustavy s dezorientací a déletrvající sedací, doprovázený
tachykardií a mírnou hypertenzí nebo hypotenzí. Je zde ale možnost velmi závažných dopadů (včetně
fatálních) při mnohem vyšším dávkování, než je terapeutická dávka, obzvláště jde-li o smíšené
předávkování. V těchto případech bylo také hlášeno prodloužení intervalu QT a torsades de pointes.
Pacienti s předávkováním by pro udržení vitálních funkcí měli dostat příslušnou symptomatickou a
podpůrnou léčbu. Mělo by také být sledováno EKG. Doporučuje se zvážit také podání živočišného
uhlí nebo výplach žaludku.
Pediatrická populace
V případě předávkování u pediatrické populace by měla být dodržena stejná opatření jako v případě
předávkování dospělých.
5. FARMAKOLOGICKÉ VLASTNOSTI
5.1 Farmakodynamické vlastnosti
Farmakoterapeutická skupina: Psychoanaleptika, jiná antidepresiva, ATC kód: N06AX
Mechanismus účinku / farmakodynamické účinky
Mirtazapin je centrálně působící presynaptický α2-antagonista, který zvyšuje centrální noradrenergní a
serotonergní přenos. Posílení serotonergního přenosu je specificky modulováno prostřednictvím 5-HTreceptorů, protože 5-HT2 a 5-HT3 receptory jsou mirtazapinem blokovány. Předpokládá se, že se na
antidepresivním účinku podílejí oba enantiomery mirtazapinu, S(+) enantiomer blokádou α2 a 5-HTreceptorů a R(-) enantiomer blokádou 5-HT3 receptorů.
Klinická účinnost a bezpečnost
Příčinou sedativních vlastností mirtazapinu je jeho antagonistické působení na histaminové Hreceptory. Nevykazuje prakticky žádné anticholinergní účinky a v terapeutických dávkách má pouze
omezené účinky na kardiovaskulární systém (např.ortostatická hypotenze).
Účinek mirtazapinu na QTc interval byl hodnocen v randomizované, placebem a moxifloxacinem
kontrolované klinické studii zahrnující 54 zdravých dobrovolníků užívajících pravidelnou dávku mg a supraterapeutickou dávku 75 mg. Lineární e-max modelování naznačuje, že prodloužení QTc
intervalu zůstalo pod hranicí klinické významnosti (viz bod 4.4).
Pediatrická populace
Dvě randomizované, dvojitě zaslepené, placebem kontrolované studie u dětí ve věku od 7 do 18 let s
velkou depresivní poruchou (n=259) s použitím flexibilní dávky po dobu prvních 4 týdnů (15-45 mg
mirtazapinu) následované fixní dávkou (15, 30 nebo 45 mg mirtazapinu) po dobu dalších 4 týdnů
neprokázaly výrazné rozdíly mezi mirtazapinem a placebem u primárních a všech sekundárních
cílových ukazatelů. Výrazný nárůst hmotnosti (≥ 7 %) byl pozorován u 48,8 % pacientů léčených
mirtazapinem, oproti 5,7 % ve skupině s placebem. Často byla pozorována také kopřivka (11,8 %
oproti 6,8 %) a hypertriglyceridémie (2,9 % oproti 0 %).
5.2 Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce
Po perorálním podání se mirtazapin rychle a dobře absorbuje (biologická dostupnost ≈ 50 %),
maximální plazmatické hladiny je dosaženo přibližně za 2 hodiny. Příjem potravy nemá žádný vliv na
farmakokinetiku mirtazapinu.
Distribuce
Vazba mirtazapinu na bílkoviny krevní plazmy je přibližně 85 %.
Biotransformace
Hlavními biotransformačními cestami jsou demethylace a oxidace, následované konjugací. Údaje
získané in vitro z humánních jaterních mikrosomů ukazují, že enzymy cytochromu P450 CYP2D6 a
CYP1A2 se účastní procesu tvorby 8-hydroxy metabolitu mirtazapinu, zatímco CYP3A4 je
zodpovědný za tvorbu N-demethyl a N-oxid metabolitů. Demethyl metabolit je farmakologicky
aktivní a zdá se, že má stejný farmakokinetický profil jako mateřská látka.
Eliminace
Mirtazapin je ve velké míře metabolizován a eliminován prostřednictvím moči a stolice během
několika dnů. Střední poločas eliminace je 20-40 hodin; v ojedinělých případech byl zaznamenán delší
poločas – až 65 hodin; u mladých mužů byl pozorován kratší poločas. Poločas eliminace postačuje k
tomu, aby postačilo dávkování jedenkrát denně. Ustáleného stavu je dosaženo za 3-4 dny, poté k další
akumulaci nedochází.
Linearita / nelinearita
V rámci doporučeného dávkovacího rozmezí je farmakokinetika mirtazapinu lineární.
Speciální populace
Porucha funkce ledvin nebo jater může mít za následek snížení clearance mirtazapinu.
5.3 Předklinické údaje vztahující se k bezpečnosti
Neklinické údaje získané na základě konvenčních farmakologických studií bezpečnosti, toxicity po
opakovaném podávání, genotoxicity, hodnocení kancerogenního potenciálu a reprodukční a vývojové
toxicity neodhalily žádné zvláštní riziko pro člověka.
Ve studiích zkoumajících reprodukční toxicitu u laboratorních potkanů a králíků, nebyl pozorován
teratogenní efekt. Při dvojnásobném systémovém vystavení v porovnání s maximálním terapeutickým
vystavením u lidí, došlo u potkanů ke zvýšení postimplantačních ztrát, snížení porodní váhy mláďat a
k redukci přežití mláďat během prvních tří dnů laktace.
Mirtazapin nejevil známky genotoxicity v sérii testů na genové mutace, poškození chromozomů a
DNA. Nádory štítné žlázy u potkana a hepatocelulární novotvary u myší ve studiích na sledování
kancerogenity jsou považovány za druhově specifické negenotoxické odpovědi spojené s dlouhodobou
léčbou vysokými dávkami induktorů jaterních enzymů.
6. FARMACEUTICKÉ ÚDAJE
6.1 Seznam pomocných látek
Krospovidon (typ B)
Mannitol (E421)
Mikrokrystalická celulosa
Aspartam (E951)
Jahodo-guaranové aroma v prášku
Aroma máty peprné v prášku
Koloidní bezvodý oxid křemičitý
Magnesium-stearát
6.2 Inkompatibility
Neuplatňuje se.
6.3 Doba použitelnosti
roky
6.4 Zvláštní opatření pro uchovávání
Tento léčivý přípravek nevyžaduje žádné zvláštní podmínky uchovávání.
6.5 Druh obalu a obsah balení
PVC/polyamid/Al/polyester blistr
30 (5x6) a 90 (15x6) tablet
Na trhu nemusí být všechny velikosti balení.
6.6 Zvláštní opatření pro likvidaci přípravku
Veškerý nepoužitý léčivý přípravek nebo odpad musí být zlikvidován v souladu s místními
požadavky.
7. DRŽITEL ROZHODNUTÍ O REGISTRACI
Orion Corporation
Orionintie FI-02200 Espoo
Finsko
8. REGISTRAČNÍ ČÍSLO/REGISTRAČNÍ ČÍSLA
Mirtor 15 mg tablety dispergovatelné v ústech: 30/414/06-C
Mirtor 30 mg tablety dispergovatelné v ústech: 30/415/06-C
Mirtor 45 mg tablety dispergovatelné v ústech: 30/416/06-C
9. DATUM PRVNÍ REGISTRACE/PRODLOUŽENÍ REGISTRACE
Datum první registrace: 18. 10. Datum posledního prodloužení registrace: 16. 3.
10. DATUM REVIZE TEXTU
7. 10.
Více o léku Mirtor
Mirtor
Selection of products in our offer from our pharmacy
|
In stock | Shipping from 79 CZK 735 CZK |
|
In stock | Shipping from 79 CZK 135 CZK |
